JP2021167279A - ミトコンドリア病の予防または治療のための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】ミトコンドリアの機能不全に起因し、ミトコンドリア病と称される疾患の治療または予防を可能とするための薬剤を提供すること、なかんずく、シグマ１受容体の生理機能を高めることが知られているシグマ１受容体アゴニストの新規医薬用途の開拓に繋がるミトコンドリア病に対する作用効果を探索し、ミトコンドリア病の治療薬あるいは予防薬を提供する。【解決手段】クタメシン等のシグマ１受容体アゴニストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、レーベル遺伝性視神経症等のミトコンドリア病に対する予防または治療のための医薬組成物。【選択図】なし
Description
本発明は、ミトコンドリア病の予防または治療のための医薬組成物に関し、詳細には、ミトコンドリアの機能不全を主たる原因として筋肉障害や神経障害などの症状を呈するミトコンドリア病の予防又は治療のための、シグマ１受容体アゴニストを含有する医薬組成物に関する。
ミトコンドリアは真核生物の細胞内に存在する小器官である。二重の生体膜からなり、ミトコンドリアＤＮＡと呼ばれる独自のＤＮＡを持っている。ミトコンドリアの機能で最も重要なものは酸化的リン酸化によるエネルギーの産生である。このエネルギーはアデノシン３リン酸（ＡＴＰ）という形で産生され、細胞の種々の活動に供給される。細胞の種々の活動に必要なエネルギーのほとんどはミトコンドリアから供給される。
ミトコンドリアが十分に機能しないと、ＡＴＰの供給が不足し、細胞は機能不全に陥り、種々の疾患を引き起こすこととなる。ミトコンドリアの機能障害は、エネルギー消費が多い神経組織や骨格筋などの異常をもたらすことが多い。
ミトコンドリアＤＮＡもしくはミトコンドリアの電子伝達系に関わるタンパクをコードする核ＤＮＡの変異を原因とするミトコンドリアのエネルギー産生機能不全をもたらす遺伝性の疾患を、ミトコンドリア病と呼ぶ。代表的なミトコンドリア病としてはＭＥＬＡＳ（メラス：脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群ともいう）、ＭＥＲＲＦ（マーフ：赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群ともいう）、リー脳症、レーベル遺伝性視神経症、ミトコンドリア筋症、ミトコンドリア糖尿病、フリードライヒ運動失調症、カーンズ・セイヤー症候群などが挙げられる。
現在のところミトコンドリア病の治療において明確な効果を示す薬剤はなく、治療は困難である。ミトコンドリア病はミトコンドリアの機能不全、すなわちエネルギー産生の低下によって引き起こされるため、ミトコンドリアの電子伝達系を活性化するであろうと思われる化合物、たとえばミトコンドリア電子伝達系の補酵素であるユビキノンの類似体、などが治療に有用であると報告されている（特許文献１）。あるいはラジカルスカベンジャーとして脳保護効果があるとされる３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（エダラボン）はミトコンドリア脳筋症患者において梗塞の拡大を停止する効果を有すると報告されている（特許文献２）。さらには４−（ｐ−キノリル）−２−ヒドロキシブタンアミドの誘導体や２−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸などの低分子化合物がミトコンドリア病に有効であるという報告（特許文献３、４）もあるが、未だにヒトにおいて明確な効果を示す薬剤は見出されていない。
一方、シグマ１受容体は哺乳類動物のミトコンドリアに近接した小胞体膜上に主に分布するタンパクであるが、シャペロン様機能を有していることが知られている（非特許文献１）。シグマ１受容体に結合し、シグマ１受容体の生理機能を高める化合物はシグマ１受容体アゴニストとして知られている。
シグマ１受容体の生理機能は多岐にわたるが、ミトコンドリア膜内外のカルシウムイオンの移動、エネルギー産生、脂質の合成とトランスポート、タンパクの折り畳みなどに関与し、結果として細胞がストレスを受けた場合に細胞の生命維持を助ける機能がある（非特許文献２）。
シグマ１受容体アゴニストはシグマ１受容体の生理機能を高めることによって種々の疾患の治療薬になり得ることが示唆されている。例えば、特にシグマ１受容体に選択性が高いことで知られているクタメシン（１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン）は、これまでにうつ病、脳梗塞、脊髄損傷などの中枢神経疾患あるいは難聴や光障害による網膜変性などの感覚器官の疾患に対する治療薬として有用であることが報告されている（特許文献５、６、７）。
しかしながら、シグマ１受容体アゴニストが治療効果を示す神経系組織疾患あるいは感覚器官疾患は神経系細胞あるいは感覚器官細胞のミトコンドリア不全が直接的に原因となっているものではなく、またシグマ１受容体アゴニストがミトコンドリアの電子伝達系の障害を軽減する可能性については、知られていない。
このように、シグマ１受容体アゴニストがミトコンドリア病に対して治療薬あるいは予防薬となりうることについては全く明らかとなっていない。
日本薬理学雑誌、１４３，２６３−２６４（２０１４）
Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｓｃｉ．，２４，７４−８７（２０１７）
本発明はミトコンドリアの機能不全に起因し、ミトコンドリア病と称される疾患の治療または予防を可能とするための薬剤を提供すること、なかんずく、シグマ１受容体の生理機能を高めることが知られているシグマ１受容体アゴニストの新規医薬用途の開拓に繋がるミトコンドリア病に対する作用効果を探索し、ミトコンドリア病の治療薬あるいは予防薬を提供することを目的とする。
本発明はシグマ１受容体アゴニストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するミトコンドリア病の予防または治療のための医薬組成物である。
本発明の一態様は、前記シグマ１受容体アゴニストがクタメシンであるミトコンドリア病の予防または治療のための医薬組成物である。
本発明の他の態様は、ミトコンドリア病がレーベル遺伝性視神経症であるミトコンドリア病の予防または治療のための医薬組成物である。
本発明のさらに他の態様は、ミトコンドリア病が脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、リー脳症、ミトコンドリア筋症、カーンズ・セイヤー症候群、ミトコンドリア糖尿病、ピアソン病、フリードライヒ運動失調症からなる群より選択される少なくとも１種であるミトコンドリア病の予防または治療のための医薬組成物である。
本発明の一態様は、前記シグマ１受容体アゴニストがクタメシンであるミトコンドリア病の予防または治療のための医薬組成物である。
本発明の他の態様は、ミトコンドリア病がレーベル遺伝性視神経症であるミトコンドリア病の予防または治療のための医薬組成物である。
本発明のさらに他の態様は、ミトコンドリア病が脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、リー脳症、ミトコンドリア筋症、カーンズ・セイヤー症候群、ミトコンドリア糖尿病、ピアソン病、フリードライヒ運動失調症からなる群より選択される少なくとも１種であるミトコンドリア病の予防または治療のための医薬組成物である。
シグマ１受容体アゴニストは、ミトコンドリアの電子伝達系を阻害することによって生じる細胞障害を顕著に抑制し、細胞の生存を延長する生理活性を有することが示された。従ってシグマ１受容体アゴニストはミトコンドリアの機能不全に起因するミトコンドリア病の予防あるいは治療を可能とする。
本発明において、シグマ１受容体アゴニストとしては特に限定されないが、シグマ１受容体に選択性が高いものが好ましく、例えば、クタメシン、（＋）ペンタゾシン、シラメシン、デキストロメトルファン、フルボキサミン、ドネペジルが挙げられ、なかでも、クタメシンが好ましい。クタメシンは、下記の化学構造式（１）で示される化合物である。
本発明において、クタメシンはクタメシンのフリー体を意味する。またクタメシンの塩としては、例えば、硫酸、塩酸、燐酸等の無機酸との塩、酢酸、蓚酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられ、好ましくは塩酸塩、又は、酒石酸塩である。また、クタメシンは水和物の形態をとっていてもよい。
クタメシンは、例えば、特許第２８８３９７０号公報に記載の方法で製造することができる。
選択性が高いシグマ１受容体アゴニストとして知られているクタメシンは、神経障害を伴う種々の中枢神経疾患に対して、治療薬になり得ることが報告されているが、これらの中枢神経疾患でミトコンドリアの機能不全が疾患の原因として関与していることが明確になっているものはない。一方、すでに種々のシグマ１受容体アゴニストが知られているが、これらのシグマ１受容体アゴニストがミトコンドリア病の治療薬になり得ることは報告されていない。本発明者らは、クタメシンの薬理学的性質の研究の過程において、クタメシンがミトコンドリアの機能不全を軽減し、ミトコンドリア病の治療薬あるいは予防薬となり得ることを見出した。
＜本発明の医薬組成物の製剤化方法＞
本発明の医薬組成物の投与に用いる剤型としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、点眼剤、軟膏、貼付剤等を挙げることができる。これらの剤型は、通常の製剤方法として汎用されている技術を用いて製造することができ、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、必要に応じて乳糖、デンプン、結晶セルロール、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜剤を用いて、上記有効成分を製剤化することができる。
本発明の医薬組成物の投与に用いる剤型としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、点眼剤、軟膏、貼付剤等を挙げることができる。これらの剤型は、通常の製剤方法として汎用されている技術を用いて製造することができ、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、必要に応じて乳糖、デンプン、結晶セルロール、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜剤を用いて、上記有効成分を製剤化することができる。
例えば、カプセル剤の場合、有効成分の投与単位量として、例えば、０．１ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、又は、１００ｍｇ等を、例えば粉体形態で含有させ、必要に応じて上記増量剤等を、例えば、０．１ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、又は、１００ｍｇ等を、配合すればよく、錠剤の場合は、有効成分を、例えば、０．１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、又は、１０ｍｇ等と、上記増量剤等を、例えば、２０〜１５０ｍｇ配合すればよく、注射剤の場合は、有効成分を、例えば、０．１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ等を配合すればよい。
＜本発明の医薬組成物の投与方法及び投与量＞
本発明の医薬組成物の投与方法としては、経口（例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤等の剤型による投与）、非経口（例えば、注射剤（静脈投与、筋肉内投与）や点滴静注剤や経皮吸収剤等による投与または点眼剤、皮下投与）のいずれでもよい。これらの投与方法及び剤型は、患者の症状、年齢及び治療目的等に応じて適宜選択することができる。
本発明の医薬組成物の投与方法としては、経口（例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤等の剤型による投与）、非経口（例えば、注射剤（静脈投与、筋肉内投与）や点滴静注剤や経皮吸収剤等による投与または点眼剤、皮下投与）のいずれでもよい。これらの投与方法及び剤型は、患者の症状、年齢及び治療目的等に応じて適宜選択することができる。
シグマ１受容体アゴニストとしてクタメシンを用いる場合、クタメシンの投与量としては、症状、年齢、剤型等により適宜選択されるが、一般的には成人の場合は通常１日あたり０．１〜１０００ｍｇである。これを１日１回〜数回に分けて投与する。他のシグマ１受容体アゴニストの場合も、クタメシンに準じて投与することができる。
本発明は、ミトコンドリアの機能不全に起因する種々の疾患に広く適用できるものであり、特定の疾患に限定されるものではないが、例えば、ミトコンドリア病に随伴する症状としては、慢性進行性外眼麻痺症候群、カーンズ・セイヤー症候群、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ）、リー脳症、レーベル遺伝性視神経症、ミトコンドリア糖尿病、ピアソン病、フリードライヒ運動失調症が挙げられ、これらの患者に投与し、その症状の治療に適用できる。また、これらの症状の予防のために投与することもできる。
以下に薬理試験及び製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
＜薬理試験とその結果＞
動物細胞のミトコンドリアの電子伝達系に作用し、その生理機能を低下させる化合物はいくつか知られている。発明者はミトコンドリアの機能を低下させる化合物としてロテノンを使用した。ラット網膜由来の細胞株ＲＧＣ−５を９６ウェルプレートに１ウェルあたり３０００個の細胞密度で播種し、１０％の胎仔ウシ血清を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＭＥＭ（ＤＭＥＭ）培地中で２４時間培養した。その後、１％の胎仔ウシ血清を含むＤＭＥＭに培養液を交換した。それと同時にクタメシンおよびロテノンを新しい培養液に加え、２４時間培養した。次にＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２およびヨウ素化プロピジウムによる核染色を行ない、細胞死を評価した。
動物細胞のミトコンドリアの電子伝達系に作用し、その生理機能を低下させる化合物はいくつか知られている。発明者はミトコンドリアの機能を低下させる化合物としてロテノンを使用した。ラット網膜由来の細胞株ＲＧＣ−５を９６ウェルプレートに１ウェルあたり３０００個の細胞密度で播種し、１０％の胎仔ウシ血清を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＭＥＭ（ＤＭＥＭ）培地中で２４時間培養した。その後、１％の胎仔ウシ血清を含むＤＭＥＭに培養液を交換した。それと同時にクタメシンおよびロテノンを新しい培養液に加え、２４時間培養した。次にＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２およびヨウ素化プロピジウムによる核染色を行ない、細胞死を評価した。
クタメシンによる保護効果は全細胞数に対する死細胞数の割合で評価した。表１に結果を示した。表１中の値は平均±標準誤差を示す。
表１のとおり、培養液中にロテノンを加えない場合、ＲＧＣ−５細胞はほとんど死滅しないが、ロテノン添加により、死細胞の割合は顕著に増加した。ロテノンによってミトコンドリアの呼吸鎖が阻害され、細胞の生存に必要なエネルギーが不足したための結果による細胞死の増加であると考えられる。培養液中にクタメシンを加えると、クタメシンの濃度が１０μＭの時、死細胞の割合が統計学的に有意に減少した。この結果はクタメシンがミトコンドリアの機能不全に対して細胞を保護する効果を持つことを示すものである。すなわちシグマ１受容体アゴニストであるクタメシンはミトコンドリアのエネルギー産生障害によって引き起こされるミトコンドリア病の予防または治療効果を持つと言える。
このように、シグマ１受容体アゴニストとしてクタメシンを用いて新規な医薬用途を示すことができた。クタメシンはシグマ１受容体アゴニストとして典型的なものであり、このことから当業者はクタメシン以外のシグマ１受容体アゴニストもミトコンドリア病の予防または治療効果を持つと了解することができる。
このように、シグマ１受容体アゴニストとしてクタメシンを用いて新規な医薬用途を示すことができた。クタメシンはシグマ１受容体アゴニストとして典型的なものであり、このことから当業者はクタメシン以外のシグマ１受容体アゴニストもミトコンドリア病の予防または治療効果を持つと了解することができる。
本発明の医薬組成物の経口剤、注射剤及び点眼剤の一般的な製剤例を以下に示す。
製剤例１（錠剤）
クタメシン １ｍｇ
乳糖 ５５ｍｇ
トウモロコシデンプン ３０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
合計 １００ｍｇ
クタメシン １ｍｇ
乳糖 ５５ｍｇ
トウモロコシデンプン ３０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
合計 １００ｍｇ
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ）。また、他のシグマ１受容体アゴニストを使用したり添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
製剤例２（カプセル剤）
クタメシン ５ｍｇ
乳糖 １４５ｍｇ
合計 １５０ｍｇ
クタメシン ５ｍｇ
乳糖 １４５ｍｇ
合計 １５０ｍｇ
また、他のシグマ１受容体アゴニストを使用したり添加物の量を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
製剤例３（注射剤）
クタメシン １０ｍｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
水酸化ナトリウム（または塩酸） 適量
滅菌精製水 適量
合計 １０ｍｌ
クタメシン １０ｍｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
水酸化ナトリウム（または塩酸） 適量
滅菌精製水 適量
合計 １０ｍｌ
また、他のシグマ１受容体アゴニストを使用したり添加物の量を適宜変更することにより、所望の注射剤を得ることができる。
製剤例４（点眼剤）
クタメシン ０．１ｇ
グリセリン ０．４７ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
リン酸二水素ナトリウム 適量
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
合計 １００ｍｌ
クタメシン ０．１ｇ
グリセリン ０．４７ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
リン酸二水素ナトリウム 適量
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
合計 １００ｍｌ
また、製剤例４のクタメシンの添加量を変えることにより、濃度が０．００１％（ｗ/ｖ）、０．０１％（ｗ/ｖ）、０．０３％（ｗ/ｖ）、０．１％（ｗ/ｖ）、０．３％（ｗ/ｖ）、１％（ｗ/ｖ）の点眼剤を調整できる。また、他のシグマ１受容体アゴニストを使用することにより、所望の点眼剤を得ることができる。
Claims (4)
- シグマ１受容体アゴニストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ミトコンドリア病の予防または治療のための医薬組成物。
- 前記シグマ１受容体アゴニストがクタメシンである請求項１記載の医薬組成物。
- ミトコンドリア病がレーベル遺伝性視神経症である請求項１または２に記載の医薬組成物。
- ミトコンドリア病が脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、リー脳症、ミトコンドリア筋症、カーンズ・セイヤー症候群、ミトコンドリア糖尿病、ピアソン病、及びフリードライヒ運動失調症からなる群より選択される少なくとも１種である請求項１または２に記載の医薬組成物。
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| JP2018130723A Pending JP2021167279A (ja) | 2018-07-10 | 2018-07-10 | ミトコンドリア病の予防または治療のための医薬組成物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
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| JP (1) | JP2021167279A (ja) |
| WO (1) | WO2020013108A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4124338A1 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-01 | Université de Montpellier | Sigma-1 receptor activator for use in the treatment of a pathology associated with wfs1 mutation |
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2018
- 2018-07-10 JP JP2018130723A patent/JP2021167279A/ja active Pending
-
2019
- 2019-07-08 WO PCT/JP2019/026938 patent/WO2020013108A1/ja active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020013108A1 (ja) | 2020-01-16 |
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