PT1301475E - Arilsulfonamidas como antagonistas da serotonina para o tratamento de obesidade - Google Patents

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heterocyclic ring
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Patrizia Caldirola
Sukhwinder Jossan
Kjell S Sakariassen
Jan Svartengren
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Biovitrum Ab
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Description

DESCRIÇÃO
"ARILSULFONAMIDAS COMO ANTAGONISTAS DA SEROTONINA PARA O TRATAMENTO DE OBESIDADE"
ÁREA TÉCNICA A presente invenção refere-se à utilização de compostos arilsulfonamida, activos como antagonistas do receptor 5-ΗΤδ, no tratamento de obesidade.
TÉCNICA ANTERIOR A obesidade é um estado caracterizado por um aumento do teor de gordura corporal que resulta num excesso de peso do corpo acima de normas aceites. A obesidade é a perturbação nutricional mais importante do mundo ocidental e representa um grande problema de saúde em todos os países industrializados. Esta perturbação conduz a mortalidade acrescida devido a maior incidência de doenças tais como doenças cardiovasculares, doenças digestivas, doenças respiratórias, cancro e NIDDM (diabetes de tipo II). A busca de compostos que reduzam o peso do corpo tem decorrido desde há muitas décadas. Uma linha de investigação tem sido a activação de sistemas serotonérgicos, quer por activação directa de subtipos de receptores da serotonina quer por inibição da recaptação de serotonina. No entanto, desconhece-se o perfil exacto dos subtipos de receptores necessários. A serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5-HT), um transmissor-chave do sistema nervoso periférico e central, modula uma gama ampla de funções fisiológicas e patológicas, incluindo ansiedade, regulação do sono, agressão, alimentação e depressão. Foram identificados e clonados múltiplos subtipos de receptores da serotonina. Um destes, o receptor 5-HT6, foi clonado por vários grupos em 1993 (M. Ruat, E. Traiffort, J.-M- Arrang, J. Tardivel-Lacombe, J. Diaz, R. Leurs, J.-C. Shwartz, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 193 (1) 268-276; M. Sebben, H. Ansanay, J. Bockaert, A. Dumuis, NeuroReport _5, 2553-2557 (1994)). Este receptor está positivamente acoplado à adenilil-ciclase e exibe afinidade para antidepressivos, como clozapina. Recentemente, foi relatado o efeito de antagonistas do 5-ΗΤβ e de oligonucleótidos anti-sentido do 5-HT6 para reduzir a ingestão de alimentos em ratos (J.C. Bentley, C.A. Mardsen, A.J. Sleight e K.C. Fone "Effect of 5-HT6 antagonist Ro 04-6790 on food consumption in rats trained to a fixed feeding regime" Br. J. Pharmac. 1999 Suplemento 126 P66; J.C. Bentley, A.J. Sleight, C.A. Mardsen, K.C. Fone "5-HT6 antisense oligonucleotide ICV affects rat performance in the water maze and feeding" J. Psychopharmacol. Suplemento A64, 1997, 255).
Foi revelado que compostos arilsulfonamida possuem actividade no receptor 5-HT6 e são úteis no tratamento de perturbações do SNC (EP 815861). Outras classes de compostos arilsulfonamida com actividade no receptor 5-HT6 foram relatadas em WO 98/27081, WO 99/02502 e WO 99/42465. Crê-se que os compostos terão utilização potencial no tratamento de certas perturbações do SNC. 0 documento WO 98/29411 revela compostos sulfonamida com actividade nos receptores 5-HT. É indicado que estes compostos têm utilidade no tratamento de perturbações do SNC, por exemplo, depressão, ansiedade, psicoses (por exemplo, esquizofrenia), discinesia tardia, doença de Parkinson, obesidade, hipertensão, síndroma de Tourette, disfunção sexual, dependência de drogas, consumo excessivo de drogas, perturbações cognitivas, doença de Alzheimer, demência senil, comportamento obsessivo-compulsivo, ataques de pânico, fobias sociais, perturbações de alimentação e anorexia, doenças cardiovasculares, perturbações cerebrovasculares, diabetes mellitus não dependente de insulina, hiperglicemia, obstipação, arritmia, perturbações do sistema endócrino, "stress" e espasticidade. 0 documento EP 0 611 003 revela fenilsulfonamidas substituídas como agonistas selectivos de B3 para o tratamento de diabetes e obesidade. O objectivo da presente invenção é apresentar um método aperfeiçoado do tratamento da obesidade. Outro objectivo é uma nova utilização de compostos para o fabrico de medicamentos destinados ao tratamento da obesidade.
DESCRIÇÃO BREVE DA FIGURA
Fig. 1
Efeito de SB-271046 (monocloridrato do ácido 5-cloro-3-metilbenzo-[b]tiofeno-2-sulfónico (4-metoxi-3-piperazinil-fenil)amida) na ingestão de alimentos em ratinhos ob/ob. Como controlo positivo utilizou-se mCPP (m-clorofenil-piperazina).
RESUMO DA INVENÇÃO
Os objectivos da invenção são atingidos utilizando um composto de fórmula (I) ou fórmula (II): (I)
η Ff ? f
Ò Ò B3 (R\ π (II) em que: E é -SO2NH- ou -NHSO2-; R2 é hidrogénio, Ci-6alquilo ou arilCi_6alquilo; P é fenilo, naftilo, um anel heterociclico biciclico ou é um anel heterociclico com 5 até 7 membros, cada um contendo 1 até 4 heteroátomos seleccionados entre oxigénio, azoto ou enxofre; A é uma ligação simples, um Ci-6alquileno ou um grupo Ci_ 6alcenileno; R1 é halogéneo, Ci_6alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, C3_6cicloalquilo, COCi_ 6alquilo, Ci-6alcoxi, OCF3, hidroxi, hidroxiCi_6alquilo, hidroxiCh-ealcoxi, Ci-6alcoxiCi_6alcoxi, Ci_6alcanoí lo, acilo, nitro, amino, alquilamino ou dialquilamino, ciano ou SR11, em que R11 é hidrogénio ou Ci_6alquilo, ou R1 é fenilo, benzilo, naftilo, um anel heterociclico biciclico, ou é um anel heterociclico com 5 até 7 membros, cada um contendo 1 até 4 heteroátomos seleccionados entre oxigénio, azoto ou enxofre; néO, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; R3 é um grupo R5 ou, juntamente com R5, forma um grupo (CH2)20 ou (CH2)30, ou R3 está ligado a R2 para formar um grupo (CH2) 2 ou (CH2)3; R4 é -X(CH2)p-R6, em que: X é uma ligação simples, CH2, 0, NH ou N-Ci-6-alquilo; p é 0 até 6, e R6 é um anel heterocí clico com 5 até 7 membros opcionalmente substituído contendo 1 até 3 heteroátomos seleccionados entre azoto, enxofre ou oxigénio, ou R6 é NR7Rs, em que R7 e Rs são, independentemente, hidrogénio, Ci_ 6alquilo ou arilCi-6alquilo, ou R4 é seleccionado de um grupo de fórmula (i), (ii) ou (iii):
(Fórmula i) , em que: R9 é Ci_6alquilo, ou Ci_6alquilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo; m é 0, 1 ou 2; q é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou Ιψ% (Fórmula ii) , em que: R6, m e q sao como definidos na fórmula (i); ou
(Fórmula iii) em que: R9, m e q são como definidos na fórmula (i) e R7 é hidrogénio ou Ci-6alquilo; R5 é hidrogénio, halogéneo, Ci_6alquilo, Ci_6alcoxi, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, C3-6Cicloalquilo, C0Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, hidroxi, hidroxiCi-6alquilo, hidroxiCi-6alcoxi, Ci-6alcoxiCi-6alcoxi, acilo, nitro, trifluorometilo ou, juntamente com R3, forma um grupo (CH2)20 ou (CH2)30, ciano ou arilo, ou respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis, no fabrico de um medicamento para o tratamento da obesidade.
Preferivelmente, na fórmula (I): R1 é halogéneo, Ci_6alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, C3-6CÍcloalquilo, Ci_6alcoxi, OCF3, Ci-6alcoxiCi_6alcoxi, Ci-6alcanoí lo, amino, alquilamino ou dialquilamino, SR11, em que R11 é hidrogénio ou Ci_ 6alquilo, ou R1 é fenilo, benzilo, naftilo, um anel heterocíclico bicíclico, ou é um anel heterocíclico com 5 até 7 membros, cada um contendo 1 até 4 heteroátomos seleccionados entre oxigénio, azoto ou enxofre; néO, 1, 2, 3, 4 ou 5; R3 é um grupo R5 ou, juntamente com R5, forma um grupo (CH2)20 ou (CH2) 30; R4 é seleccionado de um grupo de fórmula (i), (ii) ou (iii) como mencionado acima; R5 é hidrogénio, halogéneo, Ci_6alquilo, Ci-6alcoxi, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, trifluorometilo ou, juntamente com R3, forma um grupo (CH2)20 ou (CH2)30.
Preferivelmente, na fórmula (II): R1 é halogéneo, Ci_6alquilo opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, C3_6Cicloalquilo, C0Ci_6alquilo, Ci-6alcoxi, OCF3, hidroxi, hidroxiCi-6alquilo, hidroxiCi-6alcoxi, Ci_6alcoxiCi-6alcoxi, acilo, nitro, amino, alquilamino ou dialquilamino, ciano, ou R1 é fenilo, naftilo, um anel heterocíclico bicíclico, ou é um anel heterocíclico com 5 até 7 membros, cada um contendo 1 até 4 heteroátomos seleccionados entre oxigénio, azoto ou enxofre; R4 é -X(CH2)p-R6, em que X é uma ligação simples, CH2, 0, NH ou N-Ci-6-alquilo e p é 0 até 6 e R6 é um anel heterocíclico com 5 até 7 membros opcionalmente substituído contendo 1 até 3 heteroátomos seleccionados entre azoto, enxofre ou oxigénio, ou R6 é NR7R8, em que R7 e R8 são, independentemente, hidrogénio, Ci-6alquilo ou arilCi-6alquilo, e R5 é hidrogénio, halogéneo, Ci-6alquilo, C3-6CÍcloalquilo, C0Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, hidroxi, hidroxiCi_6alquilo, hidroxiCi-6alcoxi, Ci-6alcoxiCi_6alcoxi, acilo, nitro, trifluorometilo, ciano ou arilo.
Os compostos de fórmula (I) e (II) também podem ser utilizados na forma dos respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, foi surpreendentemente descoberto que antagonistas do receptor 5-HT6, pertencentes aos compostos arilsulfonamida revelados em WO 98/27081 e WO 99/42465, reduzem a ingestão de alimentos e o peso corporal. Em consequência, a presente invenção proporciona um método aperfeiçoado de tratamento da obesidade.
Nas fórmulas, os grupos alquilo podem ter cadeia linear ou serem ramificados, isoladamente e como parte de outro grupo. Grupos alquilo preferidos são metilo e etilo. "Halogéneo" significa um grupo seleccionado entre flúor, cloro, bromo ou iodo.
Quando o grupo P é um anel heterociclico bicíclico, exemplos adequados incluem benzotienilo, indolilo, quinolinilo ou isoquinolinilo. Quando P é um anel heterociclico com 5 até 7 membros, exemplos adequados incluem tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, diazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirrolidinilo e pirazinilo. Os anéis heterocíclicos podem estar ligados ao restante da molécula via qualquer átomo de carbono adequado ou, quando estiver presente, um azoto.
Preferivelmente, P é fenilo, naftilo, tienilo e, muito preferivelmente, benzotienilo. Adequadamente, A é uma ligação simples, um grupo metileno ou etileno ou um grupo -CH=CH-. Preferivelmente, A é uma ligação simples ou metileno.
Preferivelmente, R1 é halogéneo, ou Ci-6alquilo opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, por exemplo, metilo ou trifluorometilo. Quando R1 é um grupo heterociclico, exemplos adequados incluem os listados acima para P. Preferivelmente, n é 0, 1, 2 ou 3, particularmente 1 ou 2.
Adequadamente, R2 é hidrogénio ou Ci_6alquilo. Preferivelmente, R2 é hidrogénio.
Será apreciado que, quando os grupos R3/R5 estiverem ligados em conjunto, os dois grupos devem estar ligados a átomos de carbono adjacentes do anel fenilo. Preferivelmente, R3 é um grupo R5, em particular hidrogénio.
Na fórmula (I), R4 é preferivelmente um grupo:
Preferivelmente, R5 é Ci_6alcoxi, muito preferivelmente metoxi. Preferivelmente, R5 está na posição para relativamente à ligação sulfonamida.
Na fórmula (II), R4 está preferivelmente na posição meta relativamente à ligação sulfonamida. Preferivelmente, X é uma ligação, p é 0 e R6 é um anel heterocíclico com 5 até 7 membros opcionalmente substituído. Os anéis heterocíclicos podem estar ligados ao restante da molécula via um átomo de carbono ou, quando estiver presente, um átomo de azoto. Substituintes opcionais para estes anéis, que podem estar presentes em átomos de carbono e/ou azoto, incluem Ci_ 6alquilo, em particular metilo. Mais preferivelmente, R4 é N-piperazina opcionalmente substituída com Ci-6alquilo, particularmente piperazina não substituída.
Um significado preferido de P-A é benzo[b]tiofeno-2-ilo ou benzo[b]tiofeno-3-ilo, opcionalmente substituído com um ou dois grupos R1, especialmente 5-cloro-3-metilbenzo[2] tiofeno-2-ilo.
Um composto particularmente preferido da invenção é 5-cloro-IV- (4-metoxi-3-piperazino-l-ilf enil) -3-metil-2-benzo-tiofenossulfonamida.
Os compostos de fórmula (I) e (II) podem formar sais de adição ácidos com ácidos tais como ácidos convencionais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, maleico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico e metanossulfónico.
Os compostos de fórmula (I) e (II) também podem formar solvatos, como hidratos, e a invenção também abrange estas formas. Quando referido aqui, entende-se que o termo "composto de fórmula (I) e (II)" também inclui estas formas.
Certos compostos de fórmula (I) e (II) podem existir em formas estereoisoméricas, incluindo diastereómeros e enantiómeros, e a invenção abrange cada uma destas formas estereoisoméricas e respectivas misturas, incluindo racematos. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas umas das outras pelos métodos habituais. Qualquer isómero pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou assimétrica. A invenção também abrange quaisquer formas tautoméricas e respectivas misturas.
Os compostos utilizados na invenção são preparados de acordo com os métodos descritos em WO 98/27081 e WO 99/42465.
De acordo com a presente invenção, os compostos para o tratamento de obesidade podem ser convenientemente administrados numa composição farmacêutica contendo o composto em combinação com um excipiente adequado. Essas composições farmacêuticas podem ser preparadas por métodos e conter excipientes que são bem conhecidos na área. Um compêndio genericamente reconhecido desses métodos e ingredientes é "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin (Mark Publ. Co., 15a Edição, 1975). Os compostos e composições podem ser administrados oralmente, parentericamente (por exemplo, por injecção intravenosa, intraperitoneal ou intramuscular) , topicamente ou rectalmente. Preferivelmente, os compostos são administrados oralmente.
Para administração terapêutica oral, o composto activo pode ser combinado com um ou mais excipientes e utilizado na forma de pastilhas para ingerir, pastilhas bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes e hóstias. Essas composições e preparações devem conter pelo menos 0,1% de composto activo. Obviamente, a percentagem das composições e preparações pode variar e pode situar-se convenientemente entre 2 e 60% do peso de uma dada forma galénica unitária. A quantidade do composto activo nessas composições terapeuticamente úteis é tal que se obtém um nivel de dosagem eficaz.
As pastilhas, trociscos, comprimidos e cápsulas também podem conter o seguinte: aglutinantes, como goma de tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes, como fosfato dicálcico; um agente de desintegração, como amido de milho, amido de batata e ácido alginico; um lubrificante, como estearato de magnésio; e também pode ser adicionado um agente adoçante, como sucrose, frutose, lactose ou aspartame, ou um agente aromatizante, como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou aroma de cereja. Quando a forma galénica unitária for uma cápsula, pode conter, para além dos materiais do tipo acima, um transportador liquido, como um óleo vegetal ou um polietilenoglicol. Vários materiais diferentes podem estar presentes como revestimentos ou para modificar, de qualquer outro modo, a configuração física da forma galénica unitária sólida. Por exemplo, pastilhas, comprimidos ou cápsulas podem ser revestidos com gelatina, cera, goma-laca ou açúcar. Um xarope ou elixir pode conter o composto activo, sucrose ou frutose como agente adoçante, metil- e propilparabenos como conservantes, um corante e aromatizante, como aroma de cereja ou laranja. Obviamente, qualquer material utilizado na preparação de qualquer forma galénica unitária deve ser farmaceuticamente aceitável e substancialmente não tóxico nas quantidades empregues. Adicionalmente, o composto activo pode ser incorporado em preparações e dispositivos de libertação prolongada.
Os compostos ou composições também podem ser administrados intravenosamente ou intraperitonealmente por infusão ou injecção. Soluções do composto activo ou seus sais podem ser preparadas em água, opcionalmente misturada com um surfactante não tóxico. Também podem preparar-se dispersões em glicerol, polietilenoglicóis líquidos, triacetina e misturas destes e em óleos.
Dosagens úteis dos compostos de fórmula I podem ser determinadas comparando a sua actividade in vitro e actividade in vivo em modelos animais. Métodos para extrapolar dosagens eficazes em ratinhos, e outros animais, para humanos são conhecidos na área; por exemplo, ver a Patente U.S. N° 4 938 949. 0 composto pode ser administrado em forma galénica unitária; por exemplo, contendo 0,05 mg até 500 mg, convenientemente 0,1 mg até 250 mg, muito convenientemente 1 mg até 150 mg de ingrediente activo por forma galénica unitária. A dose desejada pode ser apresentada numa única dose ou em doses divididas administradas em intervalos apropriados. As composições podem ser administradas oralmente, sublingualmente, transdermicamente ou parentericamente, a níveis de dose de 0,01 até 150 mg/kg, preferivelmente 0,1 até 50 mg/kg e mais preferivelmente 0,1 até 30 mg/kg de peso do corpo do mamífero. EXEMPLO: Efeito de compostos na ingestão de alimentos em ratinhos ob/ob
Animais
Selecciona-se o ratinho obeso (ob/ob) como modelo animal primário para rastreio, pois este ratinho mutante consome grandes quantidades de alimentos, resultando numa razão sinal-ruído elevada. Para substanciar suplementarmente e comparar dados de eficácia, também se estuda o efeito dos compostos no consumo de alimentos em ratinhos de tipo selvagem (C57BL/6J). Regista-se a quantidade de alimentos consumidos durante 15 horas de infusão dos compostos.
Em todos os estudos utilizam-se ratinhos machos (obesos C57BL/6JBom-Lepob e de tipo selvagem magros C57Bl/6JBom; Bomholtsgaard, Dinamarca) com 8-9 semanas de idade e com peso médio do corpo de 50 g (obesos) e 25 g (magros) . Os animais são alojados individualmente em gaiolas a 23 ± 1°C, 40-60% de humidade, e têm acesso livre a água e ração laboratorial padrão. O ciclo de 12/12 horas de luz/escuridão é ajustado para as luzes serem apagadas às 17 horas. Os animais são acondicionados durante pelo menos uma semana antes do início do estudo.
Compostos
Os compostos de teste são dissolvidos em solventes adequados para cada composto específico, como ciclodextrina, ciclodextrina/ácido metanossulfónico, poli-etilenoglicol/ácido metanossulfónico ou solução salina. Para cada estudo preparam-se soluções frescas. Utilizam-se doses de 30, 50 e 100 mg. kg-1.dia-1. A pureza dos compostos de teste é de tipo analítico.
Implantação de minibombas
Os animais são pesados no início do estudo e são distribuídos aleatoriamente com base no peso do corpo. Utilizam-se minibombas osmóticas Alzet (Modelo 2001D; taxa de infusão 8 μΐ/hora), sendo carregadas essencialmente como recomendado pelo manual de informações técnicas de Alzet (Alza Scientific Products, 1997; Teeuwes e Yam, 1976). Utiliza-se infusão subcutânea contínua com duração de 24 horas. As minibombas são cheias com diferentes concentrações dos compostos de teste dissolvidos em veículo ou apenas com solução de veículo, e são mantidas em veículo pré-aquecido para 37 °C (aproximadamente 1 hora). As minibombas são implantadas subcutaneamente no pescoço/ região dorsal sob anestesia de curta actuação (metoxiflurano/enflurano). Este procedimento cirúrgico dura aproximadamente 5 minutos. Demora cerca de 3 horas para atingir o estado estacionário da distribuição do composto.
Medições da ingestão de alimentos
Medem-se os pesos dos grânulos da ração às 17 horas e às 20 horas durante dois dias antes (referência) e um dia após a implantação das minibombas osmóticas. A pesagem é efectuada numa balança Mettler Toledo PR 5002 auxiliada por computador. Corrigem-se os derramamentos ocasionais. No final do estudo, os animais são mortos por deslocamento do pescoço, e recolhem-se amostras de sangue do tronco para análise posterior de concentrações do fármaco no plasma.
Determinação da concentração no plasma
As proteínas da amostra de plasma são precipitadas com metanol, são centrifugadas e o sobrenadante é transferido para frascos de HPLC, sendo injectado no sistema de cromatografia líguida/espectrometria de massa. O espectrómetro de massa é ajustado para o modo de iões positivos por electro-pulverização e Monitorização de Reacções Múltiplas ("Multiple Reaction Monitoring") (MRM com a transição m/z 316 => 221).
Utiliza-se uma análise de regressão linear dos padrões de ordenada na origem para calcular as concentrações das amostras desconhecidas.
Avaliação estatística
Mede-se o consumo de alimentos durante 15 horas durante os três dias consecutivos e, para cada animal, deriva-se a percentagem dos valores do nível de basal desde o dia antes e após o tratamento. Os valores são expressos como média ± DP e média ± MEP de oito animais por grupo de dose. Procede-se à avaliação estatística por ANOVA de uma via de Kruskal-Wallis utilizando os valores basais percentuais. Se for obtida significância estatística ao nível de p < 0,05, efectua-se o teste U de Mann-Whitney para comparação estatística entre os grupos de controlo e tratamento.
Resultados A Fig. 1 mostra a redução da ingestão de alimentos após infusão contínua subcutânea do composto de teste SB-271046 (monocloridrato do ácido 5-cloro-3-metilbenzo-[b]tiofeno-2-sulfónico (4-metoxi-3-piperazinilfenil) amida) , às doses de 10, 30 e 50 mg/kg/dia. O composto induziu redução significativa da ingestão de alimentos de 45% (0,006*), 60% (0,019*) e 77% (0,034*), respectivamente, em comparação com o nível basal da ingestão de alimentos. *Concentração livre no plasma no estado estacionário gue origina o efeito nas doses respectivas. Como controlo positivo utilizou-se m-clorofenilpiperazina (mCPP).
Lisboa, 2 de Fevereiro de 2007

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto de fórmula (I) ou (II):
    em que: E é -SO2NH- ou -NHSO2-; R2 é hidrogénio, Ci_6alquilo ou arilCi_6alquilo; P é fenilo, naftilo, um anel heterociclico biciclico ou é um anel heterociclico com 5 até 7 membros, cada um contendo 1 até 4 heteroátomos seleccionados entre oxigénio, azoto ou enxofre; A é uma ligação simples, um Ci-6alquileno ou um grupo Ci_ 6alcenileno; R1 é halogéneo, Ci_6alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, C3-6CÍcloalquilo, COCi-6alquilo, Ci-6alcoxi, OCF3, hidroxi, hidroxiCi-6alquilo, hidroxiCi-6alcoxi, Ci_6alcoxiCi-6alcoxi, Ci-6alcanoilo, acilo, nitro, amino, alquilamino ou dialquilamino, ciano ou SR11, em que R11 é hidrogénio ou Ci^alquilo, ou R1 é fenilo, benzilo, naftilo, um anel heterociclico biciclico, ou é um anel heterociclico com 5 até 7 membros, cada um contendo 1 até 4 heteroátomos seleccionados entre oxigénio, azoto ou enxofre; néO, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; R3 é um grupo R5 ou, juntamente com R5, forma um grupo (CH2)20 ou (CH2) 3O, ou R3 está ligado a R2 para formar um grupo (CH2) 2 ou (CH2)3; R4 é -X (CH2) p-R6, em que X é uma ligação simples, CH2, 0, NH ou N-Ci-6-alquilo e p é 0 até 6 e R6 é um anel heterocíclico com 5 até 7 membros opcionalmente substituído contendo 1 até 3 heteroátomos seleccionados entre azoto, enxofre ou oxigénio, ou R6 é NR7R8, em que R7 e R8 são, independentemente, hidrogénio, Ci-6alquilo ou arilCi-6alquilo, ou R4 é seleccionado de um grupo de fórmula (i) , (ii) ou (iii): (Fórmula i),
    em que R9 é Ci_6alquilo, ou Ci_6alquilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo; m é 0, 1 ou 2; q é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou (Fórmula ii),
    em que R9, m e q são como definidos na fórmula (i); ou (Fórmula iii),
    em que R9, m e q são como definidos na fórmula (i) e R7 é hidrogénio ou Ci_6alquilo; R5 é hidrogénio, halogéneo, Ci_6alquilo, Ci_6alcoxi, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, C3-6Cicloalquilo, COCi-6alquilo, Ci_6alcoxi, hidroxi, hidroxiCi-6alquilo, hidroxiCi-6alcoxi, Ci-6alcoxiCi_6alcoxi, acilo, nitro, trifluorometilo ou, juntamente com R3, forma um grupo (CH2)20 ou (CH2)30, ciano ou arilo, ou respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis, no fabrico de um medicamento para o tratamento de obesidade.
  2. 2. Utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que: R1 é halogéneo, Ci^alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, C3_6CÍcloalquilo, Ci_6alcoxi, OCF3, Ci-6alcoxiCi_6alcoxi, Ci-6alcanoí lo, amino, alquilamino ou dialquilamino, SR11, em que R11 é hidrogénio ou Ci-6alquilo, ou R1 é fenilo, benzilo, naftilo, um anel heterocíclico bicíclico, ou é um anel heterocíclico com 5 até 7 membros, cada um contendo 1 até 4 heteroátomos seleccionados entre oxigénio, azoto ou enxofre; néO, 1, 2, 3, 4 ou 5; R3 é um grupo R5 ou, juntamente com R5, forma um grupo (CH2)20 ou (CH2) 30; R4 é seleccionado de um grupo de fórmula (i), (ii) ou (iii) como mencionado acima; R5 é hidrogénio, halogéneo, Ci_6alquilo, Ci-6alcoxi, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, trifluorometilo, ou, juntamente com R3, forma um grupo (CH2)20 ou (CH2) 3O na fórmula (I).
  3. 3. Utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que: R1 é halogéneo, Ci_6alquilo opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, C3_6CÍcloalquilo, C0Ci-6alquilo, Ci_6alcoxi, OCF3, hidroxi, hidroxiCi_6alquilo, hidroxiCi-6alcoxi, Ci-6alcoxiCi-6alcoxi, acilo, nitro, amino alquilamino ou dialquilamino, ciano, ou R1 é fenilo, naftilo, um anel heterocí clico bicíclico, ou é um anel heterocíclico com 5 até 7 membros, cada um contendo 1 até 4 heteroátomos seleccionados entre oxigénio, azoto ou enxofre; R4 é -X(CH2)p-R6, em que X é uma ligação simples, CH2, 0, NH ou N-Ci-6-alquilo e p é 0 até 6 e R6 é um anel heterocíclico com 5 até 7 membros opcionalmente substituído contendo 1 até 3 heteroátomos seleccionados entre azoto, enxofre ou oxigénio, ou R6 é NR1R2, em que R1 e R2 são, independentemente, hidrogénio, Ci_6alquilo ou arilCi_ 6alquilo, e R5 é hidrogénio, halogéneo, Ci_6alquilo, C3-6CÍcloalquilo, C0Ci_6alquilo, Ci-6alcoxi, hidroxi, hidroxiCi-6alquilo, hidroxiCi-6alcoxi, Ci-6alcoxiCi-6alcoxi, acilo, nitro, trifluorometilo, ciano ou arilo na fórmula (II).
  4. 4. Utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 3, em que P é benzotiofeno.
  5. 5. Utilização Reivindicações opcionalmente halogéneo. de acordo com qualquer uma das 1 até 4, em que R1 é halogéneo ou Ci_6alquilo substituído com um ou mais átomos de
  6. 6. Utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 5, em que R2 é hidrogénio. uma das é um anel 1 Utilização de acordo com qualquer 2 Reivindicações 1 até 6, em que R4 na fórmula (II) piperazina não substituído.
  7. 8. Utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 7, em que R5 é Ci-6alcoxi.
  8. 9. Utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 8, em que P-A é 5-cloro-3-metilbenzo(2)tiofeno-2-ilo.
  9. 10. Utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que o composto é: 5-cloro-N-(4-metoxi-3-piperazino-l-il-fenil)-3-meti1-2-benzotiofenossulfonamida. Lisboa, 2 de Fevereiro de 2007
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