KR100386229B1 - 히드록시카르바졸화합물의평활근유주및증식의억제 - Google Patents

히드록시카르바졸화합물의평활근유주및증식의억제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 평활근 세포의 유주 및 증식을 억제하기 위한 하기 일반식(I)의 히드록시카르바졸 화합물, 바람직하게는 1-(카르바졸-4-일옥시-3-[[(2-(o-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올) (카르베딜올)의 히드록실화 대사물의 신규 의학 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 경피 경강적 관상 혈관형성술 (PTCA) 이후의 재협착을 방지하고, 고혈압에 연관된 혈관 비대의 진행을 억제하며, 동맥경화증의 진전을 방지하기 위한 하기 일반식(I)의 히드록시카르바졸 화합물의 신규 용도를 제공한다. 일반식(I)에서, R1-R9는 독립적으로 -H 또는 -OH이되, 단 R1-R9중 적어도 하나는 OH이다.

Description

히드록시 카르바졸 화합물의 평활근 유주 및 증식의 억제
발명의 분야
본 발명은 평활근 세포의 유주 및 증식을 억제하기 위한 하기 일반식(I)의 히드록시카르바졸 화합물, 바람직하게는 1-(카르바졸-4-일옥시-3-[[2-(o-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올) (카르베딜올(carvedilol))의 히드록실화 대사산물의 신규 의학 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 경피 경강적 관상 혈관형성술(PTCA) 이후의 재협착을 방지하고, 고혈압에 연관된 혈관 비대의 진행을 억제하며, 동맥경화의 진전을 방지하기 위한 하기 일반식(I)의 히드록시카르바졸 화합물의 신규 용도를 제공한다.
식 중, R1-R9는 독립적으로 -H 또는 -OH이되, 단 R1-R9중 적어도 하나는 -OH이다.
발명의 배경
혈관 평활근의 이상(異常) 유주 및 증식은 동맥경화와 같은 심장혈관 장애,고혈압 및 대부분의 혈관내 수술과 관련이 있다. 혈관 평활근의 이상 유주 및 증식은 경피 경강적 관상 혈관형성술 (PTCA)의 일반적인 합병증이다. PTCA 이후에 혈관 평활근 증식으로 인한 만성 재협착의 발병율이 3-6 개월 이내에 40-45%로 높은 것으로 보고된 바 있다(Capron, L., Huedes, D., Chajara, A. and Bruneval, P. (1991) J. Caradiovasc. Pharmacol., 18, 207-211; Bourassa, M. (1992) J. Am. Coll. Cardiol., 19, 1410-1411). 안지오텐신 II 및 노르에피네프린을 포함한 서너가지의 신경액 인자 및 혈소판에서 유도되는 성장 인자 (PDGF) 및 기저 섬유아세포 성장 인자 (FGF)를 포함한 성장 인자가 생체내 혈관 재협착의 진전에 연관되어 있다(Bourassa, M. 등, supra; Powell, J.S., Clozel, J.P., Muller, R.K.M., Kuhn, H., Hefti, F., Hosang, M. and Baumgartner, H.R. (1989) Science, 245, 186-198; Clozel, J.P., Hess, P., Michael, C., Schietinger, K. and Baumgartner, H.R. (1991) Hypertension, 18 (Suppl. II), 1155-1159: Fingerle, J., Sanders, K.H. and Fotev, Z. (1991) Basic Res. Cardiol., 86, 75-81; Forney-Prescott, M., Webb, R.L. and Reidy, M.A. (1991) Am. J. Pathol., 139, 1291-1296: Kauffman, R.F., Bean, J.S., Zimmerman, K.M., Brown, R.F. and Steinberg, M.I. (1991) Life Sci., 49, 223-228; Azuma, H.Y. and Hamasaki, H. (1992) Br. J. Pharmacol., 106, 665-671; Ferns, G.A.A., Raines, E.W., Sprugel, K.H., Motani, A.S., Reidy, M.A. and Ross, R. (1991) Science, 253, 1129-1132, and Lindner, V. and Reidy, M.A. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 88, 3739-3743).
PTCA과 연관된 혈관 재교합의 높은 발병율로 인해, 생체내 재협착 동물 모델과 재협착 방지용 제제에 대한 연구가 진행되어 왔다. 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, α-아드레노수용체 길항제 및 성장 인자 항체가 이러한 동물 모델에 있어서 일반적으로 혈관 재협착을 단지 약간(10-50%) 감소시켰다(Powell, J.S. 등, supra; Fingerle, J. 등, supra; Forney Prescott, M. 등, supra: and Kauffman, R.F., 등, supra). ACE 억제제에 대한 임상 연구(이는 재협착 동물 모델에서 단지 약간의 보호 효과만을 나타냄)는 도표로 명시된 사람 혈관에서의 재협착 방지에 있어서 상당한 효과를 나타내는데 실패하였다(Popma, J.J., Califf, R.M. and Topol, E.J. (1991) Circulation, 84, 426-1436). 특정 작용 기전을 갖는 제제에 의해 영향을 받는 혈관 재협착에 대한 제한되거나 불충분한 보호는, 대부분 혈관 재협착에 내재한 병리생리학의 복합적인 특성을 반영한다. 화학배열 및 유사분열 인자의 복합성이 혈관벽 손상에 대한 이러한 반응에 연관되어 있는 것으로 믿어지며, 이들 인자 중 단지 하나의 작용을 간섭하더라도 유익할 것이다.
따라서, 동맥경화와 같은 심장혈관 장애 및 고혈압에 연관된 혈관 비대 또는 PTCA 이후의 합병증에 기인하여 만성 재협착을 초래하는 평활근 세포의 이상 유주 및 증식을 감소 또는 억제시키는 치료용의 유사분열 억제제가 매우 요망된다.
발명의 요약
본 발명의 제1 특징은, 평활근 세포 성장 억제용 유사분열 억제제로서, 하기 일반식(I)의 히드록시카르바졸 화합물, 바람직하게는 1-(카르바졸-4-일옥시-3-[[2-(o-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올) (이하 카르베딜올로 칭함)의 히드록실화 대사산물의 신규 의학 용도를 제공한다.
식 중, R1-R9는 독립적으로 -H 또는 -OH이되, 단 R1-R9중 적어도 하나는 -OH이다.
또한 본 발명의 제2 특징은, 필요로 하는 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염으로 필수적으로 구성되는 군에서 선택된 화합물 유효량을 그를 필요로 하는 포유류, 바람직하게는 사람에게 내부 투여하는 것으로 이루어지는, PTCA 후의 재협착을 억제하고, 고혈압에 연관된 혈관 비대의 진행을 억제하며, 포유류의 동맥경화의 진전을 방지하기 위한 치료 방법을 제공한다.
미합중국 특허 제4,503,067호 (이하 "특허 제067호"로 칭함)는 하기 일반식(II)의 카르바졸릴-(4)-옥시프로판올아민 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염을 개시하고 있다.
식 중,
R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택되는 아로일이고,
R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택되는 아릴알킬이고,
R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이고,
R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소일 경우 R4는 R5와 함께 -CH2-O를 나타낼 수 있고,
X는 원자가 결합, -CH2, 산소 또는 황이고,
Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고,
R5및 R6은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6이하의 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
상기 특허는 하기 일반식(III)에 나타난 구조를 갖는 카르베딜올 (1-(카르바졸-4-일옥시-3-[[2-(o-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올)로 널리 알려진 일반식(II)의 화합물을 개시하고 있다.
카르베딜올을 일례로 하는 특허 제067호의 화합물은 경증 내지 중(中)증의 고혈압 치료에 유용한 신규 다작용 약물로서, 앙기나 및 울혈성 심마비 (CHF)에 있어서 용도를 갖는다. 카르베딜올은 경쟁적 β-아드레노셉터 길항제인 동시에 혈관확장제인 것으로 알려져 있으며, 또한 고농도에서는 칼슘 채널 길항제이다. 카르베딜올의 혈관확장 작용은 주로 α1-아드레노셉터 차단에 기인하는 반면에, 약물의 β-아드레노셉터 차단 작용은 고혈압의 치료에 사용될 경우에 환류성 빈박을 방지한다. 카르베딜올의 이러한 다작용이 동물, 특히 사람에게서의 약물의 고혈압 억제효과, 및 앙기나 및 CHF의 치료에 있어서의 유용성의 원인이 된다. [Willette, R.N., Sauermelch, C.F. & Ruffolo, R.R., Jr. (1990) Eur. J. Pharmacol., 176,237-240; Nichols, A.J., Gellai, M. & Ruffolo, R.R., Jr. (1991) Fundam. Clin. Pharmacol., 5, 25-38; Ruffolo, R.R., Jr., Gellai, M., Hieble, J.P., Jr., Willette, R.N. & Nichols, A.J. (1990) Eur. J. Clin. Pharmacol., 38, S82-S88; Ruffolo, R.R., Jr., Boyle, D.A., Venuti, R.P. & Lukas, M.A. (1991) Drugs of Today, 27, 465-492; and Yre, T.-L., Cheng, J., Lysko, P.G., McKenna, P.J., Feuerstein, R., Gu, J., Lysko, K.A., Davis L.L. & Feuerstein, G. (1992) J. Pharmacol. Exp. Ther., 253, 92-98]를 참조한다.
카르베딜올의 고혈압 억제 작용은 주로, 보통 다른 고혈압 억제제에 의해서는 발생하는 심박도수의 부수적인 환류 변화를 초래하지 않으면서도 전체 말초 혈관저항을 감소시킴으로써 중개된다(Willette, R.N., 등, supra; Nichols, A.J., 등, supra; Ruffolo, R.R., Jr., Gellai, M., Hieble, J.P., Willette, R.N. & Nichols, A.J. (1990) Eur. J. Clin. Pharmacol. 38, S82-S88). 또한 카르베딜올은 산소 부재 라디칼로 개시되는 지방 과산화의 약화시에, 가능하게는 그의 항산화 작용의 결과로서(Yue, T.L., 등, supra) 급성 심근 경색의 쥐, 개 및 돼지 모델의 경색 크기를 크게 감소시킨다(Ruffolo, R.R., Jr., 등, Drugs of Today, supra).
또한 카르바졸릴-(4)-옥시프로판올아민 화합물, 특히 카르베딜올은 동시 계류 특허 출원 제08/026892호에서 평활근의 유주 및 증식을 억제하는 것으로 개시되었다.
최근, 바람직하게는 R1, R2, R3, R5, R6또는 R8이 독립적으로 OH인 일반식(I)의 히드록시카르바졸 화합물이 또한 시험관 내에서 배양된 쥐의 대동맥 혈관 평활근 세포의 유사분열물질로 자극된 증식을 차단할 수 있음이 밝혀졌다. 이들 화합물은 PDGF로 측정되는 유주 및3H-티미딘으로 측정되는 증식 모두에 대한 강력한 억제제이다. 상기 화합물은 다중 유사분열물질 자극의 증식 작용을 억제하기 때문에, 평활근 세포의 유주 및 증식을 억제하고, 따라서 이러한 증식의 치료적으로 바람직하지 않은 속발을 방지하기 위해, 상기 화합물, 바람직하게는 R1, R2, R3, R5, R6또는 R8이 독립적으로 OH인 화합물을 사용함으로써 특정 성장 인자 길항제에 대하여 뚜렷한 잇점을 갖는다.
일반식(I)의 화합물, 바람직하게는 R1, R2, R3, R5, R6또는 R8이 독립적으로 OH인 화합물이 혈관 내의 혈관 평활근 유주 및 증식에 대하여 우수한 보호 효과를 갖는 것이 추가로 밝혀졌다. 보다 구체적으로, 일반식(I)의 화합물은 풍선 혈관형성술에 의해 유도된 급성 손상을 입은 동맥의 혈관 평활근 세포 증식, 유주 및 신동맥내막 증식을 강력하게 억제시킨다.
이러한 목적을 위해, 본 발명은 특히 PTCA를 시술받은 환자의 혈관 중의 혈관형성술로 유도된 신동맥내막 증식에 의한 재협착을 억제하고, 동맥경화의 진전을 억제하거나 또는 고혈압에 연관된 혈관 비대의 진행을 억제하기 위한 포유류, 바람직하게는 사람의 평활근 세포의 증식 및 유주를 억제하기 위한 일반식(I)의 화합물, 바람직하게는 R1, R2, R3, R5, R6또는 R8이 독립적으로 OH인 화합물 또는 제약상허용가능한 그의 염으로 필수적으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물의 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 일반식(I)의 화합물, 바람직하게는 R1, R2, R3, R5, R6또는 R8이 독립적으로 OH인 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염을 포함하는 유효량의 제약 조성물을 그를 필요로 하는 환자에게 내부 투여하는 것으로 이루어지는, 포유류, 바람직하게는 사람의 평활근 증식 및 유주를 억제하기 위한 치료 방법, 특히 PTCA를 시술받은 환자의 혈관 내에서 혈관형성술로 유도된 신동맥내막 증식에 의한 재협착을 방지하고 동맥경화의 진전을 억제하거나 또는 고혈압에 연관된 혈관 비대의 진행을 억제하기 위한 치료 방법을 제공한다.
하기 실시예에서 추가 설명되는 바와 같이, 일반식(I)의 화합물은 시험관 내에서 혈관 평활근 세포 유주를 상당히 억제하며, 광범위한 상이한 유사분열물질로 매개되는 사람 혈관 평활근 유사분열을 억제한다.
안쪽 평활근 세포의 동맥내막으로의 화학 배열 유주가 풍선 혈관형성술 이후의 신동맥내막 형성의 병인에 있어서 중요한 제1 단계이다. PDGF가 평활근 세포의 유주 및 증식을 촉진시키는 가장 중요한 물질인 것으로 믿어진다(Ferns, G.A.A., 등, supra; Ross, R. (1986) N. Engl. J., Med. 314 488-500), 본 발명에 따라, 일반식(I)의 화합물은 0.2 내지 1.7 μM 범위의 IC50값에서 PDGF에 의해 유도된 평활근 세포 유주를 억제한다. 어떠한 기전에 대한 설명이나 작용 이론에 구애됨이 없이도, 이러한 화합물의 생체내 근동맥내막 형성의 억제능은 일부는 중막으로부터내막으로의 혈관 평활근의 물리적인 유주를 직접 억제하는데 관련되고, 또한 일부는 손상 부위에 대한 대식구 및 단구의 점증원을 억제할 수 있는 상기 화합물의 항산화 활성에 의한 것이다.
일반식(I)의 화합물의 항증식 및 항유주 작용을 유발하는 정확한 분자 반응은 더 해명되어야 하지만, 카르베딜올의 이러한 히드록실화 대사산물의 신규 의학 용도 및 본 발명에 따른 카르베딜올의 이러한 히드록실화 대사산물을 사용한 치료 방법으로 혈관형성술 후의 신동맥내막 형성 및 협착의 동물 모델에서 명백히 보호받을 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 실시예 1에서 예시하여 설명된 바와 같이 편리하게 제조할 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 제약 조성물은 본 발명에 따라 임의의 의학적으로 허용가능한 방법, 바람직하게는 비경구로 환자에게 투여할 수 있다. 비경구 투여용의 제약 조성물은 앰풀과 같은 적합한 용기 중에 저장된 무균 주사용 액체 형태이거나 또는 수성 또는 비수성 액상 현탁액 형태일 것이다. 제약 담체, 희석제 또는 부형제의 특성 및 성분은 물론 의도하는 투여 경로, 예를 들면 정맥내 또는 근내 주사인가에 따라 달라질 것이다.
본 발명에 따른 용도의 일반식(I)의 화합물의 제약 조성물은 비경구 투여용의 액제 또는 동결건조 분말제로 제제화될 수 있다. 분말제는 시용전에 적합한 희석제 또는 기타의 제약상 허용가능한 담체를 첨가하여 수화할 수 있다. 액상 제제는 일반적으로 완충된 등장성 수용액이다. 적합한 희석제의 예로는 보통의 등장 식염수, 물 중 표준 5% 덱스트로오스, 또는 아세트산 나트륨 또는 아세트산 암모늄 완충 용액이다. 이러한 제제는 비경구 투여에 특히 적합하지만, 또한 경구 투여에 사용되거나 또는 통기용의 계량 투약 흡입기 또는 연무기 중에 함유될 수도 있다. 에탄올 폴리비닐-피롤리돈, 젤라틴, 히드록시 셀룰로오스, 아카시아, 폴리에틸렌글리콜, 만니톨, 염화나트륨 또는 시트르산나트륨과 같은 부형제를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
별법으로, 이러한 화합물은 캡슐화하거나, 타정하거나 또는 경구 투여용 에멀젼제 또는 시럽제로 제조할 수 있다. 제약상 허용가능한 고상 또는 액상 담체를 첨가하여 조성물을 증강 또는 안정화시키거나 또는 조성물의 제조를 촉진시킬 수 있다. 액상 담체로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 글리세린, 염수, 에탄올 및 물이 있다. 고상 담체로는 전분, 락토오스, 황산칼슘 이수화물, 백도토, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산, 활석, 펙틴, 아카시아, 아가 또는 젤라틴이 있다. 또한 담체로서 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 서방형 물질 단독 또는 왁스와의 혼합물이 있다. 고상 담체의 양은 다양하지만, 바람직하게는 투약 단위 당 약 20 mg 내지 약 1 g일 것이다. 제약 제제는 필요한 경우, 정제 형태를 위해서는 밀링, 혼합, 과립화 및 압축을 포함한 종래의 제약 기술에 따라 제조할 수 있으며, 경성 젤라틴 캡슐 형태를 위해서는 밀링, 혼합 및 충전이 있다. 액상 합체를 사용하는 경우에는, 제제는 시럽제, 엘릭시르제, 에멀젼제 또는 수성 또는 비수성 현탁제의 형태일 수 있다. 이러한 액상 제제는 직접 복막으로 투여하거나 또는 연성 젤라틴 캡슐내에 충전시킬 수 있다.
본 발명에 따른 사람의 질환 치료용 투약은 1일 일반식(I)의 화합물 약 100 mg을 초과하지 않아야 한다. PTCA 후의 재교합을 방지하기 위한 바람직한 투약 범위는 혈관형성 시술후 6개월 이하 동안 1일 3회 이하의 단일 투약 또는 다중 투약으로의 일반식(I)의 화합물 약 12.5 mg/일 내지 약 100 mg/일이고, 가장 바람직하기로는 1일 3회 약 25 mg/일을 투여한다. 본 발명의 조성물에 사용되는 화합물의 실질적으로 바람직한 투약은 제제화되는 특정 조성물, 투여 방식, 특정 투여 부위, 치료되는 숙주 및 치료되는 특정 질환에 따라 달라짐을 이해할 것이다.
일반식(I)의 화합물을 본 발명에 따라 사용할 경우, 어떠한 허용불가능한 독성학적인 효과도 예상되지 않는다.
하기 실시예에서, 모든 온도는 섭씨도 (℃)이다. 별기가 없는 한, 모든 출발 물질은 시판되는 것이다. 더이상의 숙고 없이도, 당업자는 상기 설명에 의하여 본 발명을 그의 최대 범위까지 이용할 수 있을 것으로 믿어진다. 하기 실시예들은 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것으로서, 그의 범위를 제한하지 않는다. 본 발명의 범주는 이하 본 발명자들에 의해 작성된 청구 범위에 준한다.
실시예
실시예 1
R3이 -OH이고 R1-R2및 R4-R9는 모두 H인 일반식(I)의 화합물을 하기와 같이 합성하였고, 이는 일반식(I)의 화합물의 합성 경로의 일례가 된다.
3-벤질-4-히드록시카르바졸
벤조일 퍼옥시드 (881 mg, 2.73 mmol)를 25 ℃에서 CHCl320 ml 중 4-히드록시 카르바졸 (500 mg, 2.73 mmol)의 현탁액에 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 염화메틸렌)하여 3-벤질옥시-4-히드록시카르바졸 15 mg을 얻었다. MS (DCI/NH3): 304.2 (M+H)+.
에피클로로히드린에 이어서 2-메톡시페닐에틸아민과 반응시키고, 최종적으로 벤조일 에스테르를 비누화시키는 널리 알려진 단계들에 의해 생성물을 얻는다.
실시예 2
혈관 평활근의 유주
혈관 평활근 세포 유주에 대한 측정 방법은 이미 [Hidaka, Y., Eda, T., Yonemoto, M. & Kamei, T. (1992) Atheroscler. 95, 87-94]에 개시된 바 있다. 요약하면, 쥐의 대동맥 혈관 평활근 세포 (계대접종 3)를 0.2% (w/v) 소혈청 알부민(Sigma)로 보충된 혈청 부재 DMEM 중에 현탁시켰다(1 x 106세포/ml). 폴리카보네이트 8 μm 포어 크기의 막이 있는 트랜스웰(Transwell; Costar, Cambridge, MA) 세포 배양 챔버를 이용한 변형된 보이덴(Boyden) 챔버 중에서 유주 분석법을 행하였다. PDGF를 DMEM에 용해시키고, R1, R2, R3, R5, R6또는 R8이 독립적으로 OH인 일반식(I)의 화합물의 존재 또는 부재 중에 하부 간막이에 위치시켰다. 이어서 혈관평활근 세포 (5 x 105)를 상부 간막이에 부하시키고, 5% CO2를 함유한 습화된 분위기 중 37 ℃에서 24 시간 동안 인큐베이트하였다. 상부 표면 상의 비유주 세포를 조심스럽게 긁어내고, PBS로 3회 세척하였다. 필터를 메탄올 중에 고정시키고, 기엠사 (Giemsa)로 염색하였다. 100 x 높은 파워 필드 (power field) (HPF) 당 필터의 하부 표면으로 유주한 혈관 평활근 세포의 수를 현미경으로 동정하였다. 필터당 4개의 HPF를 계수하였다. 시험은 2회 또는 3회 중복 수행하였다.
PDGF는 쥐의 혈관 평활근 세포의 유주에 있어서 농도에 비례하여 증가하였고, 최대 효과는 1 nM의 농도에서 얻었다. R1, R2, R3, R5, R6또는 R8이 독립적으로 OH인 일반식(I)의 화합물을 PDGF와 함께 하부 챔버에 위치시켰을 때, 농도에 비례한 방식으로 유주 반응이 상당히 억제되었다. R1, R2, R3, R5, R6또는 R8이 독립적으로 OH인 일반식(I)의 화합물의 IC50값은 다음과 같다.
상기 명세서에는 본 발명의 제조 방법 및 용도가 개시되어 있다. 그러나, 본 발명은 상기 기재된 특정 태양에 제한되지 않으며, 청구 범위 내의 그의 모든 변형을 포함한다.

Claims (9)

  1. 경피 경강적 관상 혈관 형성술 (PTCA) 이후에 혈관 내에서 혈관형성술로 유발된 신동맥내막 증식에 의한 재협착을 억제하는데 사용되는, 다음 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
    식 중, R1-R9는 독립적으로 -H 또는 -OH이되, 단 R1-R9중 적어도 하나는 -OH이다.
  2. 제1항에 있어서, 비경구 투여에 적합한 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 OH이고 R2-R9가 H이거나,
    R2가 OH이고 R1및 R3-R9가 H이거나,
    R3이 OH이고, R1, R2, 및 R4-R9가 H이거나,
    R5가 OH이고 R1-R4및 R6-R9가 H이거나,
    R6이 OH이고 R1-R5및 R7-R9가 H이거나,
    R8이 OH이고 R1-R7및 R9가 H인
    화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  4. 동맥경화의 진행을 억제하는데 사용되는 다음 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
    식 중, R1-R9는 독립적으로 -H 또는 -OH이되, 단 R1-R9중 적어도 하나는 -OH이다.
  5. 제4항에 있어서, 비경구 투여에 적합한 제약 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    R1이 OH이고 R2-R9가 H이거나,
    R2가 OH이고 R1및 R3-R9가 H이거나,
    R3이 OH이고 R1, R2, 및 R4-R9가 H이거나,
    R5가 OH이고 R1-R4및 R6-R9가 H이거나,
    R6이 OH이고 R1-R5및 R7-R9가 H이거나,
    R8이 OH이고 R1-R7및 R9가 H인
    화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  7. 고혈압에 연관된 혈관 비대의 진행을 억제하는데 사용되는, 다음 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
    식 중, R1-R9는 독립적으로 -H 또는 -OH이되, 단 R1-R9중 적어도 하나는 -OH이다.
  8. 제7항에 있어서, 비경구 투여에 적합한 제약 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    R1이 OH이고 R2-R9가 H이거나,
    R2가 OH이고 R1및 R3-R9가 H이거나,
    R3이 OH이고 R1, R2, 및 R4-R9가 H이거나,
    R5가 OH이고 R1-R4및 R6-R9가 H이거나,
    R6이 OH이고 R1-R5및 R7-R9가 H이거나,
    R8이 OH이고 R1-R7및 R9가 H인
    화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
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