NO179359B - Fremgangsmåte for fremstilling av farmasöytisk preparat inneholdende somatostatinanaloger. - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av farmasöytisk preparat inneholdende somatostatinanaloger. Download PDFInfo
- Publication number
- NO179359B NO179359B NO883054A NO883054A NO179359B NO 179359 B NO179359 B NO 179359B NO 883054 A NO883054 A NO 883054A NO 883054 A NO883054 A NO 883054A NO 179359 B NO179359 B NO 179359B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- alkoxy
- amino
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 31
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 title claims description 28
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 17
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 14
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical group CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910003204 NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 19
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 8
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 8
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 4
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FCRJELOYDVBTGW-ILZDJORESA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-7-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN([C@@H]2C2)CCC)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 FCRJELOYDVBTGW-ILZDJORESA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 2
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical group C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229950007140 proterguride Drugs 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- NPJIOCBFOAHEDO-AVWFULIKSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s)-9-(4-aminobutyl)-3-benzyl-15-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-12-(1h-indol-3-ylmethyl)-1,18-dimethyl-6-propan-2-yl-1,4,7,10,13,16-hexazacyclooctadecane-2,5,8,11,14,17-hexone Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(C)[C@@H](C)C(=O)N1)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 NPJIOCBFOAHEDO-AVWFULIKSA-N 0.000 description 1
- DIPBYRMTSXMCIM-MOZMXQSSSA-N (6ar,9r,10ar)-n-[(e,2r,3s)-1,3-dihydroxyoctadec-4-en-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@H](CO)[C@@H](O)/C=C/CCCCCCCCCCCCC)=C3C2=CNC3=C1 DIPBYRMTSXMCIM-MOZMXQSSSA-N 0.000 description 1
- ARTRTLXKTHJPRW-ILZDJORESA-N (6ar,9s,10ar)-9-(diethylsulfamoylamino)-4-ethyl-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(CC)CC)=C3C2=CN(CC)C3=C1 ARTRTLXKTHJPRW-ILZDJORESA-N 0.000 description 1
- WXDTTZQKSMHWCD-ILZDJORESA-N (6ar,9s,10ar)-9-(diethylsulfamoylamino)-7-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN([C@@H]2C2)CCC)NS(=O)(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 WXDTTZQKSMHWCD-ILZDJORESA-N 0.000 description 1
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 101100501713 Caenorhabditis elegans ergo-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 101710115643 Cathelicidin-1 Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical group CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical class O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 229950006629 dosergoside Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000574 ganglionic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010025226 lymphangitis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960004650 metergoline Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- BOHDKBGWKRCEIT-VQAQLOKVSA-N n-[[(6ar,10ar)-7-methyl-6,6a,8,10a-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl]-n-(2-azidoethyl)methanesulfonamide;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC([C@H]2C=C(CN(CCN=[N+]=[N-])S(C)(=O)=O)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 BOHDKBGWKRCEIT-VQAQLOKVSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YYPWGCZOLGTTER-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3C[C@@H](CSC)CN(CCC)[C@@H]3CC3=CN=C1[C]32 YYPWGCZOLGTTER-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009476 short term action Effects 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/16—Somatostatin; related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/26—Containing cys-cys disulfide bridge between nonadjacent cysteine residues
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende en somatostatinanalog for parenteral tilførsel, som er kjenne-tegnet ved at den omfatter å blande pr. ml fra 0,05 til 1 mg av en somatostatinanalog i fri form eller farmasøytisk tålbar saltform eller kompleksform med 2 til 4 mg melkesyre og en basisk forbindelse, idet det resulterende preparatet har en pH fra 4 til 4,5.
Disse og andre trekk fremgår av de etterfølgende patentkrav.
Det preparat som fremstilles ved oppfinnelsen er anvendelig ved behandling av brystcancer.
Somatostatin er et tetradekapeptid omfattende et cyklisk dodekapeptid med struktur:
og har egenskapene med å inhibere frigivelse av veksthormon, inhibering av frigivelse av insulin og glucagon og redusering av gastriske sekresjoner. Dets effekt er kortvarig og for å løse dette problem med kortvarig virkning er det blitt fremstilt somatostatinanaloger med langvarig virkning. Disse forbindelser må fremdeles tilføres ved injeksjon, og dette kan være smertefullt særlig ved gjentatte tilførsel.
Det er nå funnet at parenterale preparater av somatostatinanaloger, spesielt octreotid og derivater derav, viser særlig interessante egenskaper, f.eks. kan de tolereres bedre hvis melkesyre er tilstede i det farmasøytiske preparat.
Ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende en somatostatinanalog og melkesyre.
Med betegnelsen "analog" som anvendt heri menes et hvilket som helst rettkjedet eller cyklisk polypeptid avledet fra det naturlig forekommende tetradekapeptid-somatostatin hvori en eller flere aminosyreenheter er blitt utelatt og/eller erstattet med ett eller flere andre aminoradikaler og/eller hvori en eller flere funksjonelle grupper er blitt erstattet med en eller flere andre isosteriske grupper. Betegnelsen "analog" inkluderer også de tilsvarende derivater som inneholder en sukkerrest. Generelt dekker betegnelsen alle modifiserte derivater av et biologisk aktivt peptid som fremviser en kvalitativt lignende virkning som det umodifiserte somatostatinpeptid. I det følgende omtales disse forbindelser som ved oppfinnelsen anvendbare forbindelser.
Cykliske, bro-cykliske og rettkjedede somatostatinanaloger er kjente forbindelser. Slik forbindelser og deres fremstilling er beskrevet i US patentskrifter 4.310.518 og 4.235.886, i europeiske patentskrifter EP-A-1295, 70.021, 113.209, 215.171, 203.031,214.872, 143.307 og i belgisk patentskrift BE-A 900.089.
Når de ved oppfinnelsen anvendbare forbindelser bærer en sukkerrest, er denne foretrukket koblet til en N-terminal aminogruppe og/eller til minst en aminogruppe tilstede i peptid-sidekjeden, mer foretrukket til en N-terminal aminogruppe. Slike forbindelser og deres fremstilling er omhandlet i f.eks. WO 88/02756.
Foretrukne ved oppfinnelsen anvendbare forbindelser er:
A. Forbindelser med formler I til III
hvori:
W er S eller (CH2)S hvori s er 0, 1 eller 2,
en av X og Z er S og den andre er S eller CH2,
Y er S eller (CH2)t hvori t er 0, 1 eller 2,
hver av Rx og R2 er uavhengig av den andre C 1. s alkyl,
benzyl, benzyl med 1 eller 2 alkyl, halogen, hydroksy, amino, nitro og/eller alkoksy-substituenter, eller alkyl-substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring,
R3 er 3-indolylmetyl, enten usubstituert eller med Ci.5 alkyl, Cx.5 alkoksy eller halogen-substitusjon,
R4 er Ci.5 alkyl, hydroksyalkyl, benzyl,
karboksy-(Ci.s alkyl), amino- (C^ alkyl) eller benzyl med en C x. s alkyl, halogen, hydroksy, amino, nitro og/eller C^g alkoksy-substituent,
R5 er Ci.s alkyl, benzyl, eller benzyl med en
alkyl, halogen, hydroksy, amino, nitro og/eller Cr. s alkoksy-substituent.
Eksempler på alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, iso-propyl, butyl, sek-butyl og pentyl. Eksempler på alkoksygrupper er metoksy, etoksy, propoksy, iso-propoksy, butoksy, tert-butoksy og pentoksy, halogener er fluor, klor, brom eller jod, og betegnelsen "5- eller 6-leddet heterocyklisk ring" representerer slike ringer som har ett eller to oksygen-, nitrogen- og/eller svovel-heteroatomer, f.eks. imidazol, furan, tiazol, pyrazol og pyridin.
I forbindelsene med formler I, II og III, er der flere asymmetriske sentre som fører til forekomst av optiske isomerer for disse forbindelser. For hver av de asymmetriske sentre i de forskjellige aminosyrer som danner disse cykliske heksa-peptider er både D- og L-konfigurasjonene inkludert.
De følgende er representative cykliske heksapeptidanaloger av somatostatin med formler I, II og III:
Foretrukne forbindelser med formel I er:
Foretrukne forbindelser med formel II er:
Foretrukne forbindelser med formel III er:
B. Forbindelser med formel IV:
hvori
A er Cx_12 alkyl, C7_10<f>enylalkyl eller en gruppe med formel RCO-, hvorved
i) R er hydrogen, C1. 11 alkyl, fenyl eller C7.10 fenylalkyl,
eller
ii) RCO- er
a) en L- eller D-fenylalaninrest som eventuelt er ringsubstituert med F, Cl, Br, N02, NH2, OH, Cx_3 alkyl
og/eller C^ alkoksy,
b) resten av en annen naturlig a-aminosyre enn den som er definert under a) ovenfor eller av en tilsvarende
D-aminosyre, eller
c) en dipeptidrest hvori de individuelle aminosyrerester er like eller forskjellige og er valgt fra dem som er
definert under a) og/eller b) ovenfor, idet ot-amino-gruppen i aminosyrerestene a) og b) og den N-terminale aminogruppe i dipeptidrestene c) eventuelt er mono-eller di-C^^alkylert,
A' er hydrogen eller, når A er C1.12 alkyl eller C7_10 fenylalkyl, også C1.12 alkyl eller C7.10 fenylalkyl,
Y: og Y2 representerer sammen en direkte binding eller hver av Yi og Y2 er uavhengig hydrogen eller et radikal med formel (1) til (5)
hvori:
Ra er metyl eller etyl,
Rb er hydrogen, metyl eller etyl,
m er et helt tall fra 1 til 4,
n er et helt tall fra 1 til 5,
Rc er (Ci-6)alkyl,
Rd representerer substituenten knyttet til a-karbonatomet i
en naturlig a-aminosyre (inklusive hydrogen),
Re er (C^) alkyl,
Ra' og Rb' er uavhengig hydrogen, metyl eller etyl,
R8 og R9 er uavhengig hydrogen, halogen, (C^.3) alkyl) eller
(Ci-3) alkoksy,
p er 0 eller 1,
q er 0 eller 1, og
r er 0, 1 eller 2,
B er-Phe- eventuelt ringsubstituert med halogen, N02, NH2,
OH, C^alkyl og/eller C1.3alkoksy, eller naftylalanin,
C er (L)-Trp- eller (D)-Trp- eventuelt a-N-metylert og eventuelt benzenring-substituert med halogen, N02, NH2,
OH, Ci.j alkyl og/eller C^^ alkoksy,
D er -Lys-, TiaLys, yF-Lys, 5F-Lys eller Orn, eventuelt a-N-metylert, eller en 4-aminocykloheksylAla eller 4-aminocykloheksylGly-rest,
E er Thr, Ser, Val, Phe, Ile eller en aminoisosmørsyrerest,
F er en gruppe med formel -COOR7, -CH2OR10,
eller
hvori:
R7 er hydrogen eller Cj^alkyl,
R10 er hydrogen eller resten av en fysiologisk tålbar,
fysiologisk hydrolyserbar ester,
Rn er hydrogen, C1_3alkyl, fenyl eller C7.10<f>enylalkyl,
R12 er hydrogen, C1.3alkyl eller en gruppe med formel
OKR^-Xi,
R13 er CH2OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH, eller CH(CH3)OH eller representerer substituenten knyttet til a-karbonatornet i
en naturlig a-aminosyre (inklusive hydrogen), og
Xx er en gruppe med formel -COOR7, -CH2OR10 eller
hvori
R7 og R10 har de ovennevnte betydninger,
R14 er hydrogen eller C^alkyl, og
R15 er hydrogen, C^jalkyl, fenyl eller C7.10f enylalkyl, og R16 er hydrogen eller hydroksy.
med den betingelse at når
R12 er -CH(Rn)-X1 er Rn hydrogen eller metyl,
hvori restene B, D og E har L-konfigurasjonen, og restene i 2- og 7-stillingen og alle rester Yx 4) og Y2 4) har hver uavhengig (L)- eller (D)-konfigurasjon.
I forbindelse med formel IV er etterfølgende betydninger eller kombinasjoner derav foretrukket.
1. A er C7.10 fenylalkyl, spesielt fenetyl, eller en gruppe med formel RCO. Foretrukket er A en gruppe med formel
RCO.
1.1. Foretrukket er R C^^ alkyl eller C7.10 fenylalkyl,
spesielt C7.10 fenylalkyl, mer spesielt fenetyl, eller RCO har betydningene a), b) eller c).
1.2. Når RCO har betydningene a), b) eller c) , er oc-amino-gruppen i aminosyre-restene a) og b) og den N-terminale aminogruppe i dipeptidrestene c) foretrukket ikke-alkylert eller mono C1_12—alkylert, spesielt Ci.g-alkylert, mer spesielt metylert. Mest foretrukket er N-terminalen ikke-alkylert.
1.3. Når RCO har betydningen a) er denne foretrukket a') en L- eller D-fenylalanin- eller -tyrosinrest som eventuelt er mono-N-C1.12-alkylert. Mer foretrukket er a') en L- eller D-fenylalaninrest eller en L- eller D-N- (Ci.g-alkyl) f enylalaninrest. Mest foretrukket er a') en D-fenylalanin- eller D-N- (Cj., 8 alkyl) f enylalaninrest, spesielt en D-fenylalanineller D-(N-metyl)-fenylalaninrest .
1.4. Når RCO har betydningen b) eller c) er den definerte rest foretrukket lipofil. Foretrukne rester b) er således b') a-aminosyrerester med en hydrokarbonside-
kjede, f.eks. leucin- eller norleucin-rester, idet restene har L- eller Dkonfigurasjon, og foretrukne rester c) er dipeptider hvori de enkelte aminosyrerester er like eller forskjellige og er valgt fra dem som er definert under a') og b') i det foregående.
1.5. Mest foretrukket har RCO betydningen a), særlig betydningen a' ) .
2. B er B', hvori B' er Phe eller Tyr
3. C er C, hvori C er -(D)Trp-
4. D e-r D', hvori D' er -Lys-, MeLys- eller Lys(e-Me)-, spesielt -Lys-. 5. E er E', hvori E' er resten i en naturlig cc-aminosyre som er forskjellig fra Val, spesielt -Thr-. 6. F er F' hvori F' er en gruppe med formel
spesielt en gruppe med formel
(i dette tilfellet er Ru lik H eller CH3) . I det siste til-felle har delen -CHtR^-Xi foretrukket L-konf iguras jon. Foretrukket har F' en annen betydning enn -Thr-NH2 når E' er Thr.
6.1. Rn er foretrukket hydrogen.
6.2. Som substituenten knyttet til a-karbonatomet i en naturlig aminosyre (dvs. med formel H2N-CH (R13)-COOH) , er R13 foretrukket -CH2OH, -CH(CH3)-OH, iso-butyl eller benzyl, eller R13 er -(CH2)2-OH eller -(CH2)3OH. Den er spesielt -CH2OH eller -CH(CH3)OH.
6.3. Xj er foretrukket en gruppe med formel
eller -CH2OR10, spesielt med formel -CH2-OR10 og R10 er foretrukket hydrogen eller har samme betydning som angitt under 7 i det følgende. Mest foretrukket er den hydrogen. 7. Som resten av en fysiologisk tålbar, fysiologisk hydrolyserbar ester R10 er foretrukket HCO, C2.12 alkylkarbonyl, C8.12 fenylalkylkarbonyl eller benzoyl. 8. Foretrukket har restene i 2- og 7-stillingene L-konfigura-s jon. 9. Foretrukket representerer Yx ogY2 sammen en direkte
binding. Mest foretrukket forbindelse med formel IV er forbindelsen IVa
også kjent som octreotid.
C. Forbindelser med formler V til VIII
[se Vale et al., Metabolism, .27, Supp. 1, 139, (1978)]
[se Europeisk patentpublikasjon nr. 1295 og søknad nr. 78100994.9] [se Veber et al., Life Sciences, 3_4, 1371-1378 (1984) og europeisk patentsøknad nr. 82106205.6 (publisert som nr. 700219] også kjent som cyclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-ValPhe).
[se R.F. Nutt et al. Klin. Wochenschr. (1986) 64 (Suppl. VII) 11- 13}
Det refereres til innholdet av alle disse publikasjoner inklusive de spesifikke forbindelser.
De ved oppfinnelsen anvendbare forbindelser kan foreligge i fri form, farmasøytisk tålbar saltform eller i form av komplekser derav. Syreaddisjonssalter kan dannes med f.eks. organiske syrer, polymere syrer og uorganiske syrer. Slike syreaddisjonssaltformer inkluderer f.eks. hydrokloridene og acetatene. Komplekser dannes f.eks. fra de ved oppfinnelsen anvendbare forbindelser ved tilsetning av uorganiske substanser, f.eks. uorganiske salter eller hydroksyder som Ca-og Zn-salter, og/eller tilsetning av polymere organiske substanser.
Forbindelse anvendbare ved oppfinnelsen kan fremstilles i samsvar med konvensjonelle metoder, og anvendes passende i form av et acetathydrat. Typiske peptidkonsentrasjoner er fra 85 til 95%.
I samsvar med oppfinnelsen, i tillegg til melkesyren og de ved oppfinnelsen anvendbare forbindelser, inneholder de farma-søytiske preparater også en basisk forbindelse valgt på en slik måte at det farmasøytiske preparat buffres til pH 4 til 4,5, foretrukket 4,2.
Foretrukket velges den basiske forbindelse fra natriumhydroksyd og natriumhydrogenkarbonat. En slik forbindelse tilsettes foretrukket i en slik mengde at det resulterende farmasøytiske preparat har en pH buffret som angitt i det foregående.
Foretrukket er de ved oppfinnelsen fremstillbare farmasøytiske preparater vannbaserte, og kan anvendes på samme måte som kjente preparater basert på f.eks. eddiksyre og natriumacetat. Passende anvendes de for parenteral tilførsel, f.eks. subkutan tilførsel. Typiske doser for subkutan tilførsel er fra 0,05 til 1 mg av den ved oppfinnelsen anvendbare forbindelse pr. ml, spesielt 0,1 til 1 mg/ml, foretrukket tilført to ganger eller en gang daglig eller ved kontinuerlig infusjon. Preparatet kan tilføres i samme doser og på samme måte som for andre kjente preparater inneholdende det samme aktive middel.
Forholdet mellom melkesyre og den ved oppfinnelsen anvendbare forbindelse er foretrukket fra omtrent 1:1 til omtrent 40:1, særlig fra 5:1 til 40:1. Melkesyren anvendes foretrukket som et hydrat, dvs. 88% rent.
Typisk kan de ved oppfinnelsen fremstilte farmasøytiske pre-parter inneholde pr. ml fra 0,05 til 1 mg av en ved oppfinnelsen anvendbar forbindelse, fra omtrent 2 til 4 mg melkesyre, spesielt som et hydrat (88% rent), tilstrekkelig natriumhydrogenkarbonat eller natriumhydroksyd til pH 4,2 og sterilt vann.
Preparatene kan videre inneholde ytterligere bestanddeler
som konserveringsmidler, f.eks. fenol, og/eller et middel for regulering av isotonisiteten, f.eks. mannitol eller natriumklorid. Foretrukket tilsettes fenol til preparatet når dette formuleres som multidose-porsjoner.
Når mannitol anvendes for innstilling av isotonisiteten av de farmasøytiske preparater, overstiger mengden av mannitol foretrukket ikke 5,5 vekt% av preparatet. Foretrukket er mannitol til stede i et forhold mellom mannitol og melkesyre på omtrent 10:1 til 20:1.
Når natriumklorid anvendes for innstilling av isotonisiteten er det foretrukket til stede i et forhold mellom natriumklorid og melkesyre på omtrent 1:1 til 20:1, mer foretrukket fra 2:1 til 10:1.
Preparatene kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle metoder, f.eks. ved å blande en somatostatinanalog med melkesyre og eventuelt de andre bestanddeler som nevnt i de ønskede mengdeforhold. Foretrukket blir somatostatinanalogen først oppløst i vann. Preparatene fremstilles foretrukket under sterile og aseptiske betingelser, og de ved oppfinnelsen anvendbare forbindelser kan også fremstilles under sterile betingelser. Preparatene er egnet for parenteral tilførsel, særlig for injeksjoner, og blir passende fylt opp i ampuller eller hetteglass under aseptiske betingelser. De farma-søytiske preparater kan fylles under karbondioksyd eller annen inert gass for å hindre nedbrytning, foretrukket under karbondioksyd.
Etter injeksjonen blir preparatene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen lokalt mye bedre tålt enn preparater inneholdende eddiksyre og natriumacetat, f.eks. kjente preparater med forbindelsen IVa. Spesielt er parenteral tilførsel av et preparat fremstilt i samsvar med oppfinnelsen, f.eks. ved subkutan injeksjon, mindre smertefull.
I tillegg til den forbedrede lokale toleranse etter injeksjon vil preparater som er basert på et innhold av et polypeptid som somatostatinanalog, fremvise gode stabilitetsegenskaper.
Preparatene som fremstilles ved oppfinnelsen er særlig indikert for bruk ved behandling av brystcancer.
Brystcarcinom er den mest vanlig type av tumorer hos kvinner over 40 år og fører ofte til dødsfall. Oppfinnelsen kan være av verdi i forbindelse med tumorer som er hormonavhengig, f.eks. østrogen-avhengig, eller hormon-uavhengig. Brystcancer er en sykdom hvor det fremdeles må gjøres store anstrengelser for å finne botemidler.
Det er funnet at forbindelser med formler I til III, forbindelser med formler IV hvori B er B' , C er C, D er D', E er E' og F er F', særlig forbindelsen IVa, og deres derivater som bærer en sukkerrest, særlig derivatene som kan fremstilles ved hjelp av en Amadori- eller Heyns-omleiring fra et naturlig eller et syntetisk tilgjengelig mono-, di- eller oligosak-karid, og forbindelsene med formler V til VIII, som definert i det foregående, har en gunstig virkning på pasienter med brystcancer, f.eks. ved å stanse utviklingen av sykdommen, som indikert ved f.eks. grad og varighet av responsen.
Foretrukne somatostatinanaloger som har en sukkerrest er dem som er omhandlet i WO 88/02756 som det her refereres til.
En særlig foretrukket forbindelse er N°- [cc-glukosyl {1-4) -de-
oksyfruktosyl]
(benevnt
forbindelse VIb).
En kombinasjon av en somatostatinanalog med melkesyre gir overraskende et preparat som lokalt tolereres mye bedre ved parenteral tilførsel. Injeksjoner kan være svært smerte-fulle, særlig ved gjentatt tilførsel.
En klinisk studie er blitt utført på 16 individer som var randomisert i to grupper å åtte individer. Preparatet i eksempel 2 ble tilført subkutant til individene fra gruppe I mens et preparat lignende det i eksempel 2, men hvori melkesyre og natriumhydrogenkarbonat var erstattet med eddiksyre og natriumacetat, ble tilført til individene fra gruppe II. Injeksjonen ble gjentatt ved et intervall på en uke, men preparatene ble byttet ved enkel blind cross-over metode. Vold-somheten av lokal smerte ved injeksjonsstedet ble bestemt for hvert individ for hver injeksjon. De følgende resultater ble oppnådd, idet preparatet med eddiksyre/Na-acetat er nærlig-gende teknikk:
Den gunstige virkning på pasienter med brystcancer med somatostatinanaloger som nevnt i det foregående kan påvises ved følgende kliniske forsøk: I et første klinisk forsøk undersøkes 5 pasienter som lider av metastatisk brystcarcinom, som ikke hadde hatt noen foregående systemisk behandling av metastase (det ses bort fra annen behandling) og som hadde lett adgang til sine vener. Pasientene hadd PS 0 eller 1 og kunne være post-menopausale.
De ved oppfinnelsen anvendbare forbindelser kan tilføres kontinuerlig parenteralt, f.eks. subkutant ved hjelp av en pumpe ved en rate på f.eks. 0,5 til 2 mg pr. 24 timer, i løpet av minst 3 døgn.
Vekstfaktor IGF-profil bestemmes og de nivåer som skal reduseres finnes.
Et annet klinisk forsøk kan gjennomføres som følger:
Ved et annet forsøk tilføres de ved oppfinnelsen anvendbare forbindelser til i det minste 14 pasienter med brystcancer, og grad og varighet av responsen bestemmes.
Pasienter inkluderes som har brystcancer påvist ved histo-logisk biopsi (gladulær analyse - EOA) De fremviser en metastatisk sykdom og/eller loco-regional lokalisering som er målbar og kan bedømmes. Om ønsket inkluderes pasienter som er resistente overfor andre behandlinger for konvensjonell terapi som operasjon, radioterapi, annen chemoterapi og/eller hormonterapi.
Pasientene fremviser i det minste et target, ved røntgen-analyse, som kan måles og bedømmes som f.eks. en primitiv metastatisk tumor som er kutan eller subkutan. Den kan være gangliær eller visceral. Foretrukket har pasientene lesjoner som har utviklet seg i løpet av måneden som går forut for for-søket og har en anslått overlevelsestid på minst 3 måneder.
Foretrukket ekskluderes ved forsøket:
- pasienter hvor det eneste kriterium for diagnose av brystcancer er biologiske modifikasjoner, - pasienter som er tilført en embryonisk carcinom-antigen-patology, - pasienter med ascites, en plevral effusjon, en pulmonær karsinom-lymfangitt, eller en osseøs lokalisering som
eneste metastatiske manifestasjon,
- pasienter behandlet på en eneste tumoralt target ved radioterapi mindre enn 8 uker før inkluderingen i under-søkelsen (de kan imidlertid slippes inn hvis det er tegn på
progresjon i løpet av denne tid),
- pasienter med eneste cerebral lokalisering,
- pasienter som fremviser annen malign tumor med unntagelse av en carsinom in situ i cervix uteri eller en spino- eller
basocellulær hudcancer, og
- pasienter som ikke er i stand til å opptre ved regulære konsultasj oner.
Med disse utelukkelser kan effektiviteten av forbindelsen følges klarere. Forbindelsene kan selvfølgelig anvendes ved behandling av pasienter som faller innenfor den ovennevnte eksklusj onsgruppe.
De ved oppfinnelsen anvendbare forbindelser kan tilføres ved samme dosering eller ved en lavere dosering enn i det første forsøk, men foretrukket i to doser, en om morgenen og en om kvelden. Behandlingen skjer i minst 3 måneder eller til fullstendig remisjon. Responsen kan følges ved konvensjonell metodologi, f.eks. i henhold til IUCC responskriterier, f.eks. progresjon, stabilisering, delvis eller fullstendig remisjon. Bedømmelsen skjer f.eks. på dag 0, 15, 45, 60 og 90.
Et tredje klinisk forsøk kan gjennomføres som følger: Pasienter med langt fremskreden brystcancer inkluderes. i tillegg blir deres brystcancer analysert med autoradiografi på tilstøtende vevsseksjoner under anvendelse som radioligand av f. eks. enten 12<5>I-[Leu<8>, D-Trp<22>, Tyr25]-somatostatin-28 eller en 12<5>I-Tyr<3> analog av forbindelsen IVa, for deres innhold i somatostatin-respetorer. Pasientene har progresiv sykdom og målbare og/eller bedømmelsesbare parametere i henhold til kriterier i IUCC (dvs. tilsynekomst av nye lesjoner eller vekst av eksisterende metastatiske leksjoner) som ikke responderer på primær hormonal og/eller cytotoksisk terapi. Som i det ovenfor indikerte andre kliniske forsøk, utelukker det tredje forsøk foretrukket også pasienter med tidligere eller samtidige ondartede lidelser ved andre punkter, med unntagelse av konus-biopsi tatt i in situ carsinom av cervix uteri og adekvat behandlet basal eller skvamøs cellecarsinom i huden.
De ved oppfinnelsen anvendbare forbindelser kan tilføres ved samme dosering eller ved en lavere dosering enn i det andre førsøk. Foretrukket tilføres forbindelsene parenteralt, f.eks. subkutant, spesielt på en kontinuerlig subkutan måte ved hjelp av en bærbar sprøytepumpe (infusjonspumpe). Behandlingen skjer i minst 2 måneder eller inntil fullstendig remisjon. Responsen kan følges ved konvensjonell metodologi, f.eks. i henhold til IUCC responskriterier. Bedømmelsen gjennomføres f.eks. på dag 0, dag 30 og dag 60. Alle lesjoner måles ved hver bedømmelse, eller når multiple lesjoner er til stede kan et representativt antall på 5 lesjoner velges for måling. Regresjon av lesjonene er summen av produktene av diameterne av hver individuell lesjon og dem som velges for undersøkelse, som synker med 50% eller mer.
De ved oppfinnelsen anvendbare forbindelser, f.eks. octreotid, tilføres f.eks. parenteralt, som f.eks.subkutant, eller oralt. Den passende dose vil variere i avhengighet av f.eks. den anvendte somatostatinanalog, verten, tilførsels-måten og alvorligheten av den tilstand som behandles. Doser kan være i området anvendt for behandling av gastroentero-pankriatiske endokrine (GI) tumorer som f.eks. vipomer, eller akromegali, til omtrent 10 ganger denne dose. Foretrukne om-råder er f.eks. fra omtrent 4 til omtrent 10 ganger dosen for GI-tumor eller akromegali.
For octreotid kan således GI-tumorer behandles initialt med 0,05 mg en eller to ganger daglig ved subkutan injeksjon. Doseringene kan økes til 0,2 mg tre ganger daglig. For akromegali kan daglige doser på fra 100 til 300 jig s.c. anvendes. Octreotidet tolereres minst opp til 1 mg.
Indikerte daglige doser for octreotid er fra 0,1 til 1 mg s.c, foretrukket 0,2 til 1 mg s.c. Octreotidet tilføres foretrukket parenteralt i form av en formulering basert på melkesyre som omhandlet i det foregående. Forbindelsen IVb (octreotidet med en sukkerrest) tilføres foretrukket i oral form, f.eks. ved dosering på 2 jig til 20 mg p.o., foretrukket 300 til 5000 ug p.o.. Orale enhetsdoseringer kan inneholde f.eks. fra omtrent 0,5 ug til omtrent 10 mg av forbindelsen IVb.
Foretrukket tilføres goså en dopaminagonist ved behandling av brystcancer. Den foretrukne dopaminagonist er bromokriptin, foretrukket anvendt som mesylatet.
Ytterligere eksempler inkluderer: N,N-dietyl-N' - [ (3oc-4aa, lOafi) -1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-6-hydroksyl-1-propyl-3-benzo [kinolinyl] sulfamid] , også kjent som CV, foretrukket anvendt som hydrokloridet.
Foretrukne forbindelser er ergotderivater med lav molekyl-vekt, dvs. forbindelser som ikke har en peptid-del i 8-stillingen, dvs. ikke ergotpeptider. De kan ha f.eks. en aminogruppe, f.eks. en acylamino-, ureido- eller sulfaminodel eller tiometyl-del i 8-stillingen som kan være substituert med f. eks. en eller om ønsket to (^-4) alkylgrupper. Foretrukket har disse en enkelt binding i 9,10-stUlingen av ergo1inkj ernen.
De foretrukne forbindelser er 8a-sulfamoylamino-ergoliner. Disse kan være basert på formelen:
hvori:
V er bl.a. (Cx-4)alkyl,
R2a er bl. a. H eller (Cx-4) alkyl,
R3<a> er bl.a. NHS02N [ (C^-4) alkyl ] 2
De foretrukne eksempler inkluderer:
a) 1, 6-dimetyl-8cc- (N,N-dimetylsulfamoylamino) -ergolin-I (også kjent som Mesulergin, idet følgende benevnt for
bindelse B),
b) 6-n-propyl-8cc- (N,N-dietylsfulfamoylamino) -ergolin-I (N,N-dietyl-N'-(6-propylergolin-8a-yl)sulfamid) foretrukket
anvendt som hydrokloridet, også kjent som CQP (i det følgende benevnt forbindelse C).
c) N,N-dietyl-N'-[(8a)-l-etyl-6-metylergolin-8-yl]-sulfamid foretrukket anvendt som hydrokloridet (i det følgende
benevnt forbindelse D).
Det mest foretrukne eksempel er (b), dvs. forbindelsen C.
Andre foretrukne forbindelser inkluderer:
i) 3- (9,10-didehydro-6-metylergolin-8cc-yl) -1,1-dietylurea (også kjent som lisurid foretrukket anvendt som hydrogen-maleatet);
ii) 6-n-propyl-8a-metylmerkaptometyl-ergolin-I (også kjent
som pergolid foretrukket anvendt som mesylatet);
iii) Transhydrolisurid også kjent som tergurid med den kjemiske betegnelse 3-(6-metylergolin-8oc-yl)-1,1-dietylurea, publisert i f.eks. DOS 3.135.305 og 3.124.714.
iv) 6-n-propyldihydrolisurid også kjent som protergurid
med den kjemiske betegnelse 3-(6-n-propylergolin-8oc-yl) - 1,1,-dietylurea.
v) 6- og 2-substituerte, f.eks. 6-n-propyl og/eller 2-metyl eller brom-derivater av tergurid, lisurid og protergurid, f.eks. som publisert i europeisk patentpublikasjon 21.206 (A.l) og 160.842 ((A.l) hvis innhold og særlig eksemplene og de farmakalogiske data derav refereres til heri.
Eksempler inkludert 2-bromergurid, alså kjent som 2-brom-lisurid, foretrukket anvendt i form av hydrokloridet.
vi) Metergolin, også kjent som (+)-N-(karboksy)-l-metyl-9,10-dihydrolysergaminbenzylester.
vii) Dosergosid, også kjent som N-(IS,2R,3E)-2-hydroksy-1-(hydroksymetyl)-3-heptadekanyl)-6-metylergolin-8-beta-karboksamid.
viii) FCE-21336 også kjent som l-etyl-3-(3'-dimetylamino-propyl)-3-(6-alkylergolin-8'-beta-karbonyl)-urea fore trukket anvendt som difosfatet.
ix) GYKI-32887 også kjent som 6-metyl-8-(N-mesyl-N-2-azido-etyl)-ergolen foretrukket anvendt som bimaleatet, f.eks. som omhandlet i USP 4.299.836.
Grupper av forbindelser inkluderer forbindelser med formel (I').
Hvori:
Ri er hydrogen eller C1_4alkyl,
R2' er hydrogen, klor, brom eller metyl,
R3' er Cj^alkyl eller C3_5 alkenyl hvori dobbeltbindingen ikke
er ved karbonatomet inntil nitrogenatomet, og
R/ er C3_7alkyl, C3.7cykloalkyl, adamantyl, fenyl, fenyl substituert med en eller flere deler valgt fra gruppen bestående av C1.3alkyl, C^alkoksy, C^alkyltio, trifluormetyl, hydroksy, nitro, amino og mono- og di (C1_3alkyl)-amino, eller fenyl som bærer en kondensert ikke-aromatisk heterocyklisk ring med 5- eller 6-ringledd inklusive ett eller to heteroatomer valgt fra gruppen bestående av oksygen og svovel, publisert i GB-2.152.507 A, idet det refereres til innholdet av særlig eksemplene og farmako-logiske data derav f.eks.
(5R,8S,10R)-2,6-dimetyl-8a-pivaloylaminoergolin (i det følgende benevnt forbindelse E) foretrukket anvendt som hydrokloridet, og 2-klorderivatet, (5R,8S,10R)-2-klor-6-metyl-8a-pivaloylaminoergolin.
Andre eksempler inkluderer en forbindelse med formel I".
hvori:
R-l' ' er hydrogen eller C^alkyl,
R2'' er hydrogen, klor, brom eller metyl,
R3'' er Ci.galkyl eller C3_5alkenyl hvori dobbeltbindingen
ikke er ved karbonatomet inntil nitrogenatomet, og R4'' er C1.7alkyl, C3_7cykloalkyl, adamatyl, fenyl,
fenylsubstituert med en eller flere deler valgt fra gruppen bestånde av C1.3alkyl, C^alkoksy, C1.3alkyltio, trifluormetyl, hydroksy, nitro, amino og mono- og di (C1.3alkyl) amino, eller fenyl kondensert med en ikke-aromatisk heterocyklisk ring med 5 eller 6 ringdeler inkluderende ett eller to heteroatomer valgt fra gruppen bestående av oksygen og svovel,
med den betingelse at når R2' ' er hydrogen, er verken R3' ' eller R4' ' metyl,
f.eks. forbindelsene hvori R^' = H, R2'' = Br eller spesielt CH3, R3' ' = CH3 og R4'' = tertbutyl, inngitt som tysk søknad P 3.447.383.1 og inngitt 24. desember 1984 som britisk søknad 8.531.420, nå publisert som GB søknad 2.169.291 A og også i andre land, idet det refereres til innholdet av disse inkluderende alle eksemplene.
Disse dopaminagonister kan anvendes f.eks. i fri baseform eller i farmasøytisk tålbar syreaddisjonssaltform, f.eks. i form av hydrokloridet, maleatet eller mesylatet. Forbindelsene kan tilføres i det annet kliniske forsøk i assosiasjon med de ved oppfinnelsen anvendbare forbindelser. Forbindelsene tilføres i daglige doser anvendt for å senke prolaktinnivåer. F.eks. tilføres bromkriptin i daglig dose på 5 mg p.o. to ganger daglig.
Oppfinnelsen muliggjør således ved et aspekt:
a) Anvendelse av en somatostatinanalog med formel I - III, med IV hvori B er B', C er C, D er D', E er E', F er F' og A er A', Y1 og Y2 er som tidligere angitt, og deres derivater som bærer en sukkerrest, foretrukket deres derivater som kan fremstilles ved hjelp av en Amadori eller Heyns omleiring fra et naturlig eller syntetisk tilgjengelig mono-, di- eller oligosakarid, eller med formler V-VIII, i fri form eller en farmasøytisk tålbar saltform eller kompleks form, ved behandling av brystcancer, f.eks. hormonavhengige eller hormonuavhengige brysttumorer og/eller somatostatinreseptor-positive brysttumorer, og/eller b) anvendelse av en somatostatinanalog som nevnt i a) ovenfor ved fremstilling av et medikament egnet for behandling av brystcancer, særlig et parenteralt eller oralt preparat, f.eks. et preparat for subkutan tilførsel og/eller c) en metode for behandling av brystcancer i en pasient omfattende tilførsel av en somatostatinanalog som nevnt under a) ovenfor til en pasient som trenger en slik behandling, og/eller d) en fremgangsmåte for samtilførsel av en somatostatin-analog som nevnt under a) i det foregående og en dopaminagonist ved behandling av brystcancer til en pasient som behøver en slik behandling.
De farmasøytiske preparater som fremstilles ved oppfinnelsen er særlig nyttige ved behandling av brystcancer når somatostatinanalogen tilføres s.c, f.eks. ved kontinuerlig infusjon. Tilførselen kan gjennomførs kontinuerlig over 24 timer med en tålbar toleranse for pasienten.
Eksempler på preparater er som følger:
Somatostatinkonsentrasjoner pr. ml
1. Ampuller
Karbondioksyd nødv.mengde nødv.mengde nødv.mengde nødv.mengde 2. Hetteglass
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende en somatostatinanalog for parenteral tilførsel,
karakterisert ved at den omfatter å blande pr. ml fra 0,05 til 1 mg av en somatostatinanalog i fri form eller farmasøytisk tålbar saltform eller kompleksform med 2 til 4 mg melkesyre og en basisk forbindelse, idet det resulterende preparatet har en pH fra 4 til 4,5.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det tilsettes natriumhydrogenkarbonat eller natriumhydroksyd til en pH på 4,2.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det tilsettes et middel for regulering av isotonisiteten.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det tilsettes sterilt vann.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at somatostatinanalogen er valgt fra forbindelser med formler I til III
hvori: W er S eller (CH2)S hvori s er 0, 1 eller 2, en av X og Z er S og den andre er S eller CH2, Y er S eller (CH2)t hvori t er 0, 1 eller 2, hver av Rx og R2 er uavhengig av den andre alkyl,
benzyl, benzyl med 1 eller 2 alkyl, halogen, hydroksy, amino, nitro og/eller Ci.s alkoksy-substituenter, eller C^s alkyl substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, R3 er 3-indolylmetyl, enten usubstituert
eller med C^ alkyl, C^ alkoksy eller halogen-substitusjon, R4 er C1. s alkyl, hydroksyalkyl, benzyl,
karboksy- { C1. s alkyl), amino- (C^ alkyl) eller benzyl med en Cj.j alkyl, halogen, hydroksy, amino, nitro og/eller C1. s alkoksy-substituent,
R5 er Ci.j alkyl, benzyl, eller benzyl med
en Cr. s alkyl, halogen, hydroksy, amino, nitro og/eller C 1. 5 alkoksy-substituent, forbindelser med formel IV
hvori
A er <C>1.12 alkyl, C7.10 fenylalkyl eller en gruppe med formel RCO-, hvorved i) R er hydrogen, C^n alkyl, fenyl eller C7_10 fenylalkyl, eller ii) RCO- er a) en L- eller D-fenylalaninrest som eventuelt er ringsubstituert med F, Cl, Br, N02, NH2, OH, C1. 3 alkyl og/eller <C>x_3 alkoksy, b) resten av en naturlig cc-aminosyre forskjellig fra den som er definert under a) i det foregående eller av en tilsvarende D-aminosyre, eller c) en dipeptidrest hvori de individuelle aminosyrerester er like eller forskjellige og er valgt fra dem som er definert under a) og/eller b) i det foregående, idet oc-amino-gruppen i aminosyrerestene a) og b) og den N-terminale aminogruppe i dipeptidrestene c) eventuelt er mono- eller di-Cx.12 alkylert, A' er hydrogen eller, når A er C^^ alkyl eller C7.10 fenylalkyl, også Ci.u alkyl eller C7.10 fenylalkyl,
Ya og Y2 representerer sammen en direkte binding, eller hver av Yx og Y2 er uavhengig hydrogen eller et radikal med formel (1) til (5)
hvori: Ra er metyl eller etyl, Rb er hydrogen, metyl eller etyl, m er et. helt tall fra 1 til 4, n er et helt tall fra 1 til 5, Rc er (Ci.6) alkyl, Rd representerer substituenten knyttet til a-karbonatornet
i en naturlig oc-aminosyre (inklusive hydrogen) , Re er (Ci.g)alkyl, Ra' og Rb' er uavhengig hydrogen, metyl eller etyl, R8 og R9 er uavhengig hydrogen, halogen, ( Cx„ 3) alkyl eller
(Ci.j) alkoksy, p er 0 eller 1, q er 0 eller 1, og r er 0, 1 eller 2, B er -Phe- som eventuelt er ringsubstituert med halogen, N02, NH2, OH, Ci.j alkyl og/eller C1.3 alkoksy, eller naftylalanin,
C er (L)-Trp- eller (D)-Trp- eventuelt cc-N-metylert og eventuelt benzenring-substituert med halogen, N02, NH2, OH, C 1. i alkyl og/eller C 1.- i alkoksy,
D er -Lys-, TiaLys, yF-Lys, 8F-Lys eller Orn, eventuelt CC-N- metylert, eller en 4-aminocykloheksylAla eller 4-aminocykloheksylGly-rest,
E er Thr, Ser, Val, Phe, Ile eller en aminoisosmørsyrerest,
F er en gruppe med formel -COOR7, -CH2OR10,
eller
hvori: R7 er hydrogen eller C^ alkyl, R10 er hydrogen eller resten av en fysiologisk tålbar,
fysiologisk hydrolyserbar ester, RX1 er hydrogen, C^.j alkyl, fenyl eller C7.10 fenylalkyl, R12 er hydrogen, C^ alkyl eller en gruppe med formel
CH( R13)- Xlt R13 er CH2OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH, eller CH(CH3)OH eller
representerer substituenten knyttet til a-karbonatomet i en naturlig a-aminosyre (inklusive hydrogen), og Xx er en gruppe med formel -COOR7, -CH2OR10, eller R7 og R10 har de ovennevnte betydninger, R14 er hydrogen eller C^ alkyl, og R15 er hydrogen, alkyl, fenyl eller C7.10 fenylalkyl, og R16 er hydrogen eller hydroksy, med den betingelse at når R12 er -CH(R13)-X1 er Ru hydrogen eller metyl, hvori restene B, D og E har L-konfigurasjonen, og restene i 2- og 7-stillingen og alle rester Y1 4) og Y2 4) hver uavhengig har (L)- eller (D)-konfigurasjonen, i fri form eller farmasøytisk tålbar saltform eller kompleks-f orm.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at somatostatinanalogen er forbindelsen IVa
i fri form eller farmasøytisk tålbar saltform eller kompleks-f orm.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878716326A GB8716326D0 (en) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Organic compounds |
| GB878716324A GB8716324D0 (en) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Organic compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO883054D0 NO883054D0 (no) | 1988-07-08 |
| NO883054L NO883054L (no) | 1989-01-11 |
| NO179359B true NO179359B (no) | 1996-06-17 |
| NO179359C NO179359C (no) | 1996-09-25 |
Family
ID=26292476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO883054A NO179359C (no) | 1987-07-10 | 1988-07-08 | Fremgangsmåte for fremstilling av farmasöytisk preparat inneholdende somatostatinanaloger. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5753618A (no) |
| JP (1) | JP2578477B2 (no) |
| AU (1) | AU618270B2 (no) |
| BE (1) | BE1001079A4 (no) |
| CA (1) | CA1328402C (no) |
| CH (1) | CH677449A5 (no) |
| CS (1) | CS411591A3 (no) |
| CY (2) | CY1632A (no) |
| DE (2) | DE3822557C2 (no) |
| DK (2) | DK174125B1 (no) |
| ES (1) | ES2010561A6 (no) |
| FI (1) | FI93308C (no) |
| FR (1) | FR2617714B1 (no) |
| GB (1) | GB2208200B (no) |
| GR (1) | GR1000172B (no) |
| HK (1) | HK16492A (no) |
| HU (1) | HU203480B (no) |
| IE (1) | IE61908B1 (no) |
| IL (1) | IL87044A0 (no) |
| LU (1) | LU87268A1 (no) |
| MY (2) | MY109309A (no) |
| NL (1) | NL194823C (no) |
| NO (1) | NO179359C (no) |
| NZ (1) | NZ225340A (no) |
| PT (1) | PT87957B (no) |
| SE (2) | SE503191C2 (no) |
| SG (1) | SG3692G (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8813339D0 (en) * | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Sandoz Ltd | Improvements in/relating to organic compounds |
| PH30995A (en) * | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
| US5538739A (en) * | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
| US5626945A (en) * | 1993-09-28 | 1997-05-06 | International Paper Company | Repulpable, water repellant paperboard |
| US6355613B1 (en) * | 1996-07-31 | 2002-03-12 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
| WO1998008528A1 (en) | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Biomeasure Incorporated | Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist |
| ES2167189B1 (es) * | 1999-12-17 | 2003-04-01 | Lipotec Sa | Formulacion farmaceutica estable para la administracion intravenosa o intramuscular, de principios activos peptidicos |
| US6316414B1 (en) | 2000-07-31 | 2001-11-13 | Dabur Research Foundation | Somatostatin analogs for the treatment of cancer |
| IL158922A0 (en) * | 2001-06-08 | 2004-05-12 | Sod Conseils Rech Applic | Somatostatin-dopamine chimeric analogs |
| TWI287986B (en) * | 2001-12-13 | 2007-10-11 | Novartis Ag | Use of Epothilones for the treatment of the carcinoid syndrome |
| US20030207811A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-06 | Schrier Bruce K. | Method of treating retinopathy of prematurity using somatostatin analogs |
| EP1787658B1 (en) | 2005-11-10 | 2012-03-14 | CHEMI S.p.A. | Sustained release formulations of somatostatin analogue inhibitors of growth hormone |
| CA2647986C (en) * | 2006-03-31 | 2014-07-08 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Compositions for tumor growth control |
| US9517240B2 (en) | 2006-09-26 | 2016-12-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
| US20100160275A1 (en) * | 2006-09-26 | 2010-06-24 | Lee Eva Y H P | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
| US20090325863A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-31 | Kleinberg David L | Somatostatin analogs and IGF-I inhibition for breast cancer prevention |
| GB201016433D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Apparatus and method for making solid beads |
| GB201016436D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Method of making solid beads |
| WO2012074559A2 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-07 | New York University | Treatment of non-proliferative cystic disease |
| EP2714064B1 (en) * | 2011-06-02 | 2019-05-15 | The Regents of The University of California | Blockade of inflammatory proteases with theta-defensins |
| WO2014070965A2 (en) | 2012-11-01 | 2014-05-08 | Ipsen Pharma S.A.S | Somatostatin analogs and dimers thereof |
| TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素－多巴胺嵌合體類似物 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH621770A5 (en) * | 1976-02-23 | 1981-02-27 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel peptide compounds |
| IT1105131B (it) * | 1977-06-08 | 1985-10-28 | Merck & Co Inc | Peptidi analoghi della somatostatina dotati di piu' lunga e maggiore attivita' biologica e relativo procedimento di protezione |
| LU78191A1 (de) * | 1977-09-28 | 1979-05-25 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen cyclopeptiden |
| US4328214A (en) * | 1979-07-04 | 1982-05-04 | Ciba-Geigy Corporation | Cyclopeptides and pharmaceutical preparations thereof and also processes for their manufacture |
| US4900730A (en) * | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| JPS57188526A (en) * | 1981-05-14 | 1982-11-19 | Takeda Chem Ind Ltd | Peptide-containing pharmaceutical preparation |
| US4374060A (en) * | 1981-07-15 | 1983-02-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of cyclic hexapeptide |
| DE3264693D1 (en) * | 1981-12-24 | 1985-08-14 | Ciba Geigy Ag | Cyclic octapeptides and pharmaceutical compositions thereof, and processes for their production and use |
| US4522813A (en) * | 1983-10-27 | 1985-06-11 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
| NL8503426A (nl) * | 1984-12-24 | 1986-07-16 | Sandoz Ag | 8alfa-acylamino-ergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
| US4650787A (en) * | 1985-04-25 | 1987-03-17 | Schally Andrew Victor | Biologically active octapeptides |
| US4725577A (en) * | 1985-04-25 | 1988-02-16 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Biologically active lysine containing octapeptides |
| ZW14486A1 (en) * | 1985-07-29 | 1986-10-22 | Smithkline Beckman Corp | Pharmaceutical dosage unit |
| JPH085913B2 (ja) * | 1985-09-12 | 1996-01-24 | ザ・アドミニストレ−タ−ズ・オブ・ザ・ツ−レイン・エデユケイシヨナル・フアンド | 治療用ソマトスタチン同族体 |
| GR862206B (en) * | 1985-09-12 | 1986-12-31 | Univ Tulane | Therapeutic somatostatin analogs |
| HU198626B (en) * | 1986-05-27 | 1989-11-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions comprising somatostatin analogues as active ingredient |
| HU906341D0 (en) * | 1986-10-13 | 1991-04-29 | Sandoz Ag | Process for producing peptonic derivatives modified with sugar and pharmaceutical preparatives containing these compounds as active substance |
| AU639371B2 (en) * | 1987-07-10 | 1993-07-22 | Novartis Ag | Method of treating breast cancer |
| US5187150A (en) * | 1987-10-14 | 1993-02-16 | Debiopharm S.A. | Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances |
| AU2284588A (en) * | 1988-09-26 | 1990-03-29 | Sandoz Ltd. | Improvements in or relating to organic compounds |
| MY106120A (en) * | 1988-12-05 | 1995-03-31 | Novartis Ag | Peptide derivatives. |
| US5384309A (en) * | 1989-07-17 | 1995-01-24 | Genentech, Inc. | Cyclized peptides and their use as platelet aggregation inhibitors |
| JPH0532696A (ja) * | 1990-09-28 | 1993-02-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 副甲状腺ホルモン誘導体 |
-
1988
- 1988-07-04 DE DE3822557A patent/DE3822557C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-04 DE DE3845000A patent/DE3845000C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-05 CH CH2556/88A patent/CH677449A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-06 GB GB8816024A patent/GB2208200B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 MY MYPI93000569A patent/MY109309A/en unknown
- 1988-07-07 MY MYPI88000750A patent/MY103746A/en unknown
- 1988-07-08 CA CA000571592A patent/CA1328402C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 IE IE209188A patent/IE61908B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 FR FR888809439A patent/FR2617714B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 FI FI883261A patent/FI93308C/fi active IP Right Grant
- 1988-07-08 AU AU18893/88A patent/AU618270B2/en not_active Expired
- 1988-07-08 GR GR880100458A patent/GR1000172B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 IL IL87044A patent/IL87044A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 DK DK198803854A patent/DK174125B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 HU HU883604A patent/HU203480B/hu unknown
- 1988-07-08 LU LU87268A patent/LU87268A1/fr unknown
- 1988-07-08 ES ES8802161A patent/ES2010561A6/es not_active Expired
- 1988-07-08 NO NO883054A patent/NO179359C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 NL NL8801734A patent/NL194823C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 PT PT87957A patent/PT87957B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 NZ NZ225340A patent/NZ225340A/en unknown
- 1988-07-08 SE SE8802569A patent/SE503191C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-07-09 JP JP63171703A patent/JP2578477B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-11 BE BE8800803A patent/BE1001079A4/fr not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914115A patent/CS411591A3/cs unknown
-
1992
- 1992-01-13 SG SG36/92A patent/SG3692G/en unknown
- 1992-02-27 HK HK164/92A patent/HK16492A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 CY CY1632A patent/CY1632A/xx unknown
- 1992-07-10 CY CY1631A patent/CY1631A/xx unknown
-
1993
- 1993-04-20 SE SE19939301290A patent/SE9301290D0/xx not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/471,706 patent/US5753618A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-11 US US09/022,079 patent/US6066616A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-04 DK DK200100558A patent/DK174476B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO179359B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av farmasöytisk preparat inneholdende somatostatinanaloger. | |
| DK174920B1 (da) | Octapeptidsomastatinanloger, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt en farmaceutisk præparat | |
| CA2585116C (en) | Sustained release formulation comprising bisphosphonate | |
| JP3784418B2 (ja) | ソマトスタチン類似体およびラパマイシンの配合 | |
| US5145837A (en) | Treatment of arthritis | |
| KR100195894B1 (ko) | 소마토스타틴 동족체를 함유하는 약학 조성물 | |
| GB2239178A (en) | Somatostatin analogues for the treatment of breast cancer | |
| JP2764041B6 (ja) | ソマトスタチン類に関する改良 | |
| RU2355418C2 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| JPH02149528A (ja) | 肺保護剤 | |
| US20020142944A1 (en) | Treatment of ocular disorders | |
| Brown et al. | Octreotide: a long-acting somatostatin analog | |
| WO2002009739A1 (en) | Treatment of ocular disorders with somatostatin analogues | |
| CA2263042A1 (en) | Treatment of edema | |
| Bloom | Acromegaly | |
| Haddock et al. | The effect of the somatostatin analogue SMS 201-995 on experimental pancreatic carcinogenesis in the Syrian golden hamster | |
| Hadjidakis et al. | The effects of the somatostatin analogue SMS 201-995 on carbohydrate homeostasis of insulin-dependent diabetics as assessed by the artificial endocrine pancreas | |
| JPH07258108A (ja) | 有機化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |