AT402896B

AT402896B - Pharmazeutisches präparat auf basis von somatostatinen

Info

Publication number: AT402896B
Application number: AT0177788A
Authority: AT
Original assignee: Novartis Erfind Verwalt Gmbh
Priority date: 1987-07-10
Filing date: 1988-07-08
Publication date: 1997-09-25
Also published as: HU206271B; HU906980D0; KR100195894B1; ZA884941B; GB8716324D0; IT8848173A0; KR890001583A; IT1224673B; ATA177788A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die vorliegende Erfindung betnfft ein pharmazeutisches Präparat, enthaltend ein   Somatostatinanalogon,   und die Anwendung zur Behandlung von Brustkrebs. 



   Somatostatin ist ein Tetradecapeptid mit folgender Struktur 
 EMI1.1 
 Somatostatin besitzt GH-, Magen-, Insulin- und Glucagon- hemmende Eigenschaften. Jedoch hat es eine kurze Wirkungszeit. Um dieses Problem zu lösen, wurden langwirkende Somatostatinanalogon hergestellt. 



  Diese Produkte verden meistens injiziert, was schmerzvoll ist, besonders bei wiederholten Injektionen. 



   Es wurde nun gefunden, dass parenterale Präparate,   welche ein Somatostatinanalogon,   besonders Octreotid oder Derivate davon, enthalten, besser ertragen werden, wenn diese Präparate Milchsäure enthalten. 



   EP-A-58 481 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein   Polylactid.   Unter Polylactid werden Homo- und Copolymere der Milchsäure verstanden. Diese auf   Polylactlde   basierenden Zusammensetzungen führen zu einer langsamen (über mehrere Wochen) kontinuierlichen Freisetzung eines Peptides. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches Präparat, welches ein   Somatostatinanalogon   und Milchsäure enthält. 



   Unter Analogon werden geradkettige oder zyklische, von dem natürlichen Somatostatintetradecapeptid abgeleitete, Polypeptide verstanden, bei denen eine oder mehrere   Aminosäureemhelten   fehlen und/oder durch einen oder mehrere Aminosäurereste ersetzt sind und/oder eine oder mehrere funktionelle Gruppen durch eine oder mehrere andere funktionelle Gruppen ersetzt sind und/oder mehrere Gruppen durch eine oder mehrere andere isostensche Gruppen ersetzt sind. Der Ausdruck "Analogon" umfasst auch die entsprechenden Zuckerderivate. Im allgemeinen werden hiervon alle modifizierten Derivate biologisch aktiver Peptide umfasst, die über eine qualitativ ähnliche Wirksamkeit wie das nicht modifizierte Somatostatinpeptid verfügen. Im folgenden werden diese Verbindungen als erfindungsgemässe Verbindungen bezeichnet. 



   Zyklische und geradkettige Somatostatinanalogon, sowie Somatostatianalogon mit Brückenglied, sind bekannt. Solche Verbindungen und ihre Herstellung sind beispielsweise In den US Patentschnften 4 310 
 EMI1.2 
    886,872 ;   143 307 und In der belgischen Patentschrift 900 089 beschrieben. 



   Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen einen Zuckerrest enthalten, Ist dieser vorzugsweise an eine N-terminale Aminogruppe und/oder an wenigstens eine Aminogruppe des Peptids gebunden, das In einer Seitenkette vorhanden ist. Solche Verbindungen und Ihre Herstellung sind beispielsweise in WO 88/02756 beschneben. 



   Erfindungsgemäss sind folgende Verbindungen bevorzugt : 

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 A Verbindungen der   Formeln 1, 11   und 111 
 EMI2.1 
 wonn
W für S oder (CH2)5 worin s für 0, 1 oder 2 steht, 

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 das Symbol X oder Z S und das andere S oder CH2 bedeutet ;

  
Y für S oder   (CHz),   worin t für 0, 1 oder 2 steht 
 EMI3.1 
 oder zwei Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und, oder Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen substituiertes Benzyl oder durch einen 5- oder 6-gliedngen heterozyklischen Ring substituiertes Alkyl mit 1 bis 5   C-Atomen,  
R3 gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen oder
Halogen substituiertes   3-lndolylmethyl,     R4   Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 5   C-Atomen,   Alkoxycarbonyl mit 2 bis
6 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder gegenbenfalls durch Alkyl mit 1 bis 5   C-Atomen,   Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen substituiertes Benzyl und
Rs Alkyl mit 1 bis 5   C-Atomen,

     oder gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen,
Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro   und/oder   Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen substituiertes
Benzyl bedeutet. 



   Als Beispiele für Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen können Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Sec-Butyl und Pentyl m Betracht kommen Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen können beispielsweise Methoxy, Aethoxy, 
 EMI3.2 
 Jod verstanden. 5- oder 6-gliednge heterozyklische Ringe smd vorzugsweise solche, die 1 oder 2 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome enthalten, wie beispielsweise Imidazol, Furan, Thiazol, Pyrazol und Pyridin. 



   Die Verbindungen der Formeln   I,   11 und   111   können mehrere asymmetnsche Kohlenstoffatome besitzen, was zur Bildung von optischen Isomeren führt. Jedes asymmetrische Zentrum in den Aminosäuren, welche diese zyklischen Hexapeptide bilden, kann in   0- oder   L-Form vorliegen. 



   Geeignete zyklische Hexapeptide der Formeln   l,   11 und   111   können beispielsweise folgende sem : 
 EMI3.3 
 - bevorzugte Verbindungen der Formel II sind : 
 EMI3.4 
 

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 EMI4.1 
 
Bevorzugte Verbindungen der Formel 111 sind :

   19) 
 EMI4.2 
 B Verbindungen der Formel   IV   
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 

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 der   Formel RCO- steht,   wobei   I)     R   Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 11   C-Atomen,   Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-
Atomen, oder
11) RCO- a) einen gegebenenfalls Im Ring durch Fluor, Chlor, Brom, N02,   NH2,   OH, Alkyl mit
1 bis 3 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen Substituierten L- oder D-
Phenylalaninrest, b) den Rest einer anderen als oben unter a) definierten natürlichen   -Aminosäure   oder einer entsprechenden D-Aminosäure, oder c) einen   Dipeptidrest,   worin die einzelnen Aminosäurereste gleich oder verschieden sind und aus den oben unter a) und/oder b) definierten Resten ausgewählt werden,

   bedeuten, wobei die a-Aminogruppe der Aminosäurereste a) und b) und die N- terminale Aminogruppe des Dipeptidrestes c) gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis
12 C-Atomen   mono- oder di- alkyliert sind,     A'für   Wasserstoff oder, falls A Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C- atomen bedeutet, auch für Alkyi mit 1 bis 12 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-
Atomen steht,   Yl   und Y2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, oder
1) 
 EMI5.1 
 wenn m eine ganze Zahl von 1 bis 4 Ra CH3 oder   C2Hs   und Rb H, CH3 oder   C2Hs   bedeutet, oder 2) 
 EMI5.2 
 worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder   3)

   -CO-NHRc      wonn     Re   einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, oder 4) 
 EMI5.3 
 worin
Rd den am a-C-Atom befindlichen Rest einer   natürlichen     -Aminosäure     (ink.   Was- serstoff) und
Re einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet, 5) 

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 EMI6.1 
 worin   R'a   und R'b   unabhänging   voneinander Wasserstoff, CH3 oder   C2Hs     Rs   und Rg unabhänging voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 C-
Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen   p 0 oder   1, q 0 oder 1 und r 0,1 oder 2 bedeuten, oder Y1 und Y2 zusammen für eine Bindung stehen, X für Phe oder im Phenylrest durch Halogen, N02,

     NH2,   OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phe, oder   NaphthylAla   Y für gegebenenfalls im Benzolnng durch Halogen, N02,   NH2,   OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-
Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes   L-oder D-Trp,   wobei   die a-  
Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann D für Lys,   ThiaLys,-yF-Lys, SF-Lys   oder Orn, wobei die a-Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann, oder   4-AminocyclohexylAla   oder   4-AminocyclohexylGly   E für Thr, Ser, Val, Phe, lIe oder   Aminolsobuttersäurerest   G für   COOR7, CH2OR,o, CO-NR,,

   Ri 2   oder 
 EMI6.2 
 R7 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen Rio für Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren, physiologisch   hydrolyslerbaren   Esters   R11   für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3   C-Atomen,   Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10   C-Atomen,   jedoch falls R12 für -CH(R13)-X1 steht, nur für Wasserstoff oder Methyl   Ri 2   für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder 
 EMI6.3 
   Ri3   für den am a-C-Atom befindlichen Rest einer   natürlichen   Aminosäure (inklusive Wasserstoff) oder für einen CH2OH. HO-CH2-CH2-, HO(CH2)-3 oder -CH(CH3)OH-Rest. 



  X, für COOR7,   CHORic   oder 
 EMI6.4 
   Ri t   für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen Ris für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, und 

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   Ri6   für Wasserstoff oder Hydroxy stehen, wobei die Reste B, D und E in L-Form und die Reste In den Stellungen 2 und 7 sowie die Reste Y, 4) und Y24)   In 0- oder   L-Form vorliegen können, sowie die Salze und Komplexe dieser Polypeptidderivate. 



   In der vorliegenden   Formel IV steht"Halogen"für Fluor, Chlor   oder Brom. Folgende Bedeutungen, einzeln oder in Kombinationen. sind bevorzugt :
1. A steht vorzugsweise für Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, besonders Phenaethyl. oder für einen
Rest RCO-. Ganz bevorzugt steht A für RCO-. 



     1. 1.   R bedeutet vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 11 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10   C-Atomen,   besonders Phenylalkyl mit 7 bis 10   C-Atomen,   ganz besonders Phenaethyl, oder RCO- hat die
Bedeutung a), b) oder c)
1. 2. Falls RCO- die Bedeutung a), b) oder c) hat, sind die a-Aminogruppe der Aminosäurereste a) und b) und die N-terminale Aminogruppe des Dipeptidrestes c) vorzugsweise nicht alkyliert oder durch
Alkyl mit 1 bis 12, besonders 1 bis 8 C-Atomen monoalkyliert, ganz bevorzugt monomethyliert. Ganz besonders ist die N-terminale Aminogruppe nicht alkyliert. 



     1. 3. Falls RGO- die Bedeutung   a) hat, steht es vorzugsweise für einen gegebenenfalls durch Alkyl mit
1 bis 12 C-Atomen alkylierten L- oder D- Phenylalanin- oder -Tyrosinrest. Vorzugsweise steht RCO- für einen L-oder D-Phenyialaninrest oder einen L-oder D-N-   (Ci-g     Alkyl)-Phenylalaninrest,   besonders für einen   D-Phenylalaninrest   oder D-N-(C-18 Alkyl)-Phenylalaninrest. ganz besonders für einen D-
Phenylalanin-oderD- (N-Methyl)-Phenylalaninrest. 



     1. 4. Falls RCO- die   Bedeutung b) oder c) hat, Ist es vorzugsweise ein lipophiler Rest. Bevorzugte
Bedeutungen für b) sind a-Aminosäurerestemit Seitenkette, z. B.   Leucin- und Norleucmreste,   wobei diese Reste die L- oder D-Konfiguration haben können. Bevorzugte Bedeutungen für c) sind
Dipeptidreste,   wonn   die einzelnen Aminosäurereste identisch oder verschieden sein können und eine
Bedeutung wie oben für b) und c) als bevorzugt angegeben haben. 



   1. 5. RCO- hat ganz besonders eine Bedeutung wie oben unter a) definiert, speziell die bevorzugten
Bedeutungen von a). 



   2. X ist vorzugsweise   X',   wobei   X'Phe   oder   Tyr   ist. 



   3. Y Ist vorzugsweise Y',   wobei Y' (D) Trp   ist. 



   4. D Ist vorzugsweise D',   wobei 0'Lys,   MeLys,   Lys (eMe),   besonders Lys bedeutet. 



   5. E ist vorzugsweise E',   wobei E'für   den Rest einer natürlichen   a-Aminosäure   verschieden von Val steht. E'ist vorzugsweise Thr. 



   6. G ist vorzugsweise G', wobei G'einen Rest der Formel 
 EMI7.1 
 besonders 
 EMI7.2 
   (Ri.   = H oder   CH3)   bedeutet. Der Rest -CH(R13)-X- liegt vorzugsweise in der L-Form vor Vorzugsweise hat G'eine andere Bedeutung als ThrNH2 wenn   E'Thr 1St.   



     6. 1. R" Ist vorzugsweise   Wasserstoff. 
 EMI7.3 
 oder Benzyl, besonders -CH2OH oder -CH(CH3)OH. 



  6. 3. X, ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel 

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 EMI8.1 
   oder-CHORio.     insbesondere-CHzORio.   wobei Rio vorzugsweise Wasserstoff ist oder eine Bedeutung wie unten unter 7. definiert, hat. Rio bedeutet ganz bevorzugt Wasserstoff. 



  7. Als Rest eines physiologisch annehmbaren, physiologisch hydrolysierbaren Esters, steht Rio vorzugsweise für HCO, Alkylcarbonyl mit 2 bis 12   C-Atomen,   Phenylalkylcarbonyl mit 8 bis 12 C-Atomen oder Benzoyl. 



  8. Die in Stellung 2 und 7 stehenden Reste haben vorzugsweise die L-Konfiguration. 



  9. Y, und Y2 stehen vorzugsweise zusammen für eine Bindung. 



   Eine ganz bevorzugte Verbindung der Formel   IV   ist die Verbindung IVa 
 EMI8.2 
 auch Octreotid genannt. 



  C. Verbindungen der Formeln V bis VIII 
 EMI8.3 
 [siehe Vale et   al.,   Metabolism, 27, Supp. 1, 139   (1978)]   
 EMI8.4 
 [siehe Europäische Patentanmeldungen EP-A-1295 und 78 100 994. 9] 
 EMI8.5 
 [siehe Veber et   al. Life Sciences, 34,   1371-1378 (1984) und EP-A-70 021], auch   als Cyclo (N-Me-Ala-Tyr-D-     Trp-Lys-Val-Phe)   bekannt. 
 EMI8.6 
 



  [siehe R F. Nutt et al Klin. Wochenschr. (1986) 64 (Suppl. Vil) 71-73]
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form oder in einer pharmazeutisch akzeptablen   Salz- bzw. Komplexform vorliegen. Als Säureadditionssalze   kommen solche mit organischen Säuren, polymeren Säuren oder anorganischen Säuren in Frage. Als Beispiele für   Säureadditionssalze   seien die Hydrochloride und Acetate genannt. Unter Komplexen sind solche an sich bekannten Verbindungen zu 

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 verstehen, die beim Zusatz anorganischer Substanzen, wie Salze oder Hydroxide (z.B. Ca-. Zn-Salze) und/oder beim Zusatz polymerer organischer Stoffe entstehen. 



   Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Sie können zweckmässig als Polyacetat-Polyhydrate eingesetzt werden. Typische Peptidkonzentrationen liegen in dem Bereich 85 bis 95 %. 



     Erfmdungsgemäss,   zusätzlich zu dem Somatostatinanalogon und der Milchsäure, enthält vorzugsweise das pharmazeutische Präparat auch eine basische Verbindung. Die basische Verbindung ist so   ausgewählt   und zweckmässig in solch einer Menge eingesetzt, dass das Präparat auf einen pH-Wert von 4 bis 4. 5, vorzugsweise 4. 2, gepuffert ist. Bevorzugte basische Verbindungen sind Natriumhydroxid und Natnumbicarbonat. 



   Vorzugsweise enthält das pharmazeutische Präparat der Erfindung auch Wasser. Das Präparat kann In gleicher Weise wie bekannte Präparate, welche   beispielsweise Essigsäure   und Natriumacetat enthalten, eingesetzt werden. Zweckmässig wird das pharmazeutische Präparat parenteral, beispielsweise subkutan verabreicht. Typische Dosierungen für s. c. Verabreichungen enthalten 0. 05 bis 1 mg einer   erfindungsge-   mässen Verbindung pro ml, besonders 0. 1 bis 1   mg/ml,   vorzugsweise 1- oder 2-mal täglich oder durch Dauerinfusion verabreicht. Das pharmazeutische Präparat kann in der gleichen Dosis und In der gleichen Weise wie andere bekannte Präparate, die die gleiche Wirksubstanz enthalten, verwendet werden. 



   Das Verhältnis Milchsäure zu   erfindungsgemässer   Verbindung liegt vorzugsweise Im Bereich von ca. 
 EMI9.1 
 beispielsweise als 88 % reine Verbindung. 



   Ein geeignetes pharmazeutisches Präparat ist beispielsweise ein Präparat, das pro ml 0. 05 bis 1 mg einer erfindungsgemässen Verbindung, 2 bis 4 mg Milchsäure, besonders In 88 % reiner Form, eine zur Einstellung des pH-Wertes auf 4. 2 entsprechende Menge Natriumbicarbonat oder Natriumhydroxid und steriles Wasser enthält. 



   Das   erfindungsgemässe   pharmazeutische Präparat kann noch weitere Zutaten enthalten, beispielsweise ein Konservierungsmittel,   z. B. Phenol, und/oder ein Mittel   zur Einstellung der   sotoniz) tät, z. B.   Mannit oder Natriumchlorid. Phenol wird vorzugsweise zugesetzt, wenn das Präparat in Multidose Fläschchen eingefüllt wird. 



   Wenn zur Einstellung der   Isotonlzität Mannit   eingesetzt wird, wird es vorzugsweise in einer Menge verwendet, die 5. 5 Gew. % des Präparates nicht übersteigt. Vorzugsweise liegt das Verhälnis von Mannit zur Milchsäure im Bereich von ca. 10 : 1 bis 20 : 1
Wenn   Natriumchlorid   zugesetzt wird, wird es vorzugsweise in einem   Verhältnis zur Milchsäure   von 1 : 1 bis 20 : 1, besonders 2 : 1 bis   101.   verwendet. 



   Das pharmazeutische Präparat der Erfindung kann nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Mischen des Somatostatinanalogons mit der Milchsäure und den weiteren Zutaten In der gewünschten Menge. Vorzugsweise wird das   Somatostattnanatogon   zuerst in Wasser   (Injektionsqualität)   gelöst. Das Präparat wird vorteilhaft unter sterilen und aseptischen Bedingungen hergestellt. Es wird anschliessend in   Ampullen oder Fläschchen abgefüllt.   Das Abfüllen kann, um eine Degradierung zu verhindern, unter Kohlendioxyd oder einem anderen werten Gas, vorzugsweise   Kohlendioxyd,   durchgeführt werden. 



   Das erfindungsgemässe pharmazeutische Präparat weist die Eigenschaft auf, lokal bel einer Injektion besser verträglich zu sein als Präparate, welche Essigsäure und Natriumacetat enthalten, beispielsweise solche mit der Verbindung   IVa. Insbesondere   ist die parenterale Verabreichung, beispielsweise die Injektion des Präparates der Erfindung, weniger schmerzhaft. 



   Zusätzlich zu der verbesserten lokalen   Verträglichkeit   weist das erfindungsgemässe Präparat, das grundsätzlich ein Polypeptid enthält, gute Stabilitätseigenschaften auf. 



   Das pharmazeutische Präparat der Erfindung ist besonders für die Behandlung von Brustkrebs   induziert.  
Brustkrebs ist die häufigste Krebskrankheit bei der Frau über 40 und eine Haupttodesursache. Die Erfindung kann von Bedeutung sein sowohl bei hormonabhängigen,   z. B. oestrogenabhängigen, als   auch hormonunabhängigen Tumoren. Brustkrebs ist eine Krankheit. für welche noch viele Bemühungen benötigt werden, um jede Art von Erleichterung zu finden. 



   Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel IV, wonn X die Bedeutung von X'hat, Y (D) Trp, D Lys, E Thr und G einen Rest der Formel 

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 EMI10.1 
 hat, worin   Rn   Wasserstoff,   Ri3 einen-CH20H,-CH2CH2OH,- (CH2) 3-OH.-CH (CH3) OH, Isobutyl-oder   Benzyl-Rest und Xi   CH20R, 0   bedeutet, eine Wirkung auf Patientinnen mit Brustkrebs   haben ; beispielswei-   se stoppen diese Verbindungen den Krankheitsfortschritt wie   z. B.   durch eine längere und breitere Antwortswirkung gezeigt werden kann. 



   Die Wirkung von   Somatostatinanalogon,   wie oben definiert, auf Patientinnen mit Brustkrebs, kann In folgenden klinischen Studien gezeigt werden :
In einem ersten klinischen Versuch wurden 5 Patientinnen mit   Brustkarzmom   behandelt. Diese Patientinnen hatten keine vorherige systemische Behandlung der Metastasis (Adjuvansbehandlung wird nicht berücksichtigt) und wiesen einen leichten Zugang zu den Venen auf. Die Patientinnen haben PS 0 oder 1 und können nachklimakterisch sein. 



   Die erfindungsgemässen Verbindungen können in kontinuierlicher Weise parenteral verabreicht werden, beispielsweise mit Hilfe einer Pumpe in einer Menge von beispielsweise 0. 5 bis 2 mg pro 24 Stunden, mindestens 3 Tage lang
Der   IGF-Wachsumsfaktor   wurde bestimmt und es wurde eine Herabsetzung der Ausscheidung gefunden. 



   Eine zweite kontrollierte Studie kann wie folgt durchgeführt werden :
In einer zweiten Prüfung wurden mindestens 14 Patientinnen mit Brustkrebs mit den erfindungsgemässen Verbindungen behandelt und die Intensität und die Dauer der Wirkung bestimmt. 



   In diese Prüfung werden Patientinnen mit durch histologische Biopsie festgestelltem Brustkrebs (Drü-   senanalysis-EOA) einbezogen. Ihre   Krankheit hat die metastatische Phase mit oder ohne messbare und bewertbare örtliche Beschränkung erreicht. Gewünschtenfalls werden Patientinnen einbezogen, weiche anderen konventionellen Therapien wie chirurgische Behandlung,   Strahlentherapie,   andere Chemotherapie und/oder Hormontherapie widerstehen. 



   Die Patientinnen weisen mindestens ein   Röntgenschussziel auf, welches   messbar und bewertbar wie ein kutaner oder sub-kutaner primitiver metastatischer Tumor ist. Er kann gangliär oder viszeral sein. 



  Vorzugsweise werden Patientinnen einbezogen, deren Läsionen sich Im letzten Monat vor der klinischen Prüfung weiterentwickelt und weiche eine Ueberlebenschance von mindestens 3 Monaten haben. 



   Folgende Patientinnen werden vorzugsweise ausgeschlossen : 
 EMI10.2 
 einziges metastatisches Symptom, - Patientinnen, welche für ein einziges Schussziel mit Strahlen weniger als acht Wochen vor der
Aufnahme In die Studie behandelt wurden ; jedoch können diese Patientinnen einbezogen werden, wenn eine Weiterentwicklung während dieser Zeit bewiesen werden kann, - Patientinnen mit einer einzigen Hirnbestimmung - Patientinnen, welche einen anderen bösartigen Tumor, mit Ausnahme eines Karzinom In   s) tu   im
Cervix uteri oder eines Spino- oder basalen Hautzellenkrebses, aufweisen, und 
 EMI10.3 
 werden. Trotzdem können die zu dieser Ausschlusskategorie gehörenden Patientinnen auch mit den erfindungsgemässen Verbindungen behandelt werden. 



   Die erfindungsgemässen Verbindungen können in einer gleichen oder In kleinerer Menge als oben In der ersten klinischen Prüfung angegeben, vorzugsweise in zwei Dosierungen, eine morgens und die zweite abends, verabreicht werden. Die Behandlung dauert mindestens 3 Monate oder bis zur vollkommenen Remission. Die Wirkung kann nach herkömmlichen Methoden verfolgt werden, beispielsweise nach den   IUCC-Knterien,   wie zum Beispiel Weiterentwicklung, Stabilisierung, teilweise oder   vollständige   Remission. 



  Die Bewertung wird an den Tagen 0, 15,45, 60 und 90 durchgeführt. 



   Eine dritte klinische Studie kann wie folgt durchgeführt werden :
Patientinnen mit Brustkrebs Im fortgeschrittenen Stadium werden behandelt. Zusätzlich wird ihr Brust- 

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 krebs, durch Autoradiographie von benachbarten Gewebsschnitten, mit einem Radioligand,   z.     B..r) eu ,   D-Trp22, Tyr25]-Somatostatin-28 oder   t-Tyr-Anatogon   der Verbindung Va, auf den Somatostatinrezepto- 
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 IUCC-Kriterien   (z. B.   Erscheinung von neuen Läsionen, Entwicklung der bestehenden metastatischen Läsionen) messbar und bewertbar sind und auf primäre hormonale und/oder zytotoxische Therapie nicht reagieren.

   Wie schon für die 2. klinische Studie angegeben, werden auch hier für diese Prüfung Patientinnen ausgeschlossen, welche eine frühere oder gleichzeitige Malignität an anderen Stellen besitzen, mit Ausnahme von durch   Konusbiopsie   festgestelltem Karzinom in situ am Cervix   uten   und entsprechend behandeltem   basalem   oder squamösem Hautzellenkrebs. 



   Die erfindungsgemässen Verbindungen können In einer gleichen oder in einer kleineren Menge als In der 2. Studie, verabreicht werden. Vorzugsweise werden die erfindungsgemässen Verbindungen parenteral verabreicht, bespielswelse sub-kutan, besonders in kontinuierlicher Weise mit einer tragbaren Spritzpumpe (Infusionspumpe). Die Behandlung dauert mindestens 2 Monate oder bis zur vollkommenen Remission. Die Wirkung kann nach bekannten Methoden verfolgt werden, beispielsweise gemäss den IUCC-Kriterien. Die Bewertung wird an den Tagen 0, 30 und 60 durchgeführt. Alle Läsionen werden bel jeder Untersuchung gemessen und falls Multipleläsionen vorhanden sind, wird eine Anzahl von 5 repräsentativen Läsionen für die Bestimmung ausgewählt.

   Wenn die Produktsumme der Diameter von jeder einzelnen   Lassen   oder von den 5   augewählten   Läsionen um 50 % oder mehr abnimmt, wird dieser Zustand   als rückbildend bezeichnet.   



   Die erfindungsgemässen Verbindungen, beispielsweise Octreotid, werden z. B. parenteral, beispielsweise sub-kutan, oder peroral verabreicht. Die Dosis kann Im selben Verhältnis stehen wie für die Behandlung 
 EMI11.2 
 diese Menge.   Bavorzugter   Bereich entspncht ca. 4 bis 10-mal der für die Behandlung von GI-Tumoren oder Acromegalie eingesetzten Menge. 



   Beispielsweise im Fall von Octreotid, werden die   GI- Tumore   am Anfang mit einer Dosis von 0. 05 mg einmal oder 2-mal täglich durch subkutane Injektionen behandelt. Die Dosis kann dann bis 0.2 mg 3-mal täglich erhöht werden. Für die Behandlung von Acromegalie kann täglich eine Dosis von 100 bis 300   u. g   s. c. verabreicht werden. Octreotid ist bis mindestens 1 mg   verträglich.   



   Geeignete Tagesdosen für Octreotid in der erfindungsgemässen Behandlung liegen Im Bereich von 0. 1 bis 1 mg s. c., vorzugsweise   0.   2 bis 1 mg s.c.. Octreotid wird vorzugsweise parenteral in Form eines Präparates mit   Milchsäure, wie   oben definiert, verabreicht. 



   Vorzugsweise können die   erfindungsgemässen   Verbindungen, wie oben definiert, auch zusammen mit einem Dopaminagonist für die Behandlung von Brustkrebs verwendet werden. 



   Ein bevorzugter Dopaminagonist ist beispielsweise Bromocryptin, vorzugsweise In der Mesylatsalzform. 



   Als weiteres Beispiel von Dopaminagonisten kann auch N,   N-Diaethyl-N'- [ (3a-4aof, 1Oass-   1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-hydroxy-1-propyl-3-benzo[quinolinyl]suflamid. auch als CV bekannt, vorzugsweise in Chlorhydratform, genannt werden. 



   Bevorzugte Verbindungen sind weiter auch Ergotderivate mit niedrigem Molekulargewicht, d. h. Verbindungen, welche keinen   Pepttdrest   In Stellung 8 tragen. Diese Verbindungen können beispielsweise eine Aminogruppe,   z. B.   eine Acylamino-, Ureido- oder Sulfaminogruppe. oder eine Thiomethylgruppe   10   Stellung   8,   weiche gegebenenfalls mit. beispielsweise. einer oder zwei Alkylgruppen mit Jeweils 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, tragen.

   Die Verbindungen enthalten   zweckmässlg   eie Einzelbindung in der Stellung 9, 10 des Ergolinringes. 
 EMI11.3 
 
 EMI11.4 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 worin
Ra unter anderem auch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen
Ra unter anderem auch Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, und
Ra unter anderem   auch-NHS02N [ (Ci-4) alkyl] 2   bedeutet. 



   Als bevorzugte Beispiele können folgende genannt werden : 
 EMI12.1 
    6-Dimethyl-Ba- (N, N-dimethylsulfamoylamlno) -ergolin I (auchsulfamid, vorzugsweise   in Form des   Chlorhydrats,   auch als CPQ bekannt (hier als Verbindung C bezeichnet) c)   N, N-Dlaethyl-N'-[ (Ba-1-aethyl-6-methyl-ergolln-8-yl]-sulfamld,   vorzugsweise in Form des Chlorhydrats. 



   Ganz bevorzugt ist die Verbindung C. 



   Weitere bevorzugte Verbindungen sind beispielsweise : i)   3- (9, 20-Didehydro-6-methyl-ergolin-8a-yl)-1, 1-diaethyl-harnstoff   (auch unter dem Namen Lisund bekannt, vorzugsweise als Hydrogenmaleat eingesetzt) ii)   6-n-Propyl-8a-methylmercaptomethyl-ergolin 1   (auch unter dem Namen Pergolid bekannt, vorzugsweise als Mesylat eingesetzt) iii) Transhydrolisund, auch unter dem Namen Tergurid bekannt, mit dem chemischen Namen von 3- (6-   Methyl-ergolin-Ba-yl) -1, 1-diaethyl-harnstoff, beispielsweise   wie in den DE-OS 3135305 und 3124714 beschrieben iv)   6-n-Propyldihydro-lisurid,   auch unter dem Namen Protergurid mit der chemischen Bezeichnung 3- (6-   n-Propyl-ergolin-Ba-yl) -1, 1-diaethyl-harnstoff   bekannt 
 EMI12.2 
 
2-substituierte,Tergunds, Lisurids und Protergurids,

     beispielswiese   wie in der europäischen Patentanmeldungen   EP-Ai-   21206   und-160842 beschrieben. Als   Beispiele können 2-Bromergurid, oder 2-Bromolisund, vorzugsweise als Chlorhydrat, genannt werden vi)   Metergolin, auch als (+)-N- (Carboxy)-1-methyl-9, 10-dihydrolysergaminbenzylester bekannt.   vii) Dosergosid, auch als N- (1 S, 2R, 3E)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-3-heptadecanyl)-6-methylergolin- 8ss-carboxamid, viii) FCE-21336, auch unter der Bezeichnung von 1-Aethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)-3-(-alkyl-ergolin- 8'-beta-carbonyl-harnstoff bekannt, vorzugsweise als Diphosphat eingesetzt, ix)   GYKI-32887,   auch unter der Bezeichnung von 6-Methyl-8-(N-mesyl-N-2-azidoaethyl)ergolen bekannt. vorzugsweise als Bimaleat eingesetzt, beispielsweise wie in USP 4 299 836 beschrieben. 



   Eine Gruppe von Verbindungen umfasst die Verbindung der Formel I' 
 EMI12.3 
 worin
Ri Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen
R2 Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methyl
R3 Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkenyl mit 3 bis 5 C-Atomen, wobei die doppelte Verbindung nicht auf dem zum Stickstoff benachbarten Kohlenstoff steht, und   R   Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7   C-Atomen,   Adamantyl, gegebenenfalls durch
Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit je 1 bis 3 C-Atomen und/oder durch   Trifluoromethyl, Hydroxy,  
Nitro,   Amino, Monoalkyl- und Dlalkylamlno   mit je 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phenyl, oder
Phenylkondenstertmiteinem5-oder6-gliederigennicht-aromatischen. heterozyklischenRing.

   welcher 1 oder 2 zwischen   Sauerstoff- und StIckstoffatomen ausgewählte   Heteroatome   enthält.   bedeutet, beispielsweise wie in der bntischen Patentschnft 2 152 507 A beschneben, zum 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
Beispiel   (5R,8S,10R)-2,6-dimethyl-8&alpha;-pivaloylamino-ergolin,   vorzugsweise als Chlorhydrat einge- setzt, und das   2-Chlorderivat, nämlich (5R,8S,10R)-2-Chloro-6-methyl-8&alpha;-pivaloylamino-ergolin.   



  Eine weitere Gruppe von Dopaminagonisten umfasst die Verbindungen der Formel I" 
 EMI13.1 
   wonn   
 EMI13.2 
 mit der Massgabe, dass, wenn R2 Wasserstoff   1St,   weder R3 noch R4 Methyl ist, beispielsweise die Verbindungen worin Ri =   H und Rs   = Br oder besonders Methyl, R3 = CH3 und R4 = tert-Butyl, beispielsweise wie in der bntlschen Patentschrift 2 169   291A beschrieben.   



   Diese Dopaminagonisten können beispielsweise In freier Form oder in pharmazeutisch akzeptabler   Säureadditionssalzform,     z. B.   in Form des Chlorhydrats,   Maleats   oder Mesylats verwendet werden. 



   Die Dopaminagonisten können In Kombination mit den erfindungsgemässen Verbindungen In der zweiten klinischen Studie verwendet werden. Sie werden in einer täglichen Dosis wie für das Herabsetzen der Prolaktin-Ausscheidung verabreicht. Beispielsweise, wenn eine Kombination mit   Bromocnptln   für die Behandlung von Brustkrebs eingesetzt wird, wird Bromocnptin in einer Dosis von 5 mg   p. o. 2-mal täglich   verabreicht. 



   In Uebereinstimmung mit da Vorstehenden sieht die vorliegende Erfindung vor, die Anwendung eines Somatostatinanalogons worin X die Bedeutung von   X'hat.   Y   (D) Trp, 0 Lys,   E Thr und G einen Rest der Formel 
 EMI13.3 
 hat, worin   Rn     Wasserstoff, R. 3 einen-CH2OH, -CH2CH2OH,- (CH2) 3-OH, -CH (CH3) OH. Isobutyl- oder   Benzyl-Rest und Xi   CH20Rio bedeutet,   zur Herstellung eines Arzneimittels für die Brustkrebsbehandlung, 
 EMI13.4 
 rat für sub-kutane Injektion. 



   Das   erfindungsgemässe   pharmazeutische Präparat, welches eine Verbindung wie oben definiert und Milchsäure   enthält,   ist besonders für die Behandlung von Brustkrebs geeignet, besonders für eine kontinuierliche Infusion. Die Verabrelchung kann kontinuierlich während 24 Stunden, mit guter, lokaler   Verträglichkeit   für die Patientinnen, durchgeführt werden. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die pharmazeutischen Präparate der Erfindung 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 
<tb> 
<tb> 1. <SEP> Ampullen
<tb> Bsp. <SEP> 1 <SEP> Bsp. <SEP> 2 <SEP> Bsp. <SEP> 3 <SEP> Bsp. <SEP> 4
<tb> A. <SEP> Octreotid* <SEP> 0. <SEP> 05mg <SEP> 0. <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 0. <SEP> 2mg <SEP> 0. <SEP> 5mg <SEP> 
<tb> Mannnit <SEP> 45. <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 45. <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 45.0 <SEP> mg <SEP> 45.0 <SEP> mg
<tb> Milchsäure <SEP> (88X) <SEP> 3. <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 3. <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 3. <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 3. <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Natriumbicarbonat <SEP> bis <SEP> pH <SEP> 4. <SEP> 2 <SEP> bis <SEP> pB <SEP> 4. <SEP> 2 <SEP> bis <SEP> pH <SEP> 4. <SEP> 2 <SEP> bis <SEP> pH <SEP> 4.

   <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Vasser <SEP> (zur <SEP> Injektion) <SEP> bisl <SEP> ml <SEP> bis <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> bis <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> bis <SEP> 1 <SEP> ml
<tb> Kohlendioxid <SEP> q.s. <SEP> q.s. <SEP> q.s. <SEP> q.s.
<tb> 



  Bsp. <SEP> 5
<tb> B. <SEP> Octreotid* <SEP> 0. <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> NaCl <SEP> 7. <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Milchsäure <SEP> (88X) <SEP> 3. <SEP> 4 <SEP> mg
<tb> Natriumbicarbonat <SEP> bis <SEP> pE <SEP> 4. <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Wasser <SEP> (zur <SEP> Injektion) <SEP> bis <SEP> 1 <SEP> ml
<tb> Kohlendioxid <SEP> q. <SEP> s. <SEP> 
<tb> 



  2. <SEP> Fläschchen <SEP> Bsp. <SEP> 6
<tb> Octreotid* <SEP> 0. <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Mannit <SEP> 45. <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Milchsäure <SEP> (88%) <SEP> 3. <SEP> 4 <SEP> mg
<tb> Phenol <SEP> 5. <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Natriumbicarbonat <SEP> bis <SEP> pH <SEP> 4. <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Wasser <SEP> (zur <SEP> Injektion) <SEP> bis <SEP> l-mol
<tb> Kohlendioxid <SEP> q. <SEP> s. <SEP> 
<tb> 
 



   * Peptidacetatgehalt von 87 X 
Diese Präparate werden nach bekannten Methoden hergestellt. Sie können   50-literweise hergestellt   werden, was ca 43000 Ampullen von 1 ml oder 8400 Fläschchen ergibt Das Präparat wird filtriert (z.B. durch ein   0, 2 u. Sieb   unter 0, 5 bar), mit Kohlendioxid behandelt und In Ampullen oder Fläschchen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt.

Claims

Patentansprüche 1. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend ein Somatostatinanalogon und Milchsäure 2. Ein Präparat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich noch eine basische Verbindung enthält, wobei das Präparat einen pH-Wert von 4 bis 45 aufweist. <Desc/Clms Page number 15>

3. Ein Präparat gemäss Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich noch ein Mittel zur Einstellung der Isotonizität enthält.

4. Ein Präparat gemäss den Patentansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichtnet, dass das Somatosta- tinanalogon eine Verbindung der Formel I, 11 oder 111 EMI15.1 <Desc/Clms Page number 16> EMI16.1 wonn W S oder (CH2) s wenn s für 0, 1 oder 2 steht ;

das Symbol X oder Z S und das andere S oder CH2 bedeutet ; Y für S oder (CH :), wonn t für 0, 1 oder 2 steht, R, und R2 unabhänging voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen substituiertes Benzyl oder durch einen 5- oder 6- gliedngen heterozyklischen Ring substituiertes Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, R3 gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen oder Halogen substituiertes 3-lndolylmethyl, R4 Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder gegenbenfalls durch Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Halogen, Hydroxy, Amino,

Nitro und/oder Alkoxy mit 1 bis 5 C- Atomen substituiertes Benzyl und Rs Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, oder gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen substituiertes Benzyl bedeutet, der Formel IV <Desc/Clms Page number 17> EMI17.1 worin A für Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen oder für eine Gruppe der Formel RCD- steht. wobei i) R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 11 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, oder ii) RCO- a) einen gegebenenfalls im Ring durch Fluor, Chlor, Brom, N02, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituierten L- oder D-Phenylalaninrest, b)

den Rest einer anderen als oben unter a) definierten natürlichen α-Aminosäu- re oder einer entsprechenden D-Aminosäure, oder c) einen Dipeptidrest, worin die einzelnen Aminosäurereste gleich oder verschie- den sind und aus den oben unter a) und/oder b) definierten Resten ausgewählt werden, bedeuten, wobei die a-Aminogruppe der Aminosäurereste a) und b) und die N-terminale Aminogruppe des Dipepttdrestes c) gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen mono- oder di- alkyliert sind, A'für Wasserstoff oder, falls A Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen bedeutet, auch für Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht, Y, und Y2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, oder 1)

EMI17.2 worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4, Ra CH3 oder C2Hs und Rb H, CH3 oder C2Hs bedeutet, oder 2) EMI17.3 worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder 3)-CO-NHR,, wonn Re einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, oder 4) <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 worin Rd den am a-C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen α-Aminosäure (inkl.

Wasserstoff) und Re einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet, 5) EMI18.2 worin R'a und R'b unabhänging voneinander Wasserstoff, CH3 oder C2 Hs, Rs und R9 unabhänging voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 C- Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, p 0 oder 1, q 0 oder 1 und r 0,1 oder 2 bedeuten, oder Y, und Y2 zusammen für eine Bindung stehen, X für Phe oder im Phenylrest durch Halogen, N02, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phe, oder NaphthylAla, Y für gegebenenfalls im Benzolring durch Halogen, N02, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C- Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes L-oder D-Trp,

wobei die a- Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann, D für Lys, ThiaLys, γF-Lys, #F-Lys oder Orn, wobei die a-Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann, oder 4-AminocyclohexylAla oder 4-AminocyclohexylGly, E für Thr, Ser, Val, Phe, lie oder Amlnolsobuttersäurerest, G für COOR7, CH2OR10, CO-NR1,R12 oder EMI18.3 R7 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Rio für Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren, physiologisch hydrolysierbaren Esters, R.

1 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, jedoch falls R12 für-CH (R13)-X, steht, nur für Wasserstoff oder Methyl, Ri 2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder EMI18.4 <Desc/Clms Page number 19> R, 3 für den am a-C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen Aminosäure (inklusive Wasserstoff) oder für einen CH20H, HO-CH2-CH2-, HO(CH2)3 oder -CH(CH3)OHRest, X, für COOR ?, CH20R1o oder EMI19.1 Ri für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Ris für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, und R, 6 für Wasserstoff oder Hydroxy stehen, wobei die Reste X, D und E in L-Form und die Reste in den Stellungen 2 und 7 sowie die Reste Y, 4)

und Y24) in D- oder L-Form vorliegen können, oder der Formeln V, Vi, VII oder VIII EMI19.2 10 freier Form oder in einer pharmazeutisch akzeptablen Salz- bzw Komplexform, ist.

5. Anwendung eines Somatostatinanalogons der Formel II, 11, 111, V, VI, VII oder VIII wie im Patentanspruch 4 definiert oder der Formel IV EMI19.3 worin A, A', Y, und Y2 eine Bedeutung wie im Patentanspruch 4 definiert haben, und X für Phe oder Tyr, Y für (D) Trp, D für Lys, E für Thr steht, und G einen Rest der Formel <Desc/Clms Page number 20> EMI20.1 worin R1 1 Wasserstoff, R13 einen-CH20H,-CH2CH2OH,- (CH2) 3-OH,-CH (CH3) OH, Isobutyl-oder Benzyl-Rest und Xi, CH2OR10 bedeutet, worin Rio für Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren, physiologisch hydrolysierba- ren Esters steht, wobei die Reste X, D und E in L-Form und die Reste in den Stellungen 2 und 7 sowie die Reste Y, 4) und Y24)

in 0- oder L-Form vorliegen können In freier Form oder in einer pharmazeutisch akzeptablen Salz- bzw. Komplexform zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Brustkrebs.

6. Anwendung von Octreotid, in freier Form oder in einer pharmazeutisch akzeptablen Salz- bzw.

Komplexform, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Brustkrebs.

7. Anwendung gemäss Patentanspruch 5, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Brustkrebs zusammen mit einem Dopaminagonist.