KR100195894B1 - 소마토스타틴 동족체를 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

소마토스타틴 동족체를 함유하는 약학 조성물
본 발명은 소마토스타틴(sonatostatin) 동족체를 함유하는 약학 조성물 및 이를 유방암 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
소마토스타틴은 하기 구조식으로 표시되는 시클릭 도데카펩티드를 포함하는 테트라데카펩티드이다.
Figure kpo00001
소마토스타틴은 상정 호르몬의 분비를 억제하고, 인슐린과 글르카곤의 분비를 억제하며 위액 분비를 저하시키는 특성을 갖는다. 그러나 효능의 지속 시간이 짧기 때문에, 그와 같은 짧은 기간의 문제점을 해결하기 위한 목적으로 활성이 오래 지속되는 소마토스타틴 동족체가 개발되어 왔다. 그러나 이러한 화합물들은 여전히 주사로 투여하여야 하며, 특히 반복 투여할 경우 그 통증이 심하다.
본 발명자들은 소마토스타틴 동족체, 특히 옥트레오티드 및 이의 유도체의 비경구 투여용 조성물이 특별히 주목할 만한 특성, 예를 들면 그 약학 조성물 내에 락트산이 존재할 경우 보다 우수한 내약성을 가짐을 발견하였다.
본 발명의 제1 관점은 소마토스타틴 동족체 및 락트산을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용하는 용어 동족체란 1개 이상의 아미노산 단위가 누락되고/되거나 1개 이상의 다른 아미노 라디칼(들)로 치환되어 있고/있거나 1개 이상의 작용기가 1개 또는 여러 개의 다른 입체동질성 기로 치환되어 있는 천연 테트라데카펩티드 소마토스타틴으로부터 유도된 임의의 직쇄 또는 시클릭 폴리펩티드를 의미한다. 상기 용어 동족체는 또한 당 잔기를 갖는 상응하는 유도체들도 포함한다. 일반적으로, 상기 용어는 변형되지 않은 소마토스타틴 펩티드의 효능과 정성적으로 유사한 효능을 나타내는 생물학적 활성 펩티드의 변형된 유도체를 모두 포함한다. 이하, 이러한 화합물들을 본 발명의 화합물로 언급하였다.
시클릭, 브리지(bridge) 시클릭 및 직쇄 소마토스타틴 동족체들은 공지의 화합물이다. 그와 같은 화합물 및 그 제법이 미국 특허 공보 제4,310,518호와 제4,235,886호 및 유럽 특허 공개 공보 EP-A-1295호, 70,021호, 113,209호, 215,171호, 203,031호, 214,872호, 143,307호 및 벨기에 특허 공개 공보 BE-A-900.089호에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물이 당(糖) 잔기를 가질 경우, 그 당 잔기는 N-말단 아미노기 및/또는 펩티드 측쇄에 존재하는 1개 이상의 아미노기, 더욱 바람직하게는 N-말단 아미노기에 결합되는 것이 바람직하다. 이와 같은 화합물들과 그 제법은, 예를 들면 국제 특허 공개 WO88/02756호에 기술되어 있다.
바람직한 본 발명의 화합물들을 다음과 같다.
A. 하기 식(I)~(III)의 화합물
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기 식에서, W는 S 또는(CH2)s로서, s는 0, 1 또는 2이고; X와 Z 중 하나는 S이고 다른 하나는 S 또는 CH2이며; Y는 S 또는 (CH2)t로서, t는 0, 1 또는 2이고; R1과 R2는 각각 서로 독립적으로 C1-5알킬; 벤질; 1 또는 2개의 C1-5알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로 및/또는 C1-5알콕시 치환기를 갖는 벤질; 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-5알킬이며; R3는 치환되지 않거나, C1-5알킬, C1-5알콕시 또는 할로겐 치환기를 갖는 3-인돌릴메틸이고; R4는 C1-5알킬; C1-5히드록시알킬; 벤질; 카르복시(C1-5알킬); 아미노(C1-5알킬); 또는 C1-5알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로 및/또는 C1-5알콕시 치환기를 갖는 벤질이며; R5는 C1-5알킬; 벤질; 또는 C1-5알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로 및/또는 C1-5알콕시 치환기를 갖는 벤질이다.
C1-5알킬기의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 및 펜틸을 들 수 있고; C1-5알콕시기의 예로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시 및 펜톡시를 들 수 있으며; 할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하고; 용어 5원 또는 6원 헤테로고리는 1개 또는 2개의 산소, 질소 및/또는 황 헤테로 원자를 갖는 고리, 예를 들면 이미다졸, 푸란, 티아졸, 피라졸 및 피리딘을 나타낸다.
식 (I), (II) 및 (III)의 화합물들에는 이들 화합물들의 광학 이성질체를 생성시키는 몇 개의 비대칭 중심들이 존재한다. 이들 시클릭 헥사펩티드를 구성하는 각종 아미노산들 각각의 비대칭 중심에 대하여, D 배위와 L 배위가 모두 포함된다.
식(I), (II) 및 (III)으로 표시되는 소마토스타틴의 대표적인 시클릭 헥사펩티드 동족체들은 다음과 같다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
바람직한 식(I)의 화합물들은 다음과 같다.
1) 시클로-(N-Me-Ala-Try-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
2) 시클로-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
3) 시클로-(N-Me-Ala-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)
4) 시클로-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)
5) 시클로-(N-Me-Ala-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
6) 시클로-(N-Me-Ala-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
7) 시클로-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)
8) 시클로-(N-Me-Ala-Try-D-Trp-Lys-Val-Phe)
9) 시클로-(N-Me-Ala-Try-D-Trp-Lys-Val-Trp)
10) 시클로-(N-Me-Ala-Try-L-Trp-Lys-Val-Phe)
11) 시클로-(Ser-Ala-N-Me-Phe-His-D-Trp-Lys)
바람직한 식(II)의 화합물들은 다음과 같다.
12) 시클로-(Pro-Try-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
13) 시클로-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
14) 시클로-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
15) 시클로-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)
16) 시클로-(Pro-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
17) 시클로-(Pro-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
18) 시클로-(Pro-Phe-Trp-Lys-Ser-Phe)
바람직한 식(III)의 화합물들은 다음과 같다.
Figure kpo00008
B. 하기 식(IV)의 화합물
Figure kpo00009
상기 식에서, A는 C1-12알킬, C7-10페닐알킬 또는 식 RCO-의 기로서, i) R는 수소, C1-11알킬, 페닐 또는 C7-10페닐알킬이거나, 또는 ii) RCO-가 a) F, Cl, Br, NO2, NH2, OH, C1-3알킬 및/또는 C1-3알콕시에 의해 임의로 고리 치환된 L-페닐알라닌 또는 D-페닐알라닌 잔기, b) 상기 (a)항에서 정의한 것들 이외의 천연 α-아미노산 또는 상응하는 D-아미노산의 잔기, 또는 c) 각각의 아미노산 잔기들이 동일하거나 상이하며, 상기 (a) 및/또는 (b) 항에서 정의한 것들로부터 선택되는 것인 디펩티드 잔기(여기서, 아미노산 잔기 (a)와 (b)의 α-아미노기 및 디펩티드 잔기(여기서, 아미노산 잔기 (a)와 (b)의 α-아미노기 및 디펩디드 잔기(c)의 N-말단 아미노기는 임의로 모노 C1-12알킬화 또는 디-C1-12알킬화된 디펩티드 잔기 임), A'는 수소이거나, 또는 A가 C1-12알킬 또는 C7-10페닐알킬인 경우에는 C1-12알킬 또는 C7-10페닐알킬이며, Y1와 Y2는 함께 직접 결합을 나타내거나, 또는 Y1과 Y2는 각각 독립적으로 수소 또는 하기 식 (1)~(5)의 라디칼을 나타내고,
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
{상기 각 식에서, Ra는 메틸 또는 에틸이고, Rb는 수소, 메틸 또는 에틸이며, m은 1 내지 4의 정수이고, n은 1 내지 5의 정수이며, Rc는 (C1-6)알킬이고, Rd는 천연 α-아미노산의 α-탄소 원자에 결합된 치환기(수소 포함)이며, Re는 (C1-5)알킬이고, Ra '와 Rb '는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이며, R8과 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-3)알킬 또는 (C1-3)알콕시이고, p는 0 또는 1 이고, q는 0 또는 1 이며, r는 0, 1 또는 2이다}; B는 할로겐, NO2, NH2, OH, C1-3알킬 및/또는 C1-3알콕시에 의해 임의로 고리 치환된 -Phe-도는 나프틸알라닌이며; C는 임의로 α-N-메틸화되고, 할로겐, NO2, NH2, OH, C1-3알킬 및/또는 C1-3알콕시에 의해 임의로 벤젠 고리 치환된 (L)-Trp- 또는 (D)-Trp-이고; D는 임의로 α-N-메틸화된 -Lys-, 티아Lys, γF-Lys, δF-Lys 또는 Orn, 또는 4-아미노시클로헥실Ala 또는 4-아미노시클로헥실Gly 잔기이며; E는 Thr, Ser, Val, Phe, Ile 또는 아미노이소부티르산 잔기이고; F는 식 -COOR7, -CH2OR10,
Figure kpo00015
또는
Figure kpo00016
[식 중, R7은 수소 또는 C1-3알킬이고, R10은 수소 또는 생리학적으로 허용되고, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르의 잔기이며, R11은 수소, C1-3알킬, 페닐 또는 C7-10페닐 또는 C7-10페닐 알킬이고, R12는 수소, C1-3알킬 또는 식 -CH(R13)-X1{여기서 R13은 -CH2OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH 또는 -CH(CH3)OH이거나, 천연 α-아미노산의 α-탄소 원자에 결합된 치환기(수소 포함)를 나타냄}의 기이며, X1은 식 -COOR7, -CH2OR10또는
Figure kpo00017
(식 중, R7과 R10은 위에서 정의한 바와 같고, R14는 수소 또는 C1-3알킬이며, R15는 수소, C1-3알킬, 페닐 또는 C7-10페닐알킬임)의 기이고, R16은 수소 또는 히드록시인데, 다만, R12가 -CH(R13)-X1일 경우, R11은 수소 또는 메틸임]의 기이며, 여기서, 잔기 B, D 및 E는 L 배위를 갖고, 2 위치와 7 위치에 존재하는 잔기들 및 Y14)와 Y24)의 임의의 잔기들은 각각 독립적으로 (L) 배위 또는 (D) 배위를 갖는다.
전술한 식(IV)의 화합물들 중에서, 이하에 기재하는 것들과 이들을 조합한 화합물들이 바람직하다.
1. A는 C7-10페닐알킬, 특히 페네틸이거나, 또는 식 RCO의 기이다. A는 식 RCO의 기인 것이 바람직하다.
1.1. R는 C1-11알킬 또는 C7-10페닐알킬인 것이 바람직하고, 특히 C7-10페닐알킬인 것이 바람직하고, 페네틸인 것이 더욱 바람직하거나, 또는 RCO는 전술한 (a), (b) 또는 (c)의 의미를 갖는다.
1.2. RCO가 (a), (b) 또는 (c)의 의미를 가질 경우, 아미노산 잔기 (a)와 (b)의 α-아미노기 및 디펩티드 잔기(c)의 N-말단 아미노기는 알킬화되지 않거나, 또는 모노-C1-12알킬화, 특히 모노-C1-8알킬화, 더욱 구체적으로 메틸화되는 것이 바람직하다. N-말단이 알킬화되지 않는 것이 가장 바람직하다.
1.3. RCO가 (a)의 의미를 가질 경우, 이는 (a') 임의로 모노-N-C1-12알킬화된 L-페닐알라딘, D-페닐알라닌, L-티로신 또는 D-티로신 잔기인 것이 바람직하다. (a')가 L-페닐알라닌 또는 D-페닐알라닌 잔기 또는 L-N-(C1-8-알킬)-페닐알라닌 또는 D-N-(C1-8-알킬)-페닐알라닌 잔기인 것이 더욱 바람직하다. (a')가 D-페닐알라닌 또는 D-N-(C1-8알킬)-페닐알라닌 잔기, 특히 D-페닐알라닌 또는 D-(N-메틸)페닐알라닌 잔기인 것이 가장 바람직하다.
1.4 RCO가 (b) 또는 (c)의 의미를 갖는 경우, 이들 잔기는 친유성인 것이 바람직하다. 따라서 바람직한 잔기 (b)는 (b') 탄화 수소 측쇄를 갖는 α-아미노산 잔기, 예를 들면 로이신 및 노르로이신 잔기이고, 상기 잔기는 L 배위 또는 D 배위를 가지며, 바람직한 잔기(c)는 각각의 아미노산 잔기들이 동일하거나 상이하며, 상기 (a) 및 (b')로서 정의한 것들로부터 선택되는 것인 디펩티드 잔기이다.
1.5 RCO가 (a)의 의미, 특히 (a')의 의미를 갖는 것이 가장 바람직하다.
2. B는 B'인데, 여기서 B'는 Phe 또는 Tyr이다.
3. C는 C'인데, 여기서 C'는 -(D)Trp-이다.
4. D는 D'인데, 여기서 D'는 -Lys-, -MeLys- 또는 -Lys(ε-Me)-, 특히 -Lys-이다.
5. E는 E'인데, 여기서 E'는 Val 이외의 다른 천연 α-아미노산의 잔기, 특히 -Thr-이다.
6. F는 F'인데, 여기서 F'는 식
Figure kpo00018
, 특히 식
Figure kpo00019
(식 중, R11=H 또는 CH3임)의 기이다. 후자의 경우에 있어서, -CH(R13)-X1부분은 L-배위를 갖는 것이 바람직하다. 바람직한 F'는 -ThRNH2(이 때, E'는 Thr임) 이외의 것이다.
6.1. R11은 수소인 것이 바람직하다.
6.2. 천연 아미노산의 α-탄소 원자에 결합되어 있는 치환기(즉, 식 H2N-CH(R13)-COOH의 기)에 있어서, R13은 -CH2OH, -CH(CH3)-OH, 이소부틸 또는 벤질인 것이 바람직하거나, 또는 R13은 -(CH2)2-OH 또는 -(CH2)3-OH이다. 특히 R13은 -CH2OH 또는 -CH(CH3)-OH이다.
6.3. X1으로서는 식
Figure kpo00020
또는 -CH2-OR10, 특히 식 -CH2-OR10으로 표시되는 기가 바람직하며, 식 중 R10은 수소 또는 하기 7항에 나열하는 의미를 갖는 것이 바람직하다. 가장 바람직한 것은 수소이다.
7. 생리학적으로 허용되고, 생리학적으로 가수 분해 가능한 에스테르의 잔기로서의 R10은 HCO, C2-12알킬카르보닐, C8-12페닐알킬카르보닐 또는 벤조일 바람직하다.
8. 2 위치와 7 위치의 잔기들은 L-배위를 갖는 것이 바람직하다.
9. Y1과 Y2는 함께 직접 결합을 나타내는 것이 바람직하다.
가장 바람직한 식(IV)의 화합물은 옥트레오티드(octreotide)로서도 알려져 있는, 하기 식(IVa)의 화합물이다.
Figure kpo00021
C. 하기 식(V)~(VIII)의 화합물.
Figure kpo00022
[발레(Vale)등, Metabolism, 27권, Supp. 1, 139, (1978)]
Figure kpo00023
[유럽 특허 공보 제1295호 및 특허 출원 제78 100 994.9호]
Figure kpo00024
[베버(Veber) 등, Life Sciences, 34권, 1371-1378(1984) 및 유럽 특허 출원 제82106205.6호(공고 번호 제70021호)], 시클로(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)으로서도 알려WU 있음].
Figure kpo00025
[알. 에프. 누트(R. F. Nutt) 등, Klin. Wochenschr. (1986) 64 (Suppl. VII) 71-73]
특정한 화합물들을 개시하고 있는 상기 공보들의 내용을 모두 본 명세서에서 특히 참고로 인용하였다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면 유리된 형태, 염 형태 또는 착물 형태로 존재할 수 있다. 산부가염, 예를 들면 유기산, 폴리머산(polymeric acid) 및 무기산과의 산부가염의 형태를 취할 수도 있다. 이와 같은 산부가염 형태의 예로서는 염산염 및 아세트산염을 들 수 있다. 착물은, 예를 들면 본 발명의 화합물에 무기물질, 예를 들면 Ca염 및 Zn염과 같은 무기염 또는 수산화물을 첨가하거나, 중합체 유기 물질을 첨가함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 아세트산염 수화물의 형태로 용이하게 사용된다. 대표적인 펩티드 농도는 85~95%이다.
본 발명에 따르면, 약학 조성물은 락트산과 본 발명 화합물 외에, 그 약학 조성물이 pH 4~4.5, 바람직하게는 4.2로 완충되도록 선택된 염기성 화합물을 역시 함유하는 것이 바람직하다.
상기 염기성 화합물은 수산화나트륨 및 탄산수소나트륨으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 이러한 화합물은 생성되는 약학 조성물이 전술한 완충된 pH를 가질 수 있을 정도의 양으로 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 물을 기제(基劑)로 하는 것이 바람직하다. 본 발명의 약학 조성물은, 예를 들면 아세트산 및 아세트산나트륨을 기제로 하는 공지의 조성물들과 동일한 방식으로 사용할 수 있다. 비경구 투여용, 예를 들면 피하 투여용으로 사용하는 것이 편리하다. 피하 투여시 전형적인 투여량은 본 발명 화합물 0.05~1mg/ml, 특히 0.1 내지 1mg/ml이며, 이를 1일 1회 또는 2회로 투여하거나 또는 연속적으로 주사하는 것이 바람직하다. 조성물은 동일한 활성 성분을 함유하는 다른 공지의 조성물들과 동일한 투여량으로 동일한 방식에 따라 투여할 수도 있다.
락트산과 본 발명 화합물의 비율은 약 1:1 내지 약 40:1, 특히 5:1 내지 40:1인 것이 바람직하며, 락트산은, 예를 들면 88%의 순도를 갖는 수화물 형태로 사용하는 것이 편리하다.
통상적으로, 본 발명에 따른 약학 조성물은 1ml당 본 발명 화합물 0.05mg 내지 1mg, 락트산, 특히 수화물(순도 88%)형태의 락트산 약 2mg 내지 4mg, pH 4.2로 조정하기에 충분한 양의 탄산수소나트륨 또는 수산화나트륨 및 멸균수를 함유한다.
본 발명의 조성물은 페놀과 같은 방부재 및/또는 만니톨 또는 염화나트륨과 같은 등장성 조정제를 더 함유할 수 있다. 반복 투여용(multidose) 바이알 형태로 제조하고자 하는 경우에 있어서는 조성물에 페놀을 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 등장성을 조정하기 위한 목적으로 만니톨을 사용하는 경우에 있어서, 만니톨의 양은 조성물의 5.5 중량%를 초과하지 않도록 하는 것이 바람직하다. 만니톨은 만니톨:락트산의 비율이 약 10:1 내지 20:1이 되도록 존재하는 것이 유리하다.
등장성을 조정할 목적으로 염화나트륨을 사용하는 경우에 있어서는, 염화나트륨:락트산의 비율이 약 1:1 내지 20:1, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 10:1이 되도록 염화나트륨이 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 통상적인 방법에 따라, 예를 들면 소마토스타틴 동족체를 락트산 및 임의로 전술한 바와 같은 기타 성분들과 함께 소정량으로 혼합함으로써 제조할 수 있다. 소마토스타틴 동족체를 먼저 물에 용해시키는 것이 좋다. 본 발명의 조성물은 멸균 및 무균 조건하에서 제조하는 것이 유리하며, 본 발명의 화합물도 또한 멸균 조건하에서 제조할 수 있다. 비경구 투여용, 특히 주사용의 본 발명 조성물에 있어서는, 무균 조건하에 앰풀 또는 바이알 내에 채워 넣는 것이 편리하다. 이 때, 약학 조성물은 분해를 방지하기 위한 목적으로 이산화탄소 또는 기타 불활성 기체, 바람직하게는 이산화탄소하에서 포장할 수도 있다.
주사 후에, 본 발명의 조성물은 내약성이 아세트산 및 아세트산나트륨을 함유하는 조성물, 예를 들면 화합물 (IVa)를 함유하는 공지의 조성물에 비해 국소적으로 훨씬 더 우수하다. 특히, 본 발명의 조성물은 비경구 투여, 예를 들면 피하주사할 경우 통증이 덜하다.
주사후의 개선된 국소적인 내약성 외에도, 기본적으로 소마토스타틴 동족체로서 폴리펩티드를 함유하는 본 발명의 조성물은 우수한 안정성을 나타낸다.
본 발명의 약학 조성물은 특히 유방암 치료에 있어서 유용한 것으로 나타났다.
유방암은 40세 이상의 여성에게 있어서 가장 흔한 유형이며, 사망의 원인이 되는 종양이다. 본 발명은 호르몬 의존성, 예를 들면 에스트로겐 의존성 종양 또는 호르몬과 무관한 종양에 대하여 유효하다. 유방암은, 어떤 방식으로라도 그것을 경감시키는 방법을 찾아내기 위해 아직도 다대한 노력을 기울여야 할 질병이다.
상기 식 (I)~(III)의 화합물, B가 B'이고, C가 C'이며, D가 D'이고, E가 E'이며 F가 F'인 식 (IV)의 화합물, 특히 화합물 (IVa) 및 당 잔기를 갖는 이들의 유도체, 특히 아마도리(Amadori) eh는 헤인스(Heyns) 자리옮김 반응을 이용하여 천연으로부터 또는 합성에 의해 얻을 수 있는 모노사카라이드, 디사카라이드 또는 올리고사카라이드로부터 제조할 수 있는 유도체 및 식 (V)~(VIII)의 화합물들은 유방암을 앓는 환자들에 있어서, 질병의 진전을 저지시키는 데 유용한 효능을 가지며, 그 효능은 예를 들면 반응의 정도 및 기간에 의해 나타난다.
당 잔기를 갖는 바람직한 소마토스타틴 동족체들은 WO 88/02756호에 개시된 것들로서, 상기 공보의 내용도 또한 본 명세서에서 참고로 인용하였다.
특히 바람직한 화합물은 Nα-[α-글루코실(1-4)-데옥시프룩토실]-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-올(화합물(IVb)로 나타냄)이다.
상기 소마토스타틴 동족체를 사용하여 유방암에 걸린 환자들에서 얻을 수 있는 유용한 효능은 이하에 기술하는 임상 시험을 통해 확인할 수 있다.
제1 임상 시험에서는, 현재 전이성 유방암을 앓고 있으며, 이전에 환부 전이에 대한 전신 치료를 받은 적이 없고(보조 치료는 무시함) 정맥을 찾기 쉬운 5인의 환자를 대상으로 조사한다. 이들 환자들은 PS 0 또는 1이고, 폐경기를 지난 환자일 수도 있다.
본 발명의 화합물들은 비경구적으로, 예를 들면 피하에 펌프를 사용하여, 예를 들면 24 시간당 0.5~2mg의 비율로 최소한 3일에 걸쳐 지속적으로 투여할 수 있다.
성장 인자 IGF 프로파일을 측정한 결과, 그 정도가 감소된 것으로 밝혀졌다.
제2 임상 시험은 다음과 같이 수행할 수 있다.
제2 시험에서는, 본 발명 화합물을 최소한 14인의 유방암을 앓는 환자들에게 투여하고, 반응의 정도 및 기간을 측정하였다.
환자에는 조직 생검(소선 분석-EOA) 결과 유방암을 앓는 것으로 입증된 환자들이 포함된다. 이들은 측정 및 평가 가능한 전이성 질병 및/또는 전위성 편재화 현상을 나타낸다. 필요에 따라, 외과, 방사선 요법, 기타 다른 화학 요법 및/또는 호르몬 요법과 같은 통상의 요법들에 대한 치료에 대해 내성이 있는 환자들을 포함시켰다.
환자들은 X선 분석시 피부 또는 피하에 원발성 전이 종양과 같은, 측정 가능하고 분석 가능한, 한 개 이상의 표적을 나타낸다. 그 표적은 신경절 또는 내장일 수도 있다. 환자는 시험하기 전원(前月)에 발병되어 최소한 3개월의 생존 기간을 가질 것으로 추정되는 병변을 갖는 것이 바람직하다.
상기 시험에서는 다음과 같은 환자들을 제외시키는 것이 바람직하다.
- 유방암을 진단하기 위한 유일한 기준이 생물학적 변형인 환자,
- 배종양 항원 병변 치료를 받은 환자,
- 유일한 전이 표현 현상으로서 복수증, 융막 삼출액, 폐동맥 종양 임파관염 또는 골편재 증상을 갖는 환자,
- 시험에 참여하기 전 8 주 이내에 방사선 요법으로 유일한 종양 표적을 치료한 환자(그러나, 상기 기간 동안 진전이 있었던 것으로 입증된 경우에는 이 환자들도 적합함),
- 유일한 대뇌 편재 증상을 갖는 환자,
- 자궁경 위치의 종양 또는 시피노셀룰라 피부암이나 바소셀룰라 피부암을 제외한 다른 악성 종양을 앓는 환자,
- 규칙적인 입회 진찰(대진)을 받을 수 없는 환자.
이러한 예외 규정하에, 이하에서는 본 발명 화합물의 효능을 보다 상세히 기술하고자 한다. 화합물들은 상기 예외규정에 속하는 환자들의 치료 목적으로 사용하는 것을 제외하고는, 본 발명에 따른 치료 방법에 사용될 수 있다.
본 발명 화합물들을 제1 시험에서와 동일한 투여량으로 또는 보다 적은 투여량으로 투여할 수 있으며, 이를 아침에 1회와 저녁에 1회, 즉 2회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
치료 기간은 최소한 3개월 또는 완전히 차도가 있을 때까지이다. 반응은 통상적인 방법론에 따라, 예를 들면 IUCC 반응 기준에 따라 진전, 안정화, 부분 회복 또는 완전 회복으로 나타낼 수 있다. 평가는, 예를 들면 0일, 15일, 45일, 60일 및 90일째 되는 날에 실시한다.
제3 임상 시험은 다음과 같이 수행할 수 있다.
유방암이 진전되는 환자를 대상으로 한다. 유방암 외에도, 화합물(IVa)의 방사능 리간드, 예를 들면125I-[Leu8, D-Trp22, Tyr25]-소마토스타틴-28 또는125I-Tyr3동족체를 이용하여 방사선 분석법에 의해 인접한 조직의 절편들을 소마토스타틴 수용체 내에서의 그 함량에 대해 분석하였다. 환자들은 진행성 질환을 가지며, 일차적인 호르몬 및/또는 세포독성 요법에 대하여 반응하지 않는 IUCC의 기준에 따른 측정 가능한 및/또는 평가 가능한 파라미터(즉, 새로운 병변들의 출현 또는 기존하는 전이 병변들의 증식)를 갖는다. 전술한 제2 임상 시험에서와 같이, 제3 시험에서도 역시 생검된 자궁경 종양 및 적절히 치료된 피부의 기저 또는 편형 세포 종양을 제외한 기타 다른 부위에 과거의 또는 현존하는 악성 종양을 갖는 환자들은 제외시키는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물들은 제2 시험에서와 동일한 투여량으로 또는 보다 낮은 투여량으로 투여할 수 있다. 본 발명 화합물들은 비경구적으로, 예를 들면 피하에, 특히 휴대용 주사기(주입 펌프)를 사용하여 연속적으로 피하에 투여하는 것이 바람직하다. 치료는 최소한 2개월 또는 완전히 차도가 보일 때까지 실시한다. 반응은 통상적인 방법론, 예를 들면 IUCC 반응 기준에 따라 조사한다. 0일, 30일 및 60일째되는 날에 평가를 실시한다. 매회 분석에 있어서, 또는 복수 개의 병변들이 존재하는 경우에 있어서 모든 병변들을 조사하며, 대표적인 5개의 병변들을 측정용으로 선택한다. 병변들의 회복은 각각의 개별적인 병변 또는 연구용으로 선택된 병변들의 직경의 합계가 50% 이상 감소되는 것을 말한다.
본 발명 화합물, 예를 들면 옥트레오티드는 비경구, 예를 들면 피하 투여, 또는 경구 투여된다. 적합한 투여량은, 예를 들면 사용되는 소마토스타틴 동족체, 숙주, 투여 방식 및 치료하고자 하는 증상의 정도에 따라 다르다. 투여량은 비포마스(vipomas) 또는 선단 거대증과 같은 위장-췌장 엔도크린(GI) 종양의 치료시 사용되는 범위로부터 그 투여량의 약 10배에 이르는 양일 수 있다. 바람직한 투여량 범위는 GI 종양 또는 선단 거대증 치료시 투여량의 약 4~10배의 양이다.
따라서, 옥트레오티드에 있어서, GI 종양은 초기에는 0.05mg을 1일 1회 또는 2회 피하 주사하여 치료할 수 있다. 투여량을 1일 3회 0.2mg으로 증가시킬 수도 있다. 선단 거대증을 치료하기 위해서는 1일 투여량으로서 100~300㎍을 피하 투여할 수 있으며, 옥트레오티드는 최소한 1mg까지 내약성을 지닌다.
본 발명에 따른 용도에 있어서 옥트레오티드의 1일 투여량은 0.1~1mg(피하 투여), 바람직하게는 0.2~1mg(피하 투여)이다. 옥트레오티드는 전술한 바와 같이 락트산을 기체로 한 제제 형태로 비경구 투여하는 것이 바람직하다. 화합물(IVb)(당 전기를 갖는 옥트레오티드)는 경구 투여 형태로, 예를 들면 2㎍~20mg, 바람직하게는 300~5000㎍의 투여량으로 경구 투여하는 것이 바람직하다. 경구 투여용 단위 투여 제형은 예를 들면 약 0.5㎍~10mg의 화합물(IVb)를 함유할 수도 있다.
또한, 유방암 치료시 도파민(dopamine) 작용 물질을 투여하는 것이 바람직하다. 바람직한 도파민 작용 물질은 브로모크립틴이며, 메실레이트 형태로서 사용하는 것이 바람직하다.
또 다른 예로서, CV로 알려져 있는 N,N-디에틸-N'-[3α, 4aα, 10aβ)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 10, 10a-옥타히드로-6-히드록실-1-프로필-3-벤조[퀴놀리닐]설파미드를 들 수 있으며, 이것은 염산염 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
바람직한 화합물들은 분자량이 작은 에르고(ergot) 유도체, 즉, 8 위치에 펩티드 잔기를 갖지 않는 화합물, 즉 에르고펩티드가 아닌 화합물들이다. 이 화합물들은 1개 또는 필요에 따라 2개의 (C1-4)알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 예를 들면 아실아미노, 우레이도 또는 설파미노 부분 또는 티오메틸 부분을 8 위치에 가질 수도 있다. 이 화합물들이 에르골린 핵의 9, 10 위치에 단일 결합을 갖는 것이 유리하다.
바람직한 화합물은 하기 식(Ia')로 표시되는 8α-설파모일아미노 에르골린이다.
Figure kpo00026
상기 식 중, Ra 1는 특히 (C1-4) 알킬이고, Ra 2는 특히 H 또는 (C1-4) 알킬이며, Ra 3는 특히 -NHSO2N[(C1-4) 알킬]2이다.
바람직한 예로는 다음을 들 수 있다.
a) 1,6-디메틸-8α-(N,N-디메틸설파모일아미노)-에르골린-I(메술레르진(Mesulergine)으로도 알려져 있으며, 이하, 화합물 B로 기재한다).
b) 6-n-프로필-8α-(N,N-디메틸설파모일아미노)-에르골린-I(N,N-디에틸-N'-(6-프로필에르골린-8α-일)설파미드), 염산염 형태로 사용하는 것이 바람직하며 CQP로도 알려져 있음(이하, 화합물 C로 기재한다).
c) N,N-디에틸-N'-[(8α)-1-에틸-6-메틸-에르골린-8-일]설파미드, 염산염 형태로 사용하는 것이 바람직함(이하, 화합물 D로 기재한다).
가장 바람직한 예는 (b), 즉 화합물 C이다.
기타 바람직한 화합물로는 다음을 들 수 있다.
i) 3-(9,10-디데히드로-6-메틸-에르골린-8α-일)-1,1-디에틸-우레아(리수라이드(Lisuride)로도 알려져 있으며, 말레인산수소염 형태로 사용하는 것이 바람직함).
ii) 6-n-프로필-8α-메틸메르캅토메틸-에르골린-I(페르골리드(Pergolide)로도 알려져 있으며, 메실레이트 형태로 사용하는 것이 바람직함).
iii) 테르구라이드(terguride)로도 알려져 있는 트랜스히드로리수라이드, 화학명: 3-(6-n-메틸-에르골린-8α-일)-1,1-디에틸-우레아, 예를 들면 DOS 3135305 및 3124714에 개시되어 있다.
iv) 프로테르구라이드(proterguride)로도 알려져 있는 6-n-프로필디히드로-리수라이드, 화학명 : 3-(6-n-프로필-에르골린-8α-일)-1,1-디에틸-우레아.
v) 테르구라이드, 리수라이드 및 프로테르구라이드의 6-치환 및 2-치환된, 예를 들면 6-n-프로필 및/또는 2-메틸 또는 브로모 유도체, 이들의 예는 유럽 특허 공보 제21206(A.1)호 및 160842(A.1)호에 개시되어 있으며, 상기 공보의 기재내용, 특히 실시예 및 그들의 약리학적 데이타는 본 명세서에서 참고로 인용한다. 구체적인 예로서는 2-브로모리수라이드로도 알려져 있으며, 염산염 형태로 사용하는 것이 바람직한 2-브로메르구라이드(2-bromerguride)를 들 수 있다.
vi) 메테르골린(Metergoline), (+)-N-(카르복시)-1-메틸-9,10-디히드로리세르가민 벤질 에스테르로도 알려져 있다.
vii) 도세르고시드(dosergoside), N-(1S, 2R, 3E)-2-히드록시-1-(히드록시메틸-3-헵타데카닐)-6-메틸에르골린-8-베타-카르복시아미드로도 알려져 있다.
viii) FCE-21336, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-3-(6-알킬-에르골린-9'-베타-카르보닐)-우레아로도 알려져 있으며, 이인산염 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
ix) GYKI-32887, 6-메틸-8-(N-메실-N-2-아지도에틸)에르골렌으로도 알려져 있고, 바이말레인산염 형태로 사용하는 것이 바람직하며, 예컨대 미국 특허 제4,299,836호에 개시되어 있음.
상기 화합물 군에는 하기 식(I')의 화합물이 포함된다.
Figure kpo00027
상기 식 중, R1'는 수소 또는 C1-4알킬이고, R2'는 수소, 염소, 브롬 또는 메틸이며, R3'는 C1-5알킬 또는 질소 원자와 인접한 탄소 원자에 이중 결합이 존재하지 않는 C3-5알케일이고, R4'는 C3-7알킬; C3-7시클로알킬; 아다만틸; 페닐; C1-3알킬, C1-3알콕시, D1-3알킬티오, 트리플루오로메틸, 히드록시, 니트로, 아미노, 모노(C1-3알킬)아미노 및 디(C1-3알킬)아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐; 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하여 5개 또는 6개의 고리 원자들을 갖는 축합된 비방향족의 헤테로시클릭 고리를 갖는 페닐이다.
상기 화합물(I')은 GB 2,152,507호에 개시되어 있으며, 상기 공보의 기재내용, 특히 실시예 및 약리학적 데이타는 본 명세서에서 참고로 인용하였다.
염산염 형태로 사용하는 것이 바람직한 (5R, 8S, 10R)-2,6-디메틸-8α-피발로일아미노-에르골린(이하에서는 화합물 E로 기재함) 및 2-클로로 유도체, (5R, 8S, 10R)-2-클로로-6-메틸-8α-피발로일아미노-에르골린.
또 다른 예로서는 하기 식(I)로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
Figure kpo00028
상기 식 중, R1는 수소 또는 C1-4알킬이고, R2는 수소, 염소, 브롬 또는 메틸이며, R3는 C1-5알킬 또는 질소 원자와 인접한 탄소 원자에 이중 결합이 존재하지 않는 C3-5알케닐이고, R4는 C1-7알킬; C3-7시클로알킬; 아다만틸; 페닐; C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 트리플루오로메틸, 히드록시, 니트로, 아미노, 모노(C1-3알킬)아미노 및 디(C1-3알킬)아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐; 또는 산소 및/또는 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하여 5개 또는 6개의 고리 원자들을 갖는 비방향족의 헤테로시클릭 고리와 축합된 페닐인데, 다만, R2가 수소일 경우 R3와 R4는 둘다 메틸이 아니다.
예를 들면, R1=H, R2=Br 또는 특히 CH3, R3=CH3및 R4=t-부틸인 화합물이 영국 출원 제8531420호로서 1984년 12월 24일자 독일 출원 P3447383.1로 특허 출원되어 현재 영국 출원 2169291A호로, 또한 다른 나라들에서도 공개되었으며, 모든 실시예를 비롯한 당해 공보의 기재 내용을 본 명세서에서 참고로 인용하였다.
이러한 도파민 작용 물질들은 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용되는 산부가염 형태, 예를 들면 염산염, 말레인산염 또는 메실레이트 형태로 사용될 수 있다.
상기 화합물들은 제2 임상 시험에서 본 발명 화합물들과 함께 투여될 수 있으며, 프로락틴 농도를 저하시키기 위한 목적으로 사용되는 1일 투여량으로 투여한다. 예를 들어 브로모크립틴인 경우, 1일 5mg의 투여량을 1일 2회로 나누어 경구 투여한다.
따라서 본 발명의 한 가지 관점에서 다음과 같은 것들이 제공된다.
1) 유리된 형태 또는 약학적으로 허용되는 염형태 또는 착물 형태의 식 (I)~(III), B=B', C=C', D=D', E=E', F=F' 및A, A', Y1및 Y2가 상기 기재된 바와 같은 것인 식 (IV)의 소마토스타틴 동족체 및 당 잔기를 갖는 이들의 유도체, 바람직하게는 아마도리 또는 헤인스 자리옮김 반응을 이용하여 천연으로부터 또는 합성에 의해 얻을 수 있는 모노사카라이드, 디사카라이드 또는 올리고사카라이드로부터 제조할 수 있는 유도체 또는 식 (V)~(VIII)의 소마토스타틴 동족체를 유방암, 예를 들면 호르몬 의존성 또는 호르몬과 무관한 유방암 및/또는 소마토스타틴 수용체 양성 유방암 치료에 사용하는 방법, 및/또는
2) 상기 (1)항에 기재된 소마토스타틴 동족체를 유방암 치료용으로 적합한 약제, 특히 비경구 또는 경구 투여용 조성물, 예를 들면 피하 투여용 조성물을 제조하는 데 사용하는 방법, 및/또는
3) 상기 (1)항에 기재된 소마토스타틴 동족체를 유방암 치료를 요하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자의 유방암 치료 방법, 및/또는
4) 상기 (1)항에 기재된 소마토스타틴 동족체 및 도파민 작용 물질을 유방암 치료를 요하는 환자에게 있어서 유방암 치료시 함께 투여하는 방법.
본 발명에 따른 약학 조성물은 소마토스타틴 동족체를 피하에, 예를 들면 연속적인 주입에 의해 투여하고자 하는 경우에 있어서, 유방암의 치료에 유용하다. 이 때, 투여는 환자에게 허용 가능한 내약성을 갖는 상태로 24시간에 걸쳐 지속적으로 실시할 수 있다.
조성물의 예는 다음과 같다.
1㎖당 소마토스타틴 농도
1. 앰풀
Figure kpo00029
상기 조성물을 표준 기법에 의해, 예를 들면 각각 50ℓ를 제조하여 이산화탄소 기체 공급하에서 1㎖ 앰풀 약 43000개 또는 바이알 8400개를 제공한다. 조성물은 무균 조건하에서 여과(예를 들면, 0.5 바아에서 0.2 미크론 구멍을 통해 여과)하고, 이어서 앰풀 또는 바이알 내에 주입한다.

Claims (3)

  1. 락트산:옥트레오티드의 중량비가 1:1 내지 40:1이고, 조성물의 pH가 4 내지 4.5인, 옥트레오티드와 락트산을 포함하는 주사시 국소 통증이 적은 비경구 투여용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 조성물 1ml당 옥트레오티드 0.05~1mg, 락트산 2~4mg, pH 4.2로 조정하기에 충분한 양의 수산화나트륨 또는 탄산수소나트륨, 등장성 조정제 및 멸균수를 포함하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 유방암 치료에 유용한 것인 약학 조성물.
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