HU206271B - Process for producing pharmaceutical compositions against breast cancer, comprising somatostatin analog as active ingredient - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions against breast cancer, comprising somatostatin analog as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU206271B HU206271B HU906980A HU698088A HU206271B HU 206271 B HU206271 B HU 206271B HU 906980 A HU906980 A HU 906980A HU 698088 A HU698088 A HU 698088A HU 206271 B HU206271 B HU 206271B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- breast cancer
- active ingredient
- compound
- pharmaceutical compositions
- octreotide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás hatóanyagként szomatosztatin analógot tartalmazó emlőrák elleni új gyógyszerkészítmények előállítására.
A szomatosztatin ciklikus dodekapeptidet tartalmazó tetradekapeptid, amely az (A) képlettel ábrázolható. Gátolja a növekedési hormonok felszabadulását, az inzulin és a glukagon felszabadulását és csökkenti a gyomor kiválasztását. Hatása rövid és ezért a hatás meghosszabbítására szomatosztatin analógokat alkalmaznak. Emlőrák elleni hatás azonban sem a szomatosztatin, sem analógjai vonatkozásában nem ismert.
A 203 031 számú európai szabadalmi leírás C-terminális aminosav-amid funkciót hordozó szomatosztatin analógokat ismertet, C-terminális amino-alkohol funkciót tartalmazó vegyületeket nem említ.
A 29 579 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett oktreotidról leírják, hogy gátolja a növekedési hormon, a TSH, az inzulin, a glukagon, a bél hormonok, a gyomorsavak és a pancreasnedv kiválasztását. A hormon kiválasztást gátló hatása alapján a vegyületet akromegália és hormontermelő gasztrointesztínális endkrin tumorok kezelésére javasolták.
Az emlőrák a 40 év feletti nőknél leggyakrabban jelentkező rák típus, amely gyakran halálos megbetegedést okoz. Valójában különböző emlőrák fajták léteznek, melyek közül néhány kezelhető androgénekkel, progesztinnel, aminoglutetimiddel, glükokortikoidokkal és antiösztrogénekkel, mások nem. Ez utóbbiakat hormontól függetlennek tartják.
Az emlőrák kialakulásának és fejlődésének mechanizmusa még ismeretlen, bár több hipotézis ismert már. A tudomány fejlődése azt sugallja, hogy több faktor vesz részt a folyamatban, és egy sor ismeretlen faktor is létezik. Mivel jelentős igény van az emlőrák kezelésére, a betegség közelebbi megismerése nélkül próbáltak hatóanyagokat kifejleszteni. Mivel a betegség mechanizmusa és a faktorok kölcsönhatása ismeretlen, meglepő eredménynek minősül, ha egy hatóanyag kedvező hatást mutat a betegség kezelésében. Jelen esetben ez történt az oktreotiddal. Mint a növekedési hormon szintjét szabályozó szomatosztatin analógról, a vegyületről feltételezhető volt, hogy hatni fog a növekedési hormon túlzott kiválasztásától szenvedő akromegáliás betegeknél. Bár a vegyületnek az emlőrákra gyakorolt hatását csak részben tudjuk magyarázni, a preklinikai és klinikai kísérletek meglepő módon kedvező eredményeket mutatnak.
1. Az oktreotid az adott dózisban csökkenti az IGF-1 szintjét, amely az emlőrák egyik legfontosabb stimulátora.
2. Az oktreotid stabilizálja és visszaszorítja az emlőrákot.
3. Az oktreotid hosszan tartó adagolás esetén lassítja az emlőrák által okozott sérülés növekedését.
A fenti meglepő hatások alapján az oktreotid előnyösen alkalmazható az emlőrák kezelésére. További előnye, hogy jól elviselhető. A vegyület hatását magyarázó vizsgálatokfolyamatban vannak.
Azt találtuk tehát, hogy az ismert módon előállított (I) képletű szomatosztatin analóg (kereskedelmi nevén oktreotid) előnyösen alkalmazható az emlőrák kezelésére. Az „ismert módon előállított” kifejezés a találmány elsőbbségi napja előtt publikált eljárásokat öleli fel.
Az (I) képletű vegyületet és előállítását ismerteti a 29 579 számú európai közrebocsátási irat, közelebbről annak 1. példája.
Az említett vegyület alkalmazható például szabad formában, valamint só vagy komplex formájában. Savaddíciós só előállítható például szerves savak, polimer savak és szervetlen savak segítségével: Savaddíciós sóként előnyösen alkalmazhatók a hidrokloridok és az acetátok. Komplexként alkalmazhatók például az említett vegyület és szervetlen vegyületek addíciós termékei, például a vegyület és szervetlen sók vagy hidroxidok, így kalcium- vagy cinksók addíciós termékei és/vagy az említett vegyület és polimer szerves anyagok addíciós termékei.
A találmány szerint előállított készítményben a hatóanyag koncentrációja általában 85-95 tömeg%.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állítjuk elő, amelynek során a hatóanyagot gyógyszerészeti hordozóanyaggal és egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverjük, és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Tekintettel arra, hogy a hatóanyag a gasztrointesztinális traktusban könnyen bomlik, előnyösen parenterális adagolást alkalmazunk. Az injekció formájában történő adagolás azonban, különösen hosszan tartó kezelés esetén, fájdalmas lehet. A fájdalom csökkentésére a készítményben különböző adalékanyagokat, például ecetsavat vagy nátrium-acetátot alkalmaznak. Adalékanyagként különösen előnyösen alkalmazható a tejsav.
Parenterális, például szubkután adagolás esetén az előnyös dózis 0,05-1 mg/ml, előnyösen 0,1-1 mg/ml az említett vegyületre számolva, amelyet napi 1 vagy 2 adagban vagy folyamatos infúzió formájában adagolunk. A találmány szerint előállított készítmények az azonos hatóanyagot tartalmazó ismert készítményekkel azonos dózisban és azonos módon használhatók.
A találmány szerint előállított készítmények további segédanyagokat, például konzerválószereket, így fenolt és/vagy izotonizáló szereket, például mannitolt vagy nátrium-kloridot tartalmazhatnak. A több dózist tartalmazó fiolában kiszerelt készítmény előállításához előnyösen fenolt alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárás során a gyógyszerkészítmények előállítását a szokásos módon végezzük. Előnyösen úgy járunk el, hogy a szomatosztatin analógot először vízben oldjuk (injekciós célra). A találmány szerinti eljárás során előnyösen steril és aszeptikus körülmények között dolgozunk, a felhasznált hatóanyagokat előnyösen steril körülmények között állítjuk elő. A parenterális, előnyösen injekciós adagolásra szánt készítményt a szokásos módon aszeptikus körülmények között, ampullába vagy fiolába töltjük. A készítmények töltését a bomlás elkerülése érdekében széndioxid vagy inért gáz alatt, előnyösen széndioxid alatt végezzük.
HU 206271 Β
Az emlőrák 40 év feletti nők tipikus tumoros megbetegedése, amely halálhoz vezethet. A találmány szerint előállított készítmények hormontól függő, például ösztrogéntől függő és hormontól független tumorok kezelésére alkalmazhatók.
A szomatosztatin analógnak az emlőrákra gyakorolt kedvező hatását az alábbi klinikai vizsgálatokban mutatjuk be:
Az első vizsgálatban öt fő áttételes emlőrákban szenvedő beteget vizsgáltunk, akiknél az áttételre vonatkozóan előzetes szisztemikus kezelést nem alkalmaztak (a kisegítő kezelést mellőzték), és akiknek a vénája könnyen hozzáférhető. A betegek PS értéke 0 vagy 1, és klimax utáni periódusban is lehetnek.
A készítmény parenterálisan folyamatosan adagolható, például szivattyú segítségével szubkután mintegy 0,5-2 mg/24 óra dózisban legalább 3 napon keresztül.
A vizsgálatok során azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület három napon keresztül napi három 0,4 mg se. dózisban adagolva hatékonyan csökkenti a szérum IGF-1 szintjét.
A második klinikai vizsgálatot az alábbi módon végeztük:
A készítményt legalább 14 emlőrákos betegnek adagoljuk és vizsgáljuk a válasz kiterjedését és idejét. Néhány beteg emlőrákját szövettani biopsziával (mirigyanalízis-EDA) igazoltuk. A mérések áttételes betegséget és/vagy helyi lokalizációt mutatnak, ami mérhető és becsülhető. Kívánt esetben olyan betegek is vizsgálhatók, akik rezisztensek a szokásos kezeléssel, például sebészeti, radioterápiás, más kemoterápiás és/vagy hormonterápiás kezeléssel szemben.
A betegek legalább egy röntgenanalízissel mérhető vagy becsülhető célponttal, például kután vagy szubkután primitív áttételes daganattal rendelkeznek. Ez lehet ganglionos vagy zsigeri. Előnyösen olyan beteget vizsgálunk, akiknél a betegség egy hónapnál fiatalabb, és becsült túlélési idejük legalább 3 hónap.
A vizsgálat előnyösen nem terjed ki olyan betegekre,
- akiknél az emlőrák diagnózisának egyetlen alakja a biológiai elváltozás,
- akiket embrionális karcinóma antigénnel kezeltek,
- akik hasvízkórban, mellhártyaizzadmányban vagy rákos tüdő-nyirokér gyulladásban szenvednek, vagy akiknél az áttétel egyetlen jele a csontos lokalizáció,
- akiket a vizsgálat megkezdése előtt 8 héten belül radioterápiásan kezeltek (ezek a betegek vizsgálhatók azonban, ha ez idő alatt előrehaladás érhető el)
- akik különleges agyi lokalizációt mutatnak,
- akik más rosszindulatú tumorral is rendelkeznek, kivéve az in situ méhnyak karcinómát, és a tövissejtes vagy bazosejtes bőreákot,
- akik nem alkalmasak rendszeres konzultáción történő részvételre.
Ezektől a kivételektől eltekintve a hatóanyagok hatása könnyen követhető. A hatóanyagokat az első klinikai vizsgálatnál megadottal azonos vagy annál alacsonyabb dózisban, előnyösen két részletben, az egyiket reggel és a másikat este adagoljuk. A kezelést legalább 3 hónapon keresztül vagy teljes enyhülésig végezzük. A hatást a szokásos módon, például IUCC kritériumok szerint értékeljük, ami lehet például romlás, stabilizálás, részleges vagy teljes enyhülés. Az értékelést a 0., 15., 45., 60. és 90. napon végezzük. így az (I) képletű vegyület három hónapon keresztül 0,1 mg s. c. dózisban adagolva stabilizálja a tumort
A harmadik klinikai vizsgálatot az alábbiak szerint végezzük:
Előrehaladott emlőrákos betegeket vizsgáltunk. Az emlőrák mellett a szomszédos szövetekben is vizsgáljuk a szomatosztatin receptorok mennyiségét A vizsgálatot autoradiográfíásan radioligandumok, például az (I) képletű vegyület '^I-Tyr3 analógja segítségével végezzük. A vizsgált betegek betegsége előrehaladott és IUCC kritériumok szerint mérhető és/vagy becsülhető (vagyis új sérülések megjelenése vagy a meglévő áttételes sérülések növekedése), amely nem kezelhető elsődleges hormonális és/vagy citotoxikus terápiával. A második klinikai vizsgálathoz hasonlóan itt is kizáró tényező, ha a betegek más területeken előzetes vagy egyidejű rosszindulatú daganattal rendelkeznek, kivéve a kúpos kimetszésű in situ méhnyak karcinómát, és a megfelelően kezelt pikkelyes vagy bazosejtes bórkarcinómát.
A hatóanyagot a második kísérlettel azonos vagy annál alacsonyabb dózisban adagoljuk. Előnyösen parenterális, például szubkután adagolást végzünk, elsősorban folyamatos szubkután módon infúziós szivattyú segítségével. A kezelést legalább két hónapon keresztül vagy teljes enyhülésig végezzük. A hatást a szokásos módon, például az IUCC kritériumok alapján értékeljük. Az értékelést a 0., 30. és 60. napon végezzük. Az értékelés során az egyes sérüléseket mérjük, többszörös sérülés esetén öt jellemző sérülés adatait vesszük figyelembe. Az állapot romlását a legalább 50%-os növekedést mutató sérülések átmérőjének növekedésének összegével jelöljük. így az (I) képletű vegyület 60 napon keresztül napi 0,2 mg dózisban egy hordozható infúziós szivattyú segítségével folyamatosan szubkután adagolva stabilizálja a sérülés növekedését.
Az oktreotidot parenterálisan, például szubkután vagy orálisan adagoljuk. A dózis a gyomor, bél, hasnyálmirigy endokrin (GI) tumor vagy az akromegália kezeléséhez alkalmazott dózis és annak tízszerese között változhat. Előnyösen a GI tumor vagy akromegália kezeléséhez alkalmazott dózis 4-10-szeresét alkalmazzuk.
így például oktreotid esetén a GI tumor napi egy vagy két 0,05 mg-os szubkután injekcióval kezelhető. A dózis napi háromszor 0,2 mg értékig emelhető. Akromegália kezelése esetén a napi dózis 100-300 mikrogramm/szubkután. Az oktreotid legalább 1 mg dózisig elviselhető.
Az oktreotid dózisa a találmány szerinti felhasználás esetén 0,1-1 mg szubkután, elsősorban 0,2-1 mg
HU 206 271 Β szubkután. Az oktreotid tejsavat tartalmazó készítmény formájában parenterálisan is adagolható.
Az emlőrák kezeléséhez előnyösen egy dopamin ágon istát (kinolin-származékot) is használunk.
Dopamin agonistaként előnyösen alkalmazható a bromokriptin, elsősorban mezilát formájában.
További példaként említhető az N,N-dietiI-N’-[(3a4aa,10aP)-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 10, 10a-oktahidro-6-hidroxiI-l-propil-3-benzokinolinil]-szulfamid, rövidítve CV, amelyet előnyösen hidroklorid-só formájában használunk.
További előnyös vegyületek az alacsony móltömegű ergot-származékok, vagyis a 8-as helyzetben peptidrészt nem tartalmazó vegyületek, tehát az ergopeptidektől eltérő vegyületek. Ezek a 8-as helyzetben aminocsoportot, például acil-amino-csoportot, ureidorészt, szulfaminorészt vagy tiometilrészt tartalmazhatnak, amelyek adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek. Ezek a vegyületek az ergolin mag 9,10-helyzetében egyes kötést tartalmaznak.
Előnyösek a 8a-szulfamoil-amino-ergolinok, ezek a (II) képlettel ábrázolhatók, ahol Rj ajelentése többek között 1-4 szénatomos alkilcsoport.
R2 a jelentése többek között hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
R3 ajelentése többek között alkilrészében 1-4 szénatomos - NHSOiN-dialkilcsoport.
Az előnyös vegyületekre példaként említhető:
a) l,6-dimetil-8a-(N,N-dimetil-szulfamoi]-amino)ergolin-I (közismert nevén Mesulergin, továbbiakban B vegyület),
b) 6-n-propil-8a-(N,N-dietil-szulfamoil-amino)-ergolin-I (N,N-dietil-N’-(6-propil-ergoIin-8a-il)-szulfamíd), amelyet elsősorban hidroklorid formájában alkalmazunk (rövidítve CQP, továbbiakban C vegyület),
c) N,N-dieti!-N’-[(8a)-l-etil-6-metil-ergolin-8-il]szulfamid, amelyet előnyösen hidroklorid formájában alkalmazunk (továbbiakban D vegyület).
A fentiek közül a C vegyületet emeljük ki.
További előnyös vegyületek az alábbiak:
í) 3-(9,10-didehidro-6-metil-ergoiin-8a-il)-1,1-dietilkarbamid (közismert nevén Lisurid), amelyet előnyösen hidrogén-maleát formájában alkalmazunk, ii) 6-n-propil-8a-metil-merkapto-metil-ergolin-I (közismert nevén Pergolid), amelyet előnyösen mezilát formájában alkalmazunk, iii) transzhidrolizurid, más néven tergurid, kémiai nevén 3-(6-metil-ergolin-8a-il)-l,l-dietil-karbamid (3 135 305 és 3 124 714 számú NSZK-beli közrebocsátási iratok), iv) 6-n-propil-dihidro-iizurid, más néven protergurid, kémiai néven 3-(6-n-propil-ergolin-8a-il)-l,l-dietil-karbamid,
v) tergurid, lisurid és protergurid 6- és 2-helyzetben szubsztituált, például 6-n-propil- és/vagy 2-metilvagy bróm-származéka (21206 és 160 842 számú európai közrebocsátási irat), elsősorban a 2-brőmergurid, más néven 2-bróm-lisurid, amelyet előnyösen hidroklorid formájában alkalmazunk, vi) metergolin, más néven (+)-N-(karboxi)-l-metil9,10-dihidro-lisergamin-benzil-észter, vii) dosergosid, más néven N-(1S, 2R, 3E)-2-hidroxi-l(hidroxid-metil)-3-heptadekanil-6-meti-ergolin-8Pkarboxamid, viii) FCE-21336, más néven l-eti-3-(3’-dimetil-aminopropil)-3-(6-alkil-ergolin-8’p-karbonil)-karbamid, amelyet előnyösen difoszfát formájában alkalmazunk, ix) GYKI-32887, más néven 6-metil-8-(N-mezil-N-2azido-etil)-ergolén, amelyet előnyösen bimaleát formájában alkalmazunk (4299836 számú USAbeli szabadalmi leírás).
Előnyösen alkalmazhatók továbbá a (II’) általános képletű vegyületek, a képletben R|· jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2- jelentése hidrogénatom, klór- vagy brómatom vagy metilcsoport,
R3· jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoport, amelyben a kettős kötés nem a nitrogénatommal szomszédos szénatomhoz kapcsolódik,
R4- jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adamantilcsoport, fenilcsoport, egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel, így 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, alkilrészeiben 1-3 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 5 vagy 6 gyűrűtagú és egy vagy két heteroatomként oxigén- vagy kénatomot tartalmazó nemaromás heterociklusos gyűrűvel kondenzált fenilcsoport (2 152507 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás).
Példaként említhető az (5R,8S,10R), 2,6-dimetil8a-pivaloil-amino-ergolin (továbbiakban E vegyület), amelyet előnyösen hidroklorid formájában alkalmazunk és 2-klór-származéka, az (5R,8S,10R)-2-klór-6metil-8a-pivaloil-amino-ergolin.
További példaként említhetők a (II”) általános képletű vegyületek, a képletben
R,··jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2·· jelentése hidrogénatom, klór- vagy brómatom vagy metilcsoport,
R3··jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoport, ahol a kettős kötés nem a nitrogénatommal szomszédos szénatomhoz kapcsolódik,
R4··jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkicsoport, adamantilcsoport, fenilcsoport, egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel, így 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal,
HU 206271 Β hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal és alkilrészeiben 1-3 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 5-6 gyűrűtagú és egy vagy két heteroatomként oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó nemaromás heterociklusos gyűrűvel kondenzált fenilcsoport, azzal a megszorítással, hogy R3·· és R4.· jelentése metilcsoporttól eltérő, ha R2>· jelentése hidrogénatom, például az Rr helyén hidrogénatomot, Rr helyén brómatomot vagy előnyösen metilcsoportot, R3» helyén metilcsoportot, és R4« helyén terc-butilcsoportot tartalmazó vegyület (2169291 számú nagy-britanniai közrebocsátási irat).
A felsorolt dopamin agonisták alkalmazhatók például szabad bázis, vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só, például hidroklorid, maleát vagy mezilát formájában.
A vegyületek a második klinikai kísérletben a találmány szerint alkalmazható vegyülettel együtt adagolhatok. A vegyületeket a prolaktin szint csökkenéséhez szükséges napi dózisban adagoljuk. Például a bromokriptint naponta kétszer 5 mg p.o. dózisban alkalmazzuk.
A találmány szerint előállított készítmények előnyösen adagolhatók szubkután, például folyamatos infúzió fonnájában. A készítmények jó elviselhetőségük következtében 24 órán keresztül folyamatosan adagolhatók.
Készítményelőállítási példák
1. Ampulla
A | 1. példa | 2. példa | 3. példa | 4. példa |
oktreotid | 0,05 mg | 0,1 mg | 0,2 mg | 0,5 mg |
mannitol | 45,0 mg | 45,0 mg | 45,0 mg | 45,0 mg |
tejsav (88 %) | 3,4 mg | 3,4 mg | 3,4 mg | 3,4 mg |
nátrium-hidrogén-karbonát pH | 4,2- | 4,2- | 4,2- | 4,2-ig |
víz (injekciós) | 1 ml- | 1 ml- | 1 ml- | 1 ml-ig |
széndioxid | + | + | + | + |
5. példa | |
B | |
oktreotid | 0,2 mg |
NaCl 7,5 mg | |
tejsav (88 %) | 3,4 mg |
nátrium-hidrogén-karbonát pH | 4,2-ig |
víz (injekciós) | 1 ml-ig |
széndioxid | + |
1. Fiola
6. példa | |
oktreotid | 0,2 mg |
mannitol | 45,0 mg |
tejsav (88 %) | 3,4 mg |
fenol | 5,0 mg |
nátrium-hidrogén-karbonát pH | 4,2-ig |
víz (injekciós) | 1 ml-ig |
széndioxid | + |
Megjegyzés: Oktreotid 87 tömeg%-os acetát peptid tartalommal + - szükséges mennyiségben.
A készítményeket a szokásos módon, például 50 liter mennyiségben állítjuk elő, amit 43 000 db 1 ml-es ampullába, vagy 8400 db filóba töltünk széndioxid atmoszféra alatt. A készítményeket szűrjük (például 0,2 mikron méretű szűrőn 0,5 bar nyomáson), és aszeptikus körülmények között az ampullákba vagy fiolákba töltjük.
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTEljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amely hatóanyagként (I) képletű szomatosztatin analógot tartalmaz szabad formában vagy fatmakológiailag alkalmazható sói vagy komplex formájában, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot gyógyszerészeti hordozóanyaggal és egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverjük, és emlőrák kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB878716324A GB8716324D0 (en) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU906980D0 HU906980D0 (en) | 1991-05-28 |
HU206271B true HU206271B (en) | 1992-10-28 |
Family
ID=10620471
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU906980A HU206271B (en) | 1987-07-10 | 1988-07-08 | Process for producing pharmaceutical compositions against breast cancer, comprising somatostatin analog as active ingredient |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR100195894B1 (hu) |
AT (1) | AT402896B (hu) |
GB (1) | GB8716324D0 (hu) |
HU (1) | HU206271B (hu) |
IT (1) | IT1224673B (hu) |
ZA (1) | ZA884941B (hu) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6787521B2 (en) | 1996-08-30 | 2004-09-07 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20180325993A1 (en) | 2017-05-15 | 2018-11-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Octreotide injection |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
-
1987
- 1987-07-10 GB GB878716324A patent/GB8716324D0/en active Pending
-
1988
- 1988-07-08 ZA ZA884941A patent/ZA884941B/xx unknown
- 1988-07-08 AT AT0177788A patent/AT402896B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 HU HU906980A patent/HU206271B/hu unknown
- 1988-07-09 KR KR1019880008590A patent/KR100195894B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-11 IT IT8848173A patent/IT1224673B/it active
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6787521B2 (en) | 1996-08-30 | 2004-09-07 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist |
US7238666B2 (en) | 1996-08-30 | 2007-07-03 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S | Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATA177788A (de) | 1997-02-15 |
KR890001583A (ko) | 1989-03-27 |
IT1224673B (it) | 1990-10-18 |
IT8848173A0 (it) | 1988-07-11 |
HU906980D0 (en) | 1991-05-28 |
AT402896B (de) | 1997-09-25 |
KR100195894B1 (ko) | 1999-06-15 |
ZA884941B (en) | 1990-03-28 |
GB8716324D0 (en) | 1987-08-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6066616A (en) | Somatostatin analogue composition and use in treating breast cancer | |
US6362164B1 (en) | Combination of a somatostatin analogue and a rapamycin | |
RU2395274C2 (ru) | Композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат | |
Bogden et al. | Treatment of R-3327 prostate tumors with a somatostatin analogue (somatuline) as adjuvant therapy following surgical castration | |
HU206271B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions against breast cancer, comprising somatostatin analog as active ingredient | |
WO1999056769A2 (en) | Inhibition of helicobacter pylori proliferation | |
JP2764041B6 (ja) | ソマトスタチン類に関する改良 | |
GB2239178A (en) | Somatostatin analogues for the treatment of breast cancer | |
WO2002009739A1 (en) | Treatment of ocular disorders with somatostatin analogues | |
US20100069296A1 (en) | Use of somatostatin analogs in cluster headache | |
US20240207301A1 (en) | Pharmaceutical composition and anti-tumor agent for tumor having decreased function of at least one of bap1 or pbrm1 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG, CH |