DE60124717T2 - Aryl-sulfonamide als serotonin-antagonisten für die behandlung von fettleibigkeit - Google Patents

Aryl-sulfonamide als serotonin-antagonisten für die behandlung von fettleibigkeit Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Arylsulfonamidverbindungen, die als 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten aktiv sind, in der Behandlung von Fettsucht bzw. Fettleibigkeit.
  • Stand der Technik
  • Fettsucht ist ein Zustand, der durch eine Zunahme des Körperfettgehalts gekennzeichnet ist, was zu einem zu hohen Körpergewicht oberhalb akzeptierter Normen führt. Fettsucht ist die bedeutendste ernährungsbedingte Störung in der westlichen Welt und stellt ein großes Gesundheitsproblem in allen industrialisierten Ländern dar. Diese Störung führt zu einer erhöhten Sterblichkeit aufgrund des zunehmenden Vorkommens von Erkrankungen, wie kardiovaskuläre Erkrankung, Verdauungserkrankung, Atemwegserkrankung, Krebs und NIDDM (Typ II-Diabetes). Die Suche nach Verbindungen, welche das Körpergewicht verringern, ist schon seit vielen Jahrzehnten im Gange. Eine Forschungsrichtung war die Aktivierung von serotonergen Systemen, entweder durch direkte Aktivierung von Serotonin-Rezeptor-Subtypen oder durch Hemmen der Serotonin-Wiederaufnahme. Das erforderliche exakte Profil des Rezeptor-Subtyps ist allerdings nicht bekannt.
  • Serotonin (5-Hydroxytryptamin oder 5-HT), ein Schlüssel-Transmitter des peripheren und zentralen Nervensystems, moduliert einen weiten Bereich von physiologischen und pathologischen Funktionen, einschließlich Angstzustände, Schlafregulierung, Aggression, Ernährung und Depression. Zahlreiche Serotonin-Rezeptor-Subtypen sind identifiziert und kloniert worden. Einer davon, der 5-HT6-Rezeptor, wurde durch mehrere Gruppen 1993 (M. Ruat, E. Traiffort, J-M. Arrang, J. Tardivel-Lacombe, J. Diaz, R. Leurs, J-C. Shwartz, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193: (1) 268–276; M. Sebben, H. Ansanay, J. Bockaert, A. Dumuis, NeuroReport 5: 2553–2557 (1994) kloniert. Dieser Rezeptor ist positiv an die Adenylylcyclase gekoppelt und zeigt eine Affinität zu Antidepressiva, wie Clozapin. Kürzlich wurde über die Wirkung von 5-HT6-Antagonist- und 5-HT6-Antisinn-Oligonukleotiden zur Verringerung der Nahrungsaufnahme bei Ratten berichtet (J. C. Bentley, C. A. Mardsen, A. J. Sleight and K. C. Fone, Effect of 5-HT6 antagonist Ro 04-6790 on food consumption in rats traineds to a fixed feeding regime Br J. Pharmac. 1999 Suppl. 126 P66; J. C. Bentley, A. J. Sleight, C. A. Mardsen, K. C. F. Fone, 5- HT6 antisense oligonucleotide ICV affects rat performance in the water maze and feeding J. Psychopharmacol Suppl A64 1997, 255.) Arylsulfonamidverbindungen sind dahingehend offenbart worden, dass sie 5-HT6-Rezeptor-Aktivität besitzen und brauchbar bei der Behandlung von ZNS-Störungen sind ( EP 815861 ). Weitere Klassen von Arylsulfonamidverbindungen mit 5-HT6-Rezeptor-Aktivität sind in der WO 98/27081, WO 99/02502 und der WO 99/42465 beschrieben worden. Man nimmt an, dass die Verbindungen von potenzieller Einsatzfähigkeit bei der Behandlung von bestimmten ZNS-Störungen sind.
  • Das Dokument WO 98/29411 beschreibt Sulfonamidverbindungen mit 5-HT-Rezeptor-Aktivität. Diese Verbindungen weisen darauf hin, dass sie Nützlichkeit bei der Behandlung von ZNS-Störungen besitzen, z. B. Depression, Angstzustände, Psychosen (zum Beispiel Schizophrenie), tardive Dyskinesie, Parkinsonerkrankung, Fettsucht, Bluthochdruck, Tourett-Syndrom, sexuelle Dysfunktion, Drogensucht, Drogenmissbrauch, kognitive Störungen, Alzheimer-Erkrankung, senile Demenz, Zwangsstörungen, Panikattacken, soziale Phobien, Essstörungen und Anorexie, kardiovaskuläre Erkrankung, zerebrovaskuläre Störungen, nicht-insulin-abhängiger Diabetes melitus, Hyperglykämie, Konstipation, Arrhythmie, Störungen des endokrinen Systems, Stress und Spastizität.
  • Das Dokument EP 0 611 033 beschreibt substituierte Phenylsulfonamide als selektive B3-Agonisten zur Behandlung von Diabetes und Fettsucht.
  • Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein verbessertes Verfahren zur Behandlung von Fettsucht vorzulegen. Ein weiteres Ziel ist eine neue Verwendung von Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Fettsucht.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
  • 1 Wirkung von SB-271046 (5-Chlor-3-methyl-benzo-[b]thiophen-2-sulfonsäure-(4-methoxy-3-piperazin-yl-phenyl)-amid-monohydrochlorid) auf die Nahrungsaufnahme in ob/ob-Mäusen. mCPP (m-Chlor-phenylpiperazin) wurde als eine positive Kontrolle verwendet.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Ziele der Erfindung werden durch die Verwendung von einer Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II) erreicht:
    Figure 00030001
    wobei
    E -SO2NH- oder -NHSO2- ist;
    R2 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Aryl-C1-6-alkyl ist;
    P Phenyl, Naphthyl, ein bicyclischer heterocyclischer Ring ist oder ein 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der jeweils 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind;
    A eine Einfachbindung, ein C1-6-Alkylen oder eine C1-6-Alkenylengruppe ist;
    R1 Halogen, C1-6-Alkyl, wahlweise durch ein oder mehr Halogenatome substituiert, C3-6-Cycloalkyl, COC1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, OCF3, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-akoxy, C1-6-Alkanoyl, Acyl, Nitro, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, Cyano oder SR11 ist, worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, oder R1 Phenyl, Benzyl, Naphthyl, ein bicyclischer heterocyclischer Ring ist oder ein 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der jeweils 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind;
    n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist;
    R3 eine Gruppe R5 ist oder zusammen mit R5 eine Gruppe (CH2)2O oder (CH2)3O bildet oder R3 mit R2 zu einer Gruppe (CH2)2 oder (CH2)3 verbunden ist;
    R4 -X(CH2)p-R6 ist, worin
    X eine Einfachbindung, CH2, O, NH oder N-C1-6-Alkyl ist;
    p 0 bis 6 ist;
    und R6 ein wahlweise substituierter, 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff gewählt sind, oder R6 NR7R8 ist, worin R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Aryl-C1-6-Alkyl sind, oder R4 aus der Gruppe der Formel (i), (ii) oder (iii) ausgewählt ist Formel (i)
    Figure 00040001
    worin
    R9 C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyl, das durch ein oder mehr Halogenatome substituiert ist, ist; m 0, 1 oder 2 ist;
    q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; oder Formel (ii)
    Figure 00040002
    worin
    R9, m und q wie in der Formel (i) definiert sind; oder Formel (iii)
    Figure 00040003
    worin
    R9, m und q wie in der Formel (i) definiert sind und R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist;
    R5 Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, wahlweise mit einem oder mehr Fluoratomen substituiert, C3-6-Cycloalkyl, COC1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, Hydro xy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxy, Acyl, Nitro, Trifluormethyl ist oder zusammen mit R3 eine Gruppe (CH2)2O oder (CH2)3O, Cyano oder Aryl bildet;
    oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Fettsucht.
  • Vorzugsweise gilt, dass in der Formel (I):
    R1 Halogen, C1-6-Alkyl, wahlweise durch ein oder mehr Fluoratome substituiert, C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy, OCF3, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkanoyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, SR11 ist, worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, oder R1 Phenyl, Benzyl, Naphthyl, ein bicyclischer heterocyclischer Ring ist oder ein 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der jeweils 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind;
    n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
    R3 eine Gruppe R5 ist oder zusammen mit R5 eine Gruppe (CH2)2O oder (CH2)3O bildet;
    R4 aus der Gruppe der Formel (i), (ii) oder (iii), wie oben angegeben, ausgewählt ist;
    R5 Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, wahlweise mit einem oder mehr Fluoratomen substituiert, Trifluormethyl ist oder zusammen mit R3 eine Gruppe (CH2)2O oder (CH2)3 bildet.
  • Vorzugsweise gilt, dass in der Formel (II):
    R1 Halogen, C1-6-Alkyl, wahlweise mit einem oder mehr Halogenatomen substituiert, C3-6-Cycloalkyl, COC1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, OCF3, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxy, Acyl, Nitro, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, Cyano ist oder R1 Phenyl, Naphthyl, ein bicyclischer heterocyclischer Ring ist oder ein 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der jeweils 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind;
    R4 -X(CH2)p-R6 ist, worin X eine Einfachbindung, CH2, O, NH oder N-C1-6-Alkyl ist und p 0 bis 6 ist und R6 ein wahlweise substituierter, 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt sind, oder R6 NR7R8 ist, worin R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Aryl-C1-6-alkyl sind, und
    R5 Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, COC1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxy, Acyl, Nitro, Trifluormethyl, Cyano oder Aryl ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und (II) können in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon verwendet werden.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise herausgefunden, dass 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten, die zu den Arylsulfonamidverbindungen, die in der WO 98/27081 und der WO 99/42465 offenbart sind, gehören, die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht reduzieren. Ein verbessertes Verfahren der Behandlung von Fettsucht wird deshalb durch die vorliegende Erfindung vorgelegt.
  • In den Formeln können die Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein, sowohl allein als auch als Teil einer anderen Gruppe. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl und Ethyl. "Halogen" steht für eine Gruppe, die aus Fluor, Chlor, Brom oder Iod gewählt wird.
  • Wenn die Gruppe P ein bicyclischer heterocyclischer Ring ist, schließen geeignete Beispiele Benzothienyl, Indolyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl ein. Wenn P ein 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, schließen geeignete Beispiele Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Diazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolidinyl und Pyrazinyl ein. Die heterocyclischen Ringe können an das verbleibende Molekül mittels eines geeigneten Kohlenstoffatoms oder, sofern vorhanden, eines Stickstoffs verknüpft sein.
  • Vorzugsweise ist P Phenyl, Naphthyl, Thienyl, und am meisten bevorzugt Benzothienyl. Geeigneterweise ist A eine Einfachbindung, eine Methylen- oder Ethylengruppe oder eine -CH=CH-Gruppe. Vorzugsweise ist A eine Einfachbindung oder Methylen.
  • Vorzugsweise ist R1 Halogen oder C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, zum Beispiel Methyl oder Trifluormethyl. Wenn R1 eine heterocyclische Gruppe ist, schließen geeignete Beispiele jene ein, die oben für P aufgelistet sind. Vorzugsweise ist n 0, 1, 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2.
  • Geeigneterweise ist R2 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl. Vorzugsweise ist R2 Wasserstoff.
  • Es wird anerkannt werden, dass, wenn R3/R5-Gruppen aneinander gebunden sind, die zwei Gruppen an benachbarte Kohlenstoffatome des Phenylrings gebunden sein müssen. Vorzugsweise ist R3 eine Gruppe R5, insbesondere Wasserstoff.
  • In der Formel (I) ist R4 vorzugsweise eine der folgenden Gruppen:
    Figure 00070001
  • Besonders bevorzugt ist R5 C1-6-Alkoxy, am meisten bevorzugt Methoxy. Vorzugsweise ist R5 para in Bezug zu der Sulfonamid-Verknüpfung.
  • In der Formel (II) ist R4 vorzugsweise meta mit Bezug auf die Sulfonamid-Verknüpfung. Vorzugsweise ist X eine Bindung, p 0 und R6 ein gegebenenfalls substituierter 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring. Die heterocyclischen Ringe können an dem verbleibenden Molekül mittels eines Kohlenstoffatoms oder, sofern vorhanden, eines Stickstoffatoms verknüpft sein. Wahlfreie Substituenten für diese Ringe, welche auf Kohlenstoff- und/oder Stickstoffatomen vorliegen können, schließen C1-6-Alkyl, insbesondere Methyl, ein. Stärker bevorzugt ist R4 N-Piperazin, gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert, insbesondere unsubstituiertes Piperazin.
  • Eine bevorzugte Bedeutung für P-A ist Benzo[b]thiophen-2-yl oder Benzo[b]thiophen-3-yl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei R1-Gruppen, insbesondere 5-Chlor-3-methyl-benzo[2]thiophen-2-yl.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung der Erfindung ist 5-Chlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-1-yl-phenyl)-3-methyl-2-benzothiophensulfonamid.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und (II) können Säureadditionssalze mit Säuren bilden, wie herkömmliche pharmazeutisch annehmbare Säuren, zum Beispiel Malein-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Fumar-, Salicyl-, Zitronen-, Milch-, Mandel-, Wein- und Methansulfonsäure.
  • Verbindungen der Formel (I) und (II) können ebenfalls Solvate wie Hydrate bilden, und die Erfindung erstreckt sich ebenfalls auf diese Formen. Wenn hierin darauf Bezug genommen wird, versteht sich, dass der Ausdruck "Verbindung der Formel (I) und (II)" ebenfalls diese Formen einschließt.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) und (II) sind in der Lage, in stereoisomeren Formen vorzuliegen, einschließlich Diastereomeren und Enantiomeren, und die Erfindung erstreckt sich auch auf diese stereoisomeren Formen und auf Mischungen davon, einschließlich Racemate. Die unterschiedlichen stereoisomeren Formen können voneinander durch die gängigen Verfahren getrennt werden. Es kann jedes gegebene Isomer durch stereospezifische oder asymmetrische Synthese erhalten werden. Die Erfindung erstreckt sich ebenfalls auf jedwede tautomeren Formen und Mischungen davon.
  • Die in der Erfindung verwendeten Verbindungen werden gemäß den Verfahren hergestellt, welche in der WO 98/27081 und der WO 99/42465 beschrieben sind.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen zur Behandlung von Fettsucht zweckdienlicherweise in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, welche die Verbindung in Kombination mit einem geeigneten Exzipienten enthält. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen können mittels Verfahren hergestellt werden und Exzipienten enthalten, welche im Fachbereich allgemein bekannt sind. Ein allgemein anerkanntes Kompendium von solchen Verfahren und Bestandteilen ist Remington's Pharmaceutical Sciences von E. W. Martin (Mark Publ. Co., 15. Ausg., 1975). Die Verbindungen und Zusammensetzungen können oral, parenteral (zum Beispiel durch intravenöse, intraperitoneale oder intramuskuläre Injektion), topisch oder rektal verabreicht werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen oral verabreicht.
  • Für die orale therapeutische Verabreichung kann die aktive Verbindung mit einem oder mehreren Exzipienten kombiniert werden und in Form von einnehmbaren Tabletten, bukkalen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen und Wafern verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Präparationen sollten mindestens 0,1 % an aktiver Verbindung enthalten. Der Prozentwert der Zusammensetzungen und Präparationen kann natürlich variiert werden und zweckdienlicherweise zwischen 2 und 60 Gew.-% für eine bestimmte Einheitsdosierungsform liegen. Die Menge an aktiver Verbindung in solch therapeutisch brauchbaren Zusammensetzungen ist dergestalt, dass ein wirksames Dosisniveau erhalten wird.
  • Die Tabletten, Pastillen, Pillen und Kapseln können ebenfalls das Folgende enthalten: Bindemittel wie Traganthgummi, Akazia, Maisstärke oder Gelatine; Exzipienten wie Dicalciumphosphat; ein Zerfallsmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke und Alginsäure; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat; und ein Süßungsmittel wie Saccharose, Fruktose, Laktose oder Aspar tam, oder ein Geschmacksmittel wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirschgeschmacksmittel können hinzugesetzt werden. Wenn die Einheitsdosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger enthalten, wie ein Pflanzenöl oder ein Polyethylenglykol. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen vorliegen oder in anderer Weise die physikalische Form der festen Einheitsdosierungsform modifizieren. Zum Beispiel können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Gelatine, Wachs, Shellack oder Zucker beschichtet werden. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Saccharose oder Fruktose als ein Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff oder Geschmacksstoff wie Kirsch- oder Orangengeschmack enthalten. Natürlich sollte jedwedes Material, welches bei der Herstellung einer Einheitsdosierungsform verwendet wird, pharmazeutisch annehmbar und im Wesentlichen nicht-toxisch in den angewendeten Mengen sein. Darüber hinaus kann die aktive Verbindung in Präparationen und Vorrichtungen mit verzögerter Freisetzung eingebracht werden.
  • Die Verbindungen oder Zusammensetzungen können intravenös oder intraperitoneal durch Infusion oder Injektion verabreicht werden. Lösungen der aktiven Verbindung oder ihrer Salze können in Wasser hergestellt werden, gegebenenfalls gemischt mit einem nicht-toxischen Tensid. Dispersionen können in Glycerol, flüssigen Polyethylenglykolen, Triacetin und Mischungen davon und in Ölen hergestellt werden.
  • Brauchbare Dosierungen der Verbindungen der Formel I können bestimmt werden, indem In vitro-Aktivität und In vivo-Aktivität in Tiermodellen verglichen wird. Methoden zur Extrapolation der wirksamen Dosierungen in Mäusen und anderen Tieren bis hin zum Menschen sind im Fachbereich bekannt; siehe zum Beispiel das US-Patent Nr. 4 938 949.
  • Die Verbindung kann in einer Einheitsdosierungsform verabreicht werden; zum Beispiel enthalten 0,05 mg bis 500 mg, zweckdienlicherweise 0,1 mg bis 250 mg, am zweckdienlichsten 1 mg bis 150 mg des aktiven Bestandteils pro Einheitsdosierungsform. Die gewünschte Dosis kann in einer einzelnen Dosis oder als aufgeteilte Dosen, die in angemessenen Intervallen verabreicht werden, vorgelegt werden. Die Zusammensetzungen können oral, sublingual, transdermal oder parenteral auf Dosisniveaus von 0,01 bis 150 mg/kg, vorzugsweise von 0,1 bis 50 mg/kg und stärker bevorzugt von 0,1 bis 30 mg/kg Säugerkörpergewicht verabreicht werden.
  • BEISPIEL: Wirkung von Verbindungen auf die Nahrungsmittelaufnahme in ob/ob-Mäusen
  • Tiere
  • Eine fettleibige (ob/ob) Maus wird als das primäre Tiermodell zum Screenen ausgewählt, da diese mutante Maus hohe Mengen an Nahrung verbraucht, was zu einem hohen Signal-zu-Geräusch-Verhältnis führt. Um die Wirksamkeitsdaten weiter zu erhärten und zu vergleichen, wird die Wirkung der Verbindungen auf den Nahrungsverbrauch auch bei Wild-Typ-(C57BL/6J)-Mäusen untersucht. Die Menge an Nahrung, die während einer 15-stündigen Infusion von Verbindungen verbraucht wird, wird aufgezeichnet.
  • Männliche Mäuse (fettleibige C57BL/6JBom-Lepob und magere Mäuse vom Wild-Typ C57B1/6JBom; Bomholtsgaard, Dänemark), 8–9 Wochen mit einem mittleren Körpergewicht von 50 g (fettleibig) und 25 g (mager) werden in allen Studien verwendet. Die Tiere werden einzeln in Käfigen bei 23 ±1 °C, 40–60 % Feuchtigkeit untergebracht und haben freien Zugang zu Wasser und standardmäßigem Laborfutter. Der 12/12-h-Hell/Dunkel-Zyklus ist auf ein Abschalten des Lichts um 17:00 eingestellt. Die Tiere werden mindestens eine Woche lang vor dem Beginn der Studie konditioniert.
  • Verbindungen
  • Die Testverbindungen werden in Lösungsmitteln gelöst, welche für jede spezifische Verbindung geeignet sind, wie Cyclodextrin, Cyclodextrin/Methansulfonsäure, Polyethylenglykol/Methansulfonsäure oder Salzlösung. Frische Lösungen können für jede Studie gemacht werden. Dosen von 30, 50 und 100 mg kg–1 Tag–1 werden verwendet. Die Reinheit der Testverbindungen ist von analytischem Gütegrad.
  • Minipumpen-Implantation
  • Die Tiere wurden zu Beginn der Studie gewogen und basierend auf dem Körpergewicht randomisiert. Osmotische Alzet-Minipumpen (Modell 2001 D; Infusionsrate 8 μl/h) werden verwendet und im Wesentlichen so beladen, wie es in der technischen Informationsanleitung von Alzet empfohlen wird (Alza Scientific Products, 1997; Teeuwes and Yam, 1976). Kontinuierliche subkutane Infusion von 24-stündiger Dauer wird verwendet. Die Minipumpen werden entweder mit unterschiedlichen Konzentrationen an Testverbindungen, gelöst in Vehikel, oder nur mit Vehikellösung gefüllt und im Vehikel, vorerwärmt auf 37 °C, gehalten (etwa 1 h). Die Minipumpen werden subkutan im Nacken/Rücken-Bereich unter kurz wirkender Betäubung implantiert (Metofan/Enfluran). Diese chirurgische Prozedur dauert etwa 5 min. Es dauert etwa 3 h, um die Steady-State-Zuführung der Verbindung zu erreichen.
  • Nahrungsaufnahmemessungen
  • Die Gewichte der Nahrungsmittelpellets werden zwei Tage lang bei 17:00 Uhr und 20:00 Uhr vor (Basislinie) und nach der Implantierung der osmotischen Minipumpen gemessen. Das Wiegen wird mittels einer Computer-unterstützten Mettler Toledo PR 5002-Waage durchgeführt. Ein gelegentliches Verschütten wird korrigiert. Am Ende der Studie werden die Tiere durch Nackendislokation getötet, und das Rumpfblut wird für eine spätere Analyse der Plasmaarzneistoffkonzentrationen als Proben genommen.
  • Bestimmung der Plasmakonzentration
  • Plasmaprobenproteine werden mit Methanol präzipitiert, zentrifugiert und der Überstand wird zu HPLC-Gefäßen transferiert und in das Flüssigchromatographie/Massenspektrometrie-System injiziert. Das Massenspektrometer wird auf den "Elektrospray-positives Ion"-Modus und die Mehrfach-Reaktions-Überwachung eingestellt (MRM mit dem Übergang m/z 316 → 221).
  • Eine lineare Regressionsanalyse der Standards, durch den Ursprung getrieben, wird verwendet, um die Konzentrationen der unbekannten Proben zu berechnen.
  • Statistische Evaluierung
  • Der Nahrungsverbrauch für 15 Stunden wird für die drei aufeinander folgenden Tage gemessen, und der Prozentwert von Basislevelwerten wird für jedes Tier vom Tag vor und nach der Behandlung abgeleitet. Die Werte werden als Durchschnittswert ±SD und Durchschnittswert ±SEM für acht Tiere pro Dosisgruppe ausgedrückt. Die statistische Evaluierung wird durch Kruska-Wallis-Einweg-ANOVA unter Verwendung der Prozent-Basal-Werte durchgeführt. Wenn eine statistische Signifikanz auf dem Niveau von p < 0,05 erreicht wird, wird ein Mann-Whitney-U-Test für den statistischen Vergleich zwischen Kontroll- und Behandlungsgruppen durchgeführt.
  • Ergebnisse
  • Die 1 zeigt die Reduktion der Nahrungsmittelaufnahme nach subkutaner kontinuierlicher Infusion der Testverbindung SB-271046 (5-Chlor-3-methyl-benzo-[b]thiophen-2-sulfonsäure-(4-methoxy-3-piperazin-yl-phenyl)-amid-monohydrochlorid) bei der Dosis von 10, 30 und 50 mg/kg/Tag. Die Verbindung induzierte eine signifikante Reduktion der Nahrungsmittelaufnahme von 45 % (0,006*), 60 % (0,019*) bzw. 77 % (0,034*) im Vergleich zum Basalniveau der Nahrungsmittelaufnahme. *Freie Plasmakonzentration im Steady-State, was den Effekt bei den jeweiligen Dosen angibt. m-Chlor-phenylpiperazin (mCPP) wurde als eine positive Kontrolle verwendet.

Claims (10)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder (II)
    Figure 00120001
    wobei E -SO2NH- oder -NHSO2- ist; R2 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Aryl-C1-6-Alkyl ist; P Phenyl, Naphthyl, ein bicyclischer heterocyclischer Ring ist oder ein 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der jeweils 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind; A eine Einfachbindung, ein C1-6-Alkylen oder eine C1-6-Alkenylengruppe ist; R1 Halogen, C1-6-Alkyl, wahlweise durch ein oder mehr Halogenatome substituiert, C3-6-Cycloalkyl, COC1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, OCF3, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-Alkoxy, C1-6Alkanoyl, Acyl, Nitro, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, Cyano oder SR11 ist, worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, oder R1 Phenyl, Benzyl, Naphthyl, ein bicyclischer heterocyclischer Ring ist oder ein 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der jeweils 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind; n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; R3 eine Gruppe R5 ist oder zusammen mit R5 eine Gruppe (CH2)2O oder (CH2)3O bildet oder R3 mit R2 zu einer Gruppe (CH2)2 oder (CH2)3 verbunden ist; R4 -X(CH2)p-R6 ist, worin X eine Einfachbindung, CH2, O, NH oder N-C1-6-Alkyl ist und p 0 bis 6 ist und R6 ein wahlweise substituierter, 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt sind, oder R6 NR7R8 ist, worin R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Aryl-C1-6-Alkyl sind, oder R4 aus einer Gruppe der Formel (i), (ii) oder (iii) ausgewählt ist Formel (i)
    Figure 00130001
    worin R9 C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyl, das durch ein oder mehr Halogenatome substituiert ist, ist; m 0, 1 oder 2 ist; q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; oder Formel (ii)
    Figure 00130002
    worin R9, m und q wie in der Formel (i) definiert sind; oder Formel (iii)
    Figure 00130003
    worin R9, m und q wie in der Formel (i) definiert sind und R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; R5 Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, wahlweise mit einem oder mehr Fluoratomen substituiert, C3-6-Cycloalkyl, COC1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-Alkoxy, Acyl, Nitro, Trifluormethyl ist oder zusammen mit R3 eine Gruppe (CH2)2O oder (CH2)3O, Cyano oder Aryl bildet; oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Fettsucht.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R1 Halogen, C1-6-Alkyl, wahlweise durch ein oder mehr Fluoratome substituiert, C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy, OCF3, C1-6-Alkoxy-C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, SR11 ist, worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, oder R1 Phenyl, Benzyl, Naphthyl, ein bicyclischer heterocyclischer Ring ist oder ein 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der jeweils 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind; n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; R3 eine Gruppe R5 ist oder zusammen mit R5 eine Gruppe (CH2)2O oder (CH2)3O bildet; R4 aus der Gruppe der Formel (i), (ii) oder (iii), wie oben angegeben, ausgewählt ist; R5 Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, wahlweise mit einem oder mehr Fluoratomen substituiert, Trifluormethyl ist oder zusammen mit R3 eine Gruppe (CH2)2O oder (CH2)3O in der Formel (I) bildet.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R1 Halogen, C1-6-Alkyl, wahlweise mit einem oder mehr Halogenatomen substituiert, C3-6-Cycloalkyl, COC1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, OCF3, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-Alkoxy, Acyl, Nitro, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, Cyano ist oder R1 Phenyl, Naphthyl, ein bicyclischer heterocyclischer Ring ist oder ein 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der jeweils 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind; R4 -X(CH2)p-R6 ist, worin X eine Einfachbindung, CH2, O, NH oder N-C1-6-Alkyl ist und p 0 bis 6 ist und R6 ein wahlweise substituierter, 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt sind, oder R6 NR7R8 ist, worin R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Aryl-C1-6-Alkyl sind, und R5 Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C3- 6-Cycloalkyl, COC1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-Alkoxy, Acyl, Nitro, Trifluormethyl, Cyano oder Aryl in der Formel (II) bildet.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei P Benzothiophen ist.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R1 Halogen oder C1-6-Alkyl, wahlweise mit einem oder mehr Halogenatomen substituiert, ist.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R2 Wasserstoff ist.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R4 in der Formel (II) ein unsubstituierter Piperazinring ist.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R5 C1-6-Alkoxy ist.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei P-A 5-Chlor-3-methyl-benzo[2)thiophen-2-yl ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 5-Chlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-1-yl-phenyl)-3-methyl-2-benzothiophensulfonamid ist.
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