DE3822557C2 - Arzneimittel, enthaltend Somatostatine - Google Patents

Arzneimittel, enthaltend Somatostatine

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DE3822557C2
DE3822557C2 DE3822557A DE3822557A DE3822557C2 DE 3822557 C2 DE3822557 C2 DE 3822557C2 DE 3822557 A DE3822557 A DE 3822557A DE 3822557 A DE3822557 A DE 3822557A DE 3822557 C2 DE3822557 C2 DE 3822557C2
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat, enthaltend ein Somatostatinanalogon, und die Anwendung zur Behandlung von Brustkrebs.
Somatostatin ist ein Tetradecapeptid mit folgender Struktur
Somatostatin besitzt GE-, Magen-, Insulin- und Glucagon- hemmende Eigen­ schaften. Jedoch hat es eine kurze Wirkungszeit. Um dieses Problem zu lösen, wurden langwirkende Somatostatinanalogon hergestellt. Diese Pro­ dukte werden meistens injiziert, was schmerzvoll ist, besonders bei wiederholten Injektionen.
Es wurde nun gefunden, dass parenterale Präparate, welche ein Somatostatinanalogon, besonders Octreotid oder Derivate davon, enthal­ ten, besser ertragen werden, wenn diese Präparate Milchsäure enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches Präparat, wel­ ches ein Somatostatinanalogon und Milchsäure enthält.
Unter Analogon werden geradkettige oder zyklische, von dem natür­ lichen Somatostatintetradecapeptid abgeleitete, Polypeptide verstanden, bei denen eine oder mehrere Aminosäureeinheiten fehlen und/oder durch einen oder mehrere Aminosäurereste ersetzt sind und/oder eine oder meh­ rere funktionelle Gruppen durch eine oder mehrere andere funktionelle Gruppen ersetzt sind und/oder mehrere Gruppen durch eine oder mehrere andere isosterische Gruppen ersetzt sind. Im allgemeinen werden hiervon alle modifizierten Derivate biologisch aktiver Peptide umfasst, die über eine qualitativ ähnliche Wirksamkeit wie das nicht modifizierte Somatostatinpeptid verfügen. Im folgenden werden diese Verbindungen als erfindungsgemässe Verbindungen bezeichnet.
Zyklische und geradkettige Somatostatinanalogon, sowie Somatosta­ tianalogon mit Brückenglied, sind bekannt. Solche Verbindungen und ihre Herstellung sind beispielsweise in den US Patentschriften 4 310 518 und 4 235 886, in den Europäischen Patentanmeldungen EP-A-1295; 70 021; 215 171; 203 031; 214 872; 143 307 und in der belgischen Patentschrift 900 089 beschrieben.
Erfindungsgemäß sind folgende Verbindungen bevorzugt:
worin
A für Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen oder für eine Gruppe der Formel RCO- steht, wobei
  • i) R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 11 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, oder
  • ii) RCO-
  • a) einen gegebenenfalls im Ring durch Fluor, Chlor, Brom, NO2, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituierten L- oder D-Phenylalaninrest,
  • b) den Rest einer anderen als oben unter a) definierten natürli­ chen α-Aminosäure oder einer entsprechenden D-Aminosäure, oder
  • c) einen Dipeptidrest, worin die einzelnen Aminosäurereste gleich oder verschieden sind und aus den oben unter a) und/oder b) definierten Resten ausgewählt werden, bedeuten, wobei die α-Aminogruppe der Aminosäurereste a) und b) und die N-termi­ nale Aminogruppe des Dipeptidrestes c) gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen mono- oder di- alkyliert sind,
A' für Wasserstoff oder, falls A Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen bedeutet, auch für Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht,
Y1
und Y2
für Wasserstoff, oder
Y1
und Y2
zusammen für eine Bindung stehen,
B für Phe oder im Phenylrest durch Halogen, NO2
, NH2
, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phe, oder NaphthylAla
C für gegebenenfalls im Benzolring durch Halogen, NO2
, NH2
, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substitu­ iertes L- oder D-Trp, wobei die α-Aminogruppe durch Methyl subs­ tituiert sein kann
D für Lys, Thia-Lys, γF-Lys, δF-Lys oder Orn, wobei die α-Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann, oder 4-AminocyclohexylAla oder 4-AminocyclohexylGly
E für Thr, Ser, Val, Phe, Ile oder Aminoisobuttersäurerest
F für COOR7
, CH2
OR10
, CO-NR11
R12
oder
R7 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen
R10 für Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehm­ baren, physiologisch hydrolysierbaren Esters
R11 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, jedoch falls R12 für -CH(R13)-X1 steht, nur für Wasserstoff oder Methyl
R12 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder
R13 für den am α-C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen Aminosäure (inklusive Wasserstoff) oder für einen CH2OH, HO-CH2-CH2-, HO(CH2)3- oder -CH(CH3)OH-Rest,
R14 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen
R15 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, und
R16 für Wasserstoff oder Hydroxy stehen,
wobei die Reste B, D und E in L-Form und die Reste in den Stellungen 2 und 7 in D- oder L-Form vorliegen können,
sowie die Salze und Komplexe dieser Polypeptidderivate.
In der vorliegenden Formel steht "Halogen" für Fluor, Chlor oder Brom. Folgende Bedeutungen, einzeln oder in Kombinationen, sind bevor­ zugt:
  • 1. A steht vorzugsweise für Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, beson­ ders Phenethyl, oder für einen Rest RCO-. Ganz bevorzugt steht A für RCO-.
    • 1. 1.1. R bedeutet vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 11 C-Atomen oder Phenyl­ alkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, besonders Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, ganz besonders Phenethyl, oder RCO- hat die Bedeutung a), b) oder c).
    • 2. 1.2. Falls RCO- die Bedeutung a), b) oder c) hat, sind die α-Amino­ gruppe der Aminosäurereste a) und b) und die N-terminale Amino­ gruppe des Dipeptidrestes c) vorzugsweise nicht alkyliert oder durch Alkyl mit 1 bis 12, besonders 1 bis 8 C-Atomen monoalky­ liert, ganz bevorzugt monomethyliert. Ganz besonders ist die N-terminale Aminogruppe nicht alkyliert.
    • 3. 1.3. Falls RCO- die Bedeutung a) hat, steht es vorzugsweise für einen gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen alkylierten L- oder D-Phenylalanin- oder -Tyrosinrest. Vorzugsweise steht RCO- für einen L- oder D-Phenylalaninrest oder einen L-oder D-N-(C1-8 Alkyl)-Phenylalaninrest, besonders für einen D-Phenylalaninrest oder D-N-(C1-8 Alkyl)-Phenylalaninrest, ganz besonders für einen D-Phenylalanin- oder D-(N-Methyl)-Phenylalaninrest.
    • 4. 1.4. Falls RCO- die Bedeutung b) oder c) hat, ist es vorzugsweise ein lipophiler Rest. Bevorzugte Bedeutungen für b) sind α-Aminosäure­ reste mit Seitenkette, z. B. Leucin- und Norleucinreste, wobei diese Reste die L- oder D-Konfiguration haben können. Bevorzugte Bedeutungen für c) sind Dipeptidreste, worin die einzelnen Aminosäurereste identisch oder verschieden sein können und eine Bedeutung wie oben für b) und c) als bevorzugt angegeben haben.
    • 5. 1.5. RCO- hat ganz besonders eine Bedeutung wie oben unter a) defi­ niert, speziell die bevorzugten Bedeutungen von a).
  • 2. B ist vorzugsweise B', wobei B' Phe oder Tyr ist.
  • 3. C ist vorzugsweise C', wobei C' (D)Trp ist.
  • 4. D ist vorzugsweise D', wobei D' Lys, MeLys, Lys(εMe), besonders Lys bedeutet.
  • 5. E ist vorzugsweise E', wobei E' für den Rest einer natürlichen α-Aminosäure verschieden von Val steht. E' ist vorzugsweise Thr.
  • 6. F ist vorzugsweise F', wobei F' einen Rest der Formel
    besonders
    bedeutet. Der Rest -CH(R13)-X1 liegt vorzugsweise in der L-Form vor. Vorzugsweise hat F' eine andere Bedeutung als ThrNH2 wenn E' Thr ist.
    • 1. 6.1. R11 ist vorzugsweise Wasserstoff.
    • 2. 6.2. Als an das α-Kohlenstoffatom einer Aminosäure gebundene Substi­ tuent, beispielsweise wie H2N-CH(R13)-COOH, bedeutet R13 vorzugs­ weise -CH2OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH, -CH(CH3)OH, Isobutyl oder Benzyl, besonders -CH2OH oder -CH(CH3)OH.
    • 3. 6.3. X1 ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel
      insbesondere -CH2OR10, wobei R10 vorzugsweise Wasserstoff ist oder eine Bedeutung wie unten unter 7. definiert, hat. R10 bedeutet ganz bevorzugt Wasserstoff.
  • 7. Als Rest eines physiologisch annehmbaren, physiologisch hydro­ lysierbaren Esters, steht R10 vorzugsweise für HCO, Alkylcarbonyl mit 2 bis 12 C-Atomen, Phenylalkylcarbonyl mit 8 bis 12 C-Atomen oder Benzoyl.
  • 8. Die in Stellung 2 und 7 stehenden Reste haben vorzugsweise die L-Konfiguration.
  • 9. Y1 und Y2 stehen vorzugsweise zusammen für eine Bindung.
Eine ganz bevorzugte Verbindung ist die Verbindung
auch Octreotid genannt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form oder in einer pharmazeutisch akzeptablen Salz- bzw. Komplexform vorliegen. Als Säureadditionssalze kommen solche mit organischen Säuren, polymeren Säuren oder anorganischen Säuren in Frage. Als Beispiele für Säureaddi­ tionssalze seien die Hydrochloride und Acetate genannt. Unter Komplexen sind solche an sich bekannten Verbindungen zu verstehen, die beim Zusatz anorganischer Substanzen, wie Salze oder Hydroxide (z. B. Ca-, Zn-Salze) und/oder beim Zusatz polymerer organischer Stoffe entstehen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Sie können zweckmässig als Polyacetat-Polyhydrate eingesetzt werden. Typische Peptidkonzentrationen liegen in dem Bereich 85 bis 95%.
Erfindungsgemäss, zusätzlich zu dem Somatostatinanalogon und der Milchsäure, enthält das pharmazeutische Präparat auch eine basische Verbindung. Die basische Verbindung ist so ausgewählt und in solch einer Menge eingesetzt, dass das Präparat auf einen pH-Wert von 4 bis 4.5, vorzugsweise 4.2, gepuffert ist. Bevorzugte ba­ sische Verbindungen sind Natriumhydroxid und Natriumbicarbonat.
Vorzugsweise enthält das pharmazeutische Präparat der Erfindung auch Wasser. Das Präparat kann in gleicher Weise wie bekannte Präparate, welche beispielsweise Essigsäure und Natriumacetat enthalten, eingesetzt werden. Das pharmazeutische Präparat wird parenteral, bei­ spielsweise subkutan verabreicht. Typische Dosierungen für s. c. Verab­ reichungen enthalten 0.05 bis 1 mg einer erfindungsgemässen Verbindung pro ml, besonders 0.1 bis 1 mg/ml, vorzugsweise 1- oder 2-mal täglich oder durch Dauerinfusion verabreicht. Das pharmazeutische Präparat kann in der gleichen Dosis und in der gleichen Weise wie andere bekannte Präparate, die die gleiche Wirksubstanz enthalten, verwendet werden.
Das Verhältnis Milchsäure zu erfindungsgemässer Verbindung liegt vorzugsweise im Bereich von ca. 1 : 1 bis ca. 40 : 1, vorzugsweise 5 : 1 bis 40 : 1. Die Milchsäure wird vorzugsweise in hydrierter Form eingesetzt, beispielsweise als 88% reine Verbindung.
Ein geeignetes pharmazeutisches Präparat ist beispielsweise ein Präparat, das pro ml 0.05 bis 1 mg einer erfindungsgemässen Verbindung, 2 bis 4 mg Milchsäure, besonders in 88% reiner Form, eine zur Ein­ stellung des pH-Wertes auf 4.2 entsprechende Menge Natriumbicarbonat oder Natriumhydroxid und steriles Wasser enthält.
Das erfindungsgemässe pharmazeutische Präparat kann noch weitere Zutaten enthalten, beispielsweise ein Konservierungsmittel, z. B. Phenol, und/oder ein Mittel zur Einstellung der Isotonizität, z. B. Mannit oder Natriumchlorid. Phenol wird vorzugsweise zugesetzt, wenn das Präparat in Multidose Fläschchen eingefüllt wird.
Wenn zur Einstellung der Isotonizität Mannit eingesetzt wird, wird es vorzugsweise in einer Menge verwendet, die 5,5 Gew.% des Präparates nicht übersteigt. Vorzugsweise liegt das Verhältnis von Mannit zur Milch­ säure im Bereich von ca. 10 : 1 bis 20 : 1.
Wenn Natriumchlorid zugesetzt wird, wird es vorzugsweise in einem Verhältnis zur Milchsäure von 1 : 1 bis 20 : 1, besonders 2 : 1 bis 10 : 1, ver­ wendet.
Das pharmazeutische Präparat der Erfindung kann nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Mischen des Somatosta­ tinanalogons mit der Milchsäure und den weiteren Zutaten in der ge­ wünschten Menge. Vorzugsweise wird das Somatostatinanalogon zuerst in Wasser (Injektionsqualität) gelöst. Das Präparat wird vorteilhaft unter sterilen und aseptischen Bedingungen hergestellt. Es wird anschliessend in Ampullen oder Fläschchen abgefüllt. Das Abfüllen kann, um eine Degra­ dierung zu verhindern, unter Kohlendioxyd oder einem anderen inerten Gas, vorzugsweise Kohlendioxyd, durchgeführt werden.
Das erfindungsgemässe pharmazeutische Präparat weist die Eigen­ schaft auf, lokal bei einer Injektion besser verträglich zu sein als Präparate, welche Essigsäure und Natriumacetat enthalten, beispielsweise solche mit der Verbindung IVa. Insbesondere ist die parenterale Verab­ reichung, beispielsweise die Injektion des Präparates der Erfindung, weniger schmerzhaft.
Zusätzlich zu der verbesserten lokalen Verträglichkeit weist das erfindungsgemässe Präparat, das grundsätzlich ein Polypeptid enthält, gute Stabilitätseigenschaften auf.
Das pharmazeutische Präparat der Erfindung ist besonders für die Behandlung von Brustkrebs geeignet, besonders für eine kontinuierliche Infusion. Die Verabreichung kann kontinuierlich während 24 Stunden, mit guter, lokaler Verträglichkeit für die Patientinnen, durchgeführt wer­ den.
Die folgenden Beispiele erläutern die pharmazeutischen Präparate der Erfindung
Diese Präparate werden nach bekannten Methoden hergestellt. Sie, können 50-literweise hergestellt werden, was ca. 43000 Ampullen von 1 ml oder 8400 Fläschchen ergibt. Das Präparat wird filtriert (z. B. durch ein 0,2 µ Sieb unter 0,5 bar), mit Kohlendioxid behandelt und in Ampullen oder Fläschchen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt.

Claims (7)

1. Ein pharmazeutisches Präparat zur parenteralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Somatostatinanalogon und Milchsäure enthält und mit Hilfe einer basischen Verbindung auf einen pH-Wert von 4 bis 4.5 gepuffert ist.
2. Ein Präparat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die basische Verbindung Natriumbicarbonat ist.
3. Ein Präparat gemäss Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis Milchsäure zum Somatostatinanalogon von 1 : 1 bis 40 : 1 ist.
4. Ein Präparat gemäss den Patentansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich noch ein Mittel zur Einstellung der Isotonizität enthält.
5. Ein Präparat gemäss den Patentansprüchen 1 bis 4, dadurch gekenn­ zeichnet, dass das Somatostatinanalogon eine Verbindung der Formel
worin
A für Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen oder für eine Gruppe der Formel RCO- steht, wobei
  • a) R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 11 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, oder
  • b) RCO-
  • c) einen gegebenenfalls im Ring durch Fluor, Chlor, Brom, NO2 NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituierten L- oder D-Phenylalaninrest,
  • d) den Rest einer anderen als oben unter a) definierten natürli­ chen α-Aminosäure oder einer entsprechenden D-Aminosäure, oder
  • e) einen Dipeptidrest, worin die einzelnen Aminosäurereste gleich oder verschieden sind und aus den oben unter a) und/oder b) definierten Resten ausgewählt werden, bedeutet, wobei die α-Aminogruppe der Aminosäurereste a) und b) und die N-termi­ nale Aminogruppe des Dipeptidrestes c) gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen mono- oder di- alkyliert sind,
A' für Wasserstoff oder, falls A Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen bedeutet, auch für Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht,
Y1 und Y2 für Wasserstoff, oder
Y1 und Y2 zusammen für eine Bindung stehen,
B für Phe oder im Phenylrest durch Halogen, NO2, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phe, oder NaphthylAla,
C für gegebenenfalls im Benzolring durch Halogen, NO2, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substitu­ iertes L- oder D-Trp, wobei die α-Aminogruppe durch Methyl subs­ tituiert sein kann,
D für Lys, Thialys, γF-Lys, δF-Lys oder Orn, wobei die α-Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann, oder 4-AminocyclohexylAla oder 4-AminocyclohexylGly,
E für Thr, Ser, Val, Phe, Ile oder Aminoisobuttersäurerest,
F für COOR7, CH2OR10, CO-NR11R12 oder
R7 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen),
R10 für Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehm­ baren, physiologisch hydrolysierbaren Esters),
R11 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, jedoch falls R12 für -CH(R13)-X1 steht, nur für Wasserstoff oder Methyl,
R12 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder
R13 für den am α-C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen Aminosäure (inklusive Wasserstoff) oder für einen CH2OH, HO-CH2-CH2-, HO(CH2)3 oder -CH(CH3)OH-Rest,
R14 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen)
R15 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen und
R16 für Wasserstoff oder Hydroxy stehen,
wobei die Reste B, D und E in L-Form und die Reste in den Stellungen 2 und 7 in D- oder L-Form vorliegen können,
in freier Form oder in einer pharmazeutisch akzeptablen Salz- bzw. Kom­ plexform, ist.
6. Ein Präparat gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Samatostatinanalogon Octreotid ist.
7. Anwendung eines Präparates gemäss Anspruch 6 zur Behandlung von Brustkrebs.
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