KR20110071079A - 침해 수용성 동통의 신규 치료용 의약 조성물 - Google Patents

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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 신규하며 우수한 침해 수용성 동통의 치료용 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은, 모르폴린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 침해 수용성 동통의 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은, 우수한 침해 수용성 동통의 치료용 의약 조성물을 제공하는 것으로서 유용하고, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 변형성 관절증, 변형성 척추증, 통풍성 관절염, 청년성 관절염, 견관절 주위염 및 경부 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환에 따른 동통; 요통; 변형성 척추증에 따른 요통; 월경통; 염증, 수술 또는 외상 후의 동통 및 종창; 발치 후의 동통; 또는 암성 동통의 치료용 의약 조성물을 제공하는 것으로서 특히 유용하다. 또한, 본 발명은 연골 손상 영역에서의 동통 경감, 나아가서는 NSAIDS가 주효하지 않는 변형성 관절증에서 특히 유용하다.

Description

침해 수용성 동통의 신규 치료용 의약 조성물{NOVEL PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF NOCICEPTIVE PAIN}
본 발명은, 모르폴린 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염의 침해 수용성 동통의 신규 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
동통은, 실재 또는 잠재성의 조직 손상을 반영하는 자각적인 복합 감각, 및 그에 대한 정서적 반응이며, 다종다양하다. 또한, 동통은 체성(體性)과 심인성으로 크게 구별되며, 전자는 나아가서 침해 수용성 동통, 신경 장애성 동통으로 분류된다. 침해 수용성 동통은 외적 자극에 의한 통증이나 내장성의 병태에 의해 발생하는 통증이다. 침해 수용성 동통은 급성 질환과 만성 질환으로 분류되지만, 그 대부분은 기초 질환이 치유되면 소실되는 급성인 것이며, 장애에 의한 생물학적 신호로서의 역할을 행하고 있다. 신경 장애성 동통은 말초 신경 또는 중추 신경에서의 신경계의 기능 장애에 의한 만성적인 통증이며, 당뇨병에 기인하는 것이나 신경 압박, 척수 손상 등이 포함된다. 심인성 동통은, 신체적 장애라고 하기 보다 오히려 정신적 장애에 의한 기질적으로 설명할 수 없는 만성적인 통증이며, 만성 두통, 원인 불명의 복통 등이 포함된다. 이들 동통에서, 만성(지속성) 동통은 환자의 고통도 크기 때문에 치료의 대상이 된다. 특히 관절염이나 당뇨병, 암 등에 따른 만성 동통에서는 기초 질환의 치료뿐만 아니라 동통에 대한 치료도 요구되고 있지만, 기존의 진통제는 약효, 안전성의 면에서 충족하지 못하였다.
침해 수용성 동통 중에서도, 관절염에 따른 만성 동통의 발병에는 뼈, 연골 등의 관절 관련 조직이 관여한다. 연골 조직은 연골 세포 및 연골 기질로 구성되는 조직이며, 뼈와 함께 골격계를 형성한다. 변형성 관절증은, 관절 연골이 만성적으로 마모 또는 결손되어 관절의 형태가 변형되는 질환이다. 변형성 관절증에는 일차성 및 이차성의 2종의 변형성 관절증이 있으며, 근육의 퇴행, 비만, 역학적 스트레스 등의 요인으로 발생하는 것을 일차성 변형성 관절증, 외상, 질환 등 명확한 요인에 기인하는 것을 이차성 변형성 관절증이라고 한다. 류마티스성 관절염은 원인 불명의 만성 관절염을 특징으로 하는 질환이며, 관절 활막에 염증이 발생하여 진행되면, 연골, 뼈의 파괴나 관절의 변형을 발생시키는 질환이다.
관절염 중에서도 특히 변형성 관절증의 주증상은 동통이며, 강한 염증을 동반하지 않음에도 불구하고 만성적으로 동통이 계속되기 때문에 누운 채로 거동을 못하는 경우도 많고, 환자의 부담이 크다. 무릎 또는 고관절에 변형성 관절증을 동반하는 환자의 26 ％가 매우 극심한 통증을 갖고 있는 것으로 보고되어 있다(문헌 [J Rheumatol, 23, 1037, 1996]). 이들 환자에 대해서는, 변형성 관절증의 동통에 범용되는 비스테로이드성 항염증제나 시클로옥시게나제 2 저해제의 치료 효과는 한정적이다. 또한, 이들 약제는 장기간 사용에 의해 소화관 장애나 심혈관계 장애 리스크 등에 대한 염려가 있기 때문에, 유효성이 높고 부작용이 경감된 관절염에 따른 동통에 대한 치료약의 창제가 요망되고 있다.
변형성 관절증에 따른 동통에 대한 치료에는, 스테로이드제, 비스테로이드성 항염증제나 시클로옥시게나제 2 저해제 이외에 세로토닌 및 노르에피네프린의 재흡수 저해(SNRI) 작용을 갖고, 시냅스간의 이들 모노아민의 농도를 상승시켜 하행성 동통 경로를 통한 진통 작용을 나타낸다고 알려져 있는 약제나, 오피오이드 수용체를 통한 약제도 사용된다.
최근, 삼환계 항우울약의 부작용면을 개선한 (S)-N-메틸-γ-(1-나프탈레닐옥시)-2-티오펜프로판아민(둘록세틴)이 변형성 관절증 환자에게서 유효성을 나타내었다는 보고가 되어 있다(비특허문헌 1).
한편, (±)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린·염산염(염산인데록사진)은, 래트의 뇌에서 세로토닌과 노르에피네프린의 흡수 부위에 대한 친화성이 높고, 세로토닌과 노르에피네프린의 재흡수를 저해하는 작용 및 항우울 작용을 갖는다는 것이 알려져 있으며, 일본 및 한국에서 뇌혈관 장애를 동반하는 정신과적 증상의 치료에 사용되고 있다(특허문헌 1 및 비특허문헌 2). 또한, 그의 광학 활성체인 (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린·염산염도 (±)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린·염산염과 마찬가지로, 세로토닌과 노르에피네프린의 재흡수 저해 작용을 나타낸다는 것(비특허문헌 3), 신경인성 동통 및 당뇨병성 신경 장애 동물 모델에 대하여 유용하다는 것이 알려져 있다(특허문헌 2 및 3).
둘록세틴 및 아미트리프틸린 등에 대해서는, 래트 염증성 동통 모델에서 유효하다는 것(비특허문헌 4 및 비특허문헌 5)이 알려져 있다. 또한, 세로토닌 흡수 저해제가 관절증에 유효하다는 보고도 있다(특허문헌 4). 그러나, 인데록사진이나 그의 광학 활성체인 (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린을 포함하는 모르폴린 유도체가 류마티스성 관절염이나 변형성 관절증 등의 침해 수용성 동통에 유효하다는 것은 보고되어 있지 않다.
미국 특허 제4109088호 명세서 국제 공개 WO2008/111668호 공보 국제 공개 WO2008/111669호 공보 국제 공개 WO2008/090331호 공보
"The European League Against Rheumatism(EULAR) Congress(유럽 류마티스학 회의)", 2008년, FRI0338 "Neuropharmacology", 1998년, 37권, p1169-1176 "Chemical and Pharmaceutical Bulletin", 1985년, 제33권, 9호, p3766-3774 "The Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics", 2004년, 제311권, p576-584 "The Journal of Neuroscience", 2007년, 27권, p6045-6053
본 발명의 과제는, 침해 수용성 동통의 신규하며 우수한 치료용 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 모르폴린 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 변형성 관절증을 발병시킨 모노요오드아세테이트(MIA) 유발 변형성 관절증 모델, 및 염증성 동통이나 종창의 평가에 사용되는 아쥬반트 유발 관절염 래트 모델 및 브래디키닌(BK) 유발 무릎 관절통 모델에서 침해 수용성 동통의 평가를 행한 바, 강력한 진통 작용을 갖는다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명의 목적은, 모르폴린 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 침해 수용성 동통 치료용 의약 조성물, 즉 모르폴린 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 침해 수용성 동통 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 침해 수용성 동통을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 모르폴린 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염의 용도을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 모르폴린 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염의 유효량을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 침해 수용성 동통을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 모르폴린 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체, 용제 또는 부형제를 혼합하는 공정을 포함하는, 침해 수용성 동통의 치료용 의약 조성물을 생산하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 모르폴린 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물 및 모르폴린 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 침해 수용성 동통을 치료하기 위해 사용될 수 있거나 또는 사용되어야 한다는 취지의 기재를 포함하는 커머셜 패키지를 제공하는 것이다.
본 발명은, 하기 화학식 I로 표시되는 모르폴린 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 침해 수용성 동통 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
(식 중, R1, R2는 동일하거나 상이하며 수소, 저급 알킬 또는 페닐을 나타내고,
R3은 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내고,
점선은 이중 결합을 형성할 수 있음)
또한, 본 발명은, 2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 침해 수용성 동통의 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, (±)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 침해 수용성 동통의 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 침해 수용성 동통의 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은, 우수한 침해 수용성 동통의 치료용 의약 조성물을 제공하는 것으로서 유용하다. 또한, 본 발명은, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 변형성 관절증, 변형성 척추증, 통풍성 관절염, 청년성 관절염, 견관절 주위염 및 경부 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환에 따른 동통; 요통; 변형성 척추증에 따른 요통; 월경통; 염증, 수술 또는 외상 후의 동통 및 종창; 발치 후의 동통; 또는 암성 동통의 치료용 의약 조성물을 제공하는 것으로서 특히 유용하다.
또한, 본 발명은 연골 손상 영역에서의 동통 경감, 나아가서는 NSAIDS가 주효하지 않는 변형성 관절증에서 특히 유용하다.
본 발명의 바람직한 양태를 이하에 나타낸다.
(1) 화학식 I로 표시되는 모르폴린 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 변형성 관절증, 변형성 척추증, 통풍성 관절염, 청년성 관절염, 견관절 주위염 및 경부 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환에 따른 동통; 요통; 변형성 척추증에 따른 요통; 월경통; 염증, 수술 또는 외상 후의 동통 및 종창; 발치 후의 동통; 또는 암성 동통의 치료용 의약 조성물.
(2) 상기 (1)에 있어서, 유효 성분이 2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 의약 조성물.
(3) 상기 (1)에 있어서, 유효 성분이 (±)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 의약 조성물.
(4) 상기 (1)에 있어서, 유효 성분이 (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 의약 조성물.
(5) (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 변형성 관절증 및 변형성 척추증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환에 따른 동통, 또는 변형성 척추증에 따른 요통의 치료용 의약 조성물.
(6) (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 변형성 관절증 및 변형성 척추증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환에 따른 만성 동통, 또는 변형성 척추증에 따른 만성 요통의 치료용 의약 조성물.
(7) 하기 화학식 I
<화학식 I>
Figure pct00002
로 표시되는 모르폴린 유도체(여기서, R1, R2 및 R3은 상기 정의와 동일함)는 하기 화학식 (II), (III) 또는 (IV)
Figure pct00003
의 화합물이 포함되지만, 바람직한 화합물은 하기 화학식 (II)
Figure pct00004
또는 하기 화학식 (III)
Figure pct00005
(여기서, R1, R2 및 R3은 상기 정의와 동일함)의 화합물이고, 보다 바람직하게는 화학식 (II)의 화합물이고, 더욱 바람직하게는 화학식 (II)에서 R1, R2 및 R3이 모두 수소인 화합물이다.
본 명세서의 상기 또는 하기 기재에서, 본 발명 범위에 포함되는 다양한 정의의 적합예를 하기에 상세히 설명한다.
"저급 알킬"이란, 탄소 원자의 수가 1 내지 6인 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족 탄화수소를 의미한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다.
"침해 수용성 동통"이란 염증성 화학 매개자(mediator) 등의 침해 자극이 조직 상해, 질환 또는 염증 후에 방출되었을 때 유발되고, 상해 부위에서 정상적으로 기능하고 있는 감각 수용기(침해 수용기)에 의해 검출되어 발생하는 동통이며, 구체적으로는 관절 및 근육내의 급성 또는 만성의 동통(예를 들면 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 변형성 관절증, 변형성 척추증, 통풍성 관절염, 청년성 관절염, 견관절 주위염 또는 경부 증후군 등에 따른 동통); 급성 또는 만성의 요통(예를 들면, 변형성 척추증에 따른 요통 등); 월경통; 염증, 수술 또는 외상 후의 동통 및 종창(예를 들면, 발치 후의 동통 등); 암성 동통 등이 포함된다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염은, 특허문헌 1 및 비특허문헌 3에 기재된 제조 방법에 의해 또는 이들에 준한 제조 방법에 의해 입수 가능하다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 이 경우에는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에는, 이들의 혼합물과 분리된 개개의 이성질체가 둘 다 포함되는 것으로 한다.
따라서, 예를 들면 2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 및 (±)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 뿐만 아니라, 그의 거울상이성질체인 (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 및 (-)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린도 화학식 I에 포함된다.
또한, (±)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린, 그의 거울상이성질체인 (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 및 (-)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린은 2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 통상법에 의해 다양한 산과의 염으로 할 수 있다. 화합물 (I)의 염은 제약학적으로 허용되는 염이며, 유기산염(아세트산염, 말론산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 포름산염, 톨루엔술폰산염, 트리플루오로아세트산염 등), 무기산염(염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등), 아미노산염(알긴산염, 아스파라긴산염, 글루탐산염 등) 등을 들 수 있다. 따라서, 본 발명은, 화학식 I로 표시되는 모르폴린 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 모두 포함하는 것이다.
화학식 I의 화합물은, 수화물, 제약학적으로 허용 가능한 각종 용매화물도 형성할 수 있다. 이들 수화물, 용매화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 제제는, 해당 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 약제용 담체, 부형제 등을 사용하여 통상적으로 사용되고 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어떠한 형태여도 상관없다.
본 발명에 따른 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을 적어도 1종의 불활성인 희석제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합한다. 조성물은 통상법에 따라 불활성인 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있을 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 자당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 제약학적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 해당 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있을 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용액제 또는 현탁제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수용성의 용액제 또는 현탁제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류 또는 폴리소르베이트 80(일본 약국방명) 등이 있다. 이러한 조성물은, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 더 포함할 수도 있다. 이들은, 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상인 것이 사용되며, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면 공지된 pH 조정제, 방부제, 증점제나 부형제가 적절하게 첨가되며, 고체, 액체 또는 반고체상으로 성형된다. 경비제는 통상적인 스프레이 기구, 점비 용기, 튜브, 또는 비강내 삽입구 등을 사용하여 투여된다.
본 발명에 사용되는 약제는 침해 수용성 동통을 갖는 환자에 대하여 투여되며, 1일 투여량은 통상적인 경구 투여의 경우 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg이 바람직하고, 하루 1회 또는 2회 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥내 투여되는 경우 1일 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 10 mg/kg이 바람직하고, 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg을 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정된다.
[실시예]
이하의 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하는 것을 목적으로 하며, 본 발명이 하기 실시예로 한정되는 것은 아니다. 또한, 열 분석은 이하의 방법에 의해 행하였다.
열 분석(DSC)
시료 대략 3 mg을 전용의 알루미늄제 샘플병에 충전하고, 질소 분위기하(50 mL/분)에서 측정 범위를 실온 내지 300 ℃로 하고, 승온 속도 10 ℃/분으로 시료와 기준(reference; 비어 있는 알루미늄제 샘플병) 사이에 발생하는 열량 변화를 연속적으로 측정하여 기록하였다. 또한, 데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시된 방법 및 절차에 따랐다(장치: TA 인스트루먼트 제조, Hi-Res DSC 2910).
실시예 1
(+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린(이하, 화합물 A) 브롬화수소산염의 합성
47 ％ 브롬화수소산 2.92 g을 물 500 ml-메탄올 500 ml의 혼합 용매에 빙냉 교반하에 용해하였다. 동일한 조건으로 디에틸에테르 1000 ml, 이어서 화합물 A (-)-(2R,3R)-디-O-벤조일타르타르산염 10 g을 첨가한 후, 30분간 격하게 교반하였다. 정치한 후 수층을 분취하고, 디에틸에테르 500 ml로 4회 세정하였다. 얻어진 수층을 실온 이하에서 감압 농축한 후, 메탄올에 용해하여 여과하였다. 여과액을 실온 이하에서 감압 농축한 후, 톨루엔으로 실온 이하에서 공비하였다. 얻어진 유상물을 이소프로판올-디에틸에테르를 사용하여 결정화한 후, 결정을 여과 취출하였다. 얻어진 결정을 에탄올 30 ml-디에틸에테르 40 ml로부터 재결정함으로써, 화합물 A 브롬화수소산염 3.641 g을 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pct00006
원소 분석: 이론값(C14H17NO2.HBr로서) C 53.86 ％, H 5.81 ％, N 4.49 ％, Br 25.59 ％; 실측값 C 53.82 ％, H 5.87 ％, N 4.44 ％, Br 25.59 ％
DSC에서의 흡열 온세트 온도: 166 ℃
실시예 2 화합물 A 벤젠술폰산염(α형 결정)의 제조
화합물 A (-)-(2R,3R)-디-O-벤조일타르타르산염 1000 mg을 빙냉하에 아세트산에틸 20 ml-포화 탄산수소나트륨 수용액 20 ml에 첨가하고, 동일한 조건으로 신속히 교반한 후, 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 빙냉한 포화 탄산수소나트륨 수용액 20 ml로 2회 신속히 세정한 후, 빙냉한 포화식염수 10 ml로 신속히 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 신속히 건조하고, 빙냉하에 교반한 벤젠술폰산 269 mg의 에탄올 10 ml 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온 이하에서 감압 농축한 후, 에탄올-디에틸에테르를 사용하여 결정화하고, 결정을 여과 취출하여 디에틸에테르로 세정하였다. 얻어진 결정을 아세톤 3 ml-물 0.1 ml-디에틸에테르 3 ml로부터 재결정함으로써, 화합물 A 벤젠술폰산염 422 mg을 백색 결정(α형 결정)으로서 얻었다.
Figure pct00007
원소 분석: 이론값(C14H17NO2.C6H6O3S로서) C 61.68 ％, H 5.95 ％, N 3.60 ％, S 8.23 ％; 실측값 C 61.60 ％, H 5.92 ％, N 3.47 ％, S 8.23 ％
DSC에서의 흡열 온세트 온도: 140 ℃
실시예 3
모노요오드아세테이트(MIA) 유발 변형성 관절증 모델에서의 진통 작용
본 질환 모델의 제작은, 문헌 [Toxicol Pathol 31(6), 619-624(2003)]의 기재에 기초하여 행하였다. 수컷 SD 래트(6 내지 7 주령, 닛본 찰스리버)를 할로센(다케다 야꾸힌)으로 마취하고, 우측 무릎의 슬개하 인대를 통해 요오드아세트산일나트륨(MIA; Sigma, St.Lois)을 관절강내에 단회 주사하였다(20 mg/mL). MIA는 생리 식염수에 용해하고, 26 게이지의 0.5 인치 바늘을 사용하여 50 μl를 투여하였다. MIA 투여 3주일 후(변형성 관절증의 발병 후)에 용매(비히클) 및 화합물 A가 소정의 농도가 되도록 용매로 희석한 희석액을 각 군의 래트에 경구 투여하였다(각 군: 8 마리로 실시). 용매는 증류수를 사용하였다. 투여 1 시간 후, 좌우 후지의 하중차를 인캐퍼시턴스 테스터(Incapacitance Tester, Linton Instrumentation, Norfork, UK)를 사용하여 계측하였다. 비히클 투여군의 하중차를 억제율 0 ％, 정상군의 하중차를 억제율 100 ％로 하여 피검약의 억제율을 산출하였다. 유의차 검정은 스튜던트 티(Student's t)법을 이용하여 용매 투여군과 약물 투여군 사이에서 군간 비교를 행하였다.
그 결과, 화합물 A 브롬화수소산염 투여군에서는 화합물 A로서 30 mg/kg의 투여량이었으며, 용매 투여군에 비해 통계학적으로 유의한 54 ％의 개선 효과가 확인되었다(위험률 1 ％). MIA 투여 3주일 후의 래트 무릎 관절에서는 이미 초기의 염증은 안정되었으며, 그 후의 연골이나 골의 장애에 의해 동통이 야기되었다. 이 시기에는, 변형성 관절증의 동통에 대하여 일반적으로 사용되는 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 디클로페낙, 인도메타신은 유효성을 나타내지 않기 때문에, 본 모델은 변형성 관절증의 동통을 반영한 평가계라고 할 수 있다(문헌 [J. Vet. Med. Sci., 65, 1195-1199(2003), Neuroscience lett., 370, 236-240(2005)]). 이상의 결과는, 비스테로이드성 항염증제에 저항성의 만성 동통에 대한 화합물 A의 유효성을 나타낸 것이다.
실시예 4
아쥬반트 유발 관절염 래트의 후지 하중차에 대한 억제 효과
실험에는 암컷 루이스 래트(7 내지 8 주령)를 사용하였다. 10 mg/mL가 되도록 유동 파라핀으로 현탁한 결핵사균 H37 Ra(DIFCO사 제조) 50 μL를 우측 후지 족척에 피하 투여하였다. 익일에 용매(비히클), 둘록세틴 및 화합물 A가 소정의 농도가 되도록 용매로 희석한 희석액을 각 군의 래트에 경구 투여하였다. 각 군 8 마리로 실시하였다. 용매는 증류수를 사용하였다. 투여 후 최대 혈중 농도가 얻어지는 시간을 고려하여 화합물 A는 1 시간 후, 둘록세틴은 3 시간 후에 좌우 후지의 하중차를 인캐퍼시턴스 테스터(Linton Instrumentation, Norfork, UK)를 사용하여 계측하였다. 비히클 투여군의 하중차를 억제율 0 ％, 정상군의 하중차를 억제율 100 ％로 하여 피검약의 억제율을 산출하였다. 용매군과 화합물 A 브롬화수소산염 투여군, 및 용매군과 둘록세틴 염산염 투여군의 유의차 검정은, 스튜던트 티법을 이용하여 군간 비교를 행하였다.
그 결과, 화합물 A 브롬화수소산염 투여군에서는 화합물 A로서 10 mg/kg의 투여량 65 ％의 개선 효과가 확인되었으며, 용매 투여군에 비해 통계학적으로 유의한 후지 하중차의 개선 작용을 나타내었다(위험률 0.1 ％). 한편, 화합물 A와 동일한 작용 메커니즘(SNRI)을 갖는 것으로 생각되는 둘록세틴 염산염은, 둘록세틴으로서 30 mg/kg의 투여량에서의 개선 효과가 63 ％였으며, 화합물 A의 개선 효과가 약 3배 우수하였다. 본 결과로부터 화합물 A 브롬화수소산염은, 관절 류마티스와 같은 강한 염증을 동반하는 관절염의 동통에도 진통 효과를 나타낸다는 것이 분명해졌다.
실시예 5
브래디키닌 유발 무릎 관절통 모델에서의 진통 작용
브래디키닌은 발통 물질 중 하나로 다양한 통증에 관여하고 있지만, 변형성 관절증의 통증의 발생에서도 중요한 역할을 행하고 있다(문헌 [Inflammation Research 57, 351-361(2008)]). 또한, 임상에서 변형성 관절증의 동통에 적응되고 있는 히알루론산은 관절주사로 본 모델에 유효성을 나타낸다는 것이 보고되어 있다(문헌 [Ann Rheum Dis, 52, 817-822(1993)]). 본 모델의 제작 및 평가는, 기본적으로 문헌 [Ann Rheum Dis, 52, 817-822(1993)]에 따랐다. 수컷 SD 래트(6 내지 7 주령, 닛본 찰스리버)에 화합물 A 또는 둘록세틴이 소정의 농도가 되도록 용매로 희석한 희석액을 각 군의 래트에 경구 투여하였다. 실험은 각 군 10 마리로 실시하였다. 용매는 증류수를 사용하였다. 투여 후 최대 혈중 농도가 얻어지는 시간을 고려하여, 화합물 A 벤젠술폰산염 투여군의 경우에는 투여 후 1 시간 후에, 둘록세틴 염산염 투여군의 경우에는 투여 후 3 시간 후에, 브래디키닌의 생리 식염액에 의한 희석 용액(3 μM)을 50 μL 각 군의 래트 우측 후지 무릎 관절내에 주입하였다. 브래디키닌 주입 직후로부터 관찰되는 하기의 반응을 동통 반응으로서 계측하여 스코어화하고, 약효를 평가하였다(통증의 반응 스코어 0: 파행(跛行) 없음-10초 이내, 1: 파행 10-30초 이내, 2: 10초 이내에 발을 올리거나 또는 파행 31초 이상, 3: 10초 이내에 삼족 보행, 그 후 파행, 4: 10초 이상의 삼족 보행, 그 후 파행). 비히클 투여군의 스코어를 억제율 0 ％, 정상군의 스코어를 억제율 100 ％로 하여 피검약의 억제율을 산출하였다. 유의차 검정은, ANOVA 검정 후 던네트- 티(Dunnett's-t)법을 이용하여 용매 투여군과 약물 투여군 사이에서 군간 비교를 행하였다.
그 결과, 화합물 A 벤젠술폰산염 투여군은 화합물 A로서 10 mg/kg의 투여량에서는 55 ％의 개선 효과가 확인되었으며, 용매 투여군에 비해 통계학적으로 유의한 스코어의 개선 작용이 확인되었다(위험률 1 ％). 한편, 화합물 A와 동일한 작용 메커니즘(SNRI)을 갖는 것으로 생각되는 둘록세틴은, 둘록세틴으로서 30 mg/kg의 투여량에서의 개선 효과가 56 ％였다. 즉, 화합물 A의 개선 효과가 둘록세틴의 개선 효과에 비해 약 3배 우수하였다. 본 결과로부터 화합물 A는, 브래디키닌에 의해 유발되는 동통(변형성 관절증의 동통등)에도 진통 효과를 나타낸다는 것이 분명해졌다.
본 발명은, 우수한 침해 수용성 동통의 치료용 의약 조성물을 제공하는 것으로서 유용하다. 또한, 본 발명은, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 변형성 관절증, 변형성 척추증, 통풍성 관절염, 청년성 관절염, 견관절 주위염 및 경부 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환에 따른 동통; 요통; 변형성 척추증에 따른 요통; 월경통; 염증, 수술 또는 외상 후의 동통 및 종창; 발치 후의 동통; 또는 암성 동통의 치료용 의약 조성물을 제공하는 것으로서 특히 유용하다.
또한, 본 발명은 연골 손상 영역에서의 동통 경감, 나아가서는 NSAIDS가 주효하지 않는 변형성 관절증에서 특히 유용하다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 침해 수용성 동통의 치료용 의약 조성물.
    <화학식 I>
    Figure pct00008

    (식 중,
    R1, R2는 동일하거나 상이하며 수소, 저급 알킬 또는 페닐을 나타내고,
    R3은 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내고,
    점선은 이중 결합을 형성할 수 있음)
  2. 제1항에 있어서, 유효 성분이 2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 의약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 유효 성분이 (±)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 의약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 유효 성분이 (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 의약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 유효 성분이 (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 벤젠술폰산염인 의약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 침해 수용성 동통이 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 변형성 관절증, 변형성 척추증, 통풍성 관절염, 청년성 관절염, 견관절 주위염 및 경부 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환에 따른 동통; 요통; 변형성 척추증에 따른 요통; 월경통; 염증, 수술 또는 외상 후의 동통 및 종창; 발치 후의 동통; 또는 암성 동통인 의약 조성물.
  7. 침해 수용성 동통을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염의 용도.
    <화학식 I>
    Figure pct00009

    (식 중,
    R1, R2는 동일하거나 상이하며 수소, 저급 알킬 또는 페닐을 나타내고,
    R3은 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내고,
    점선은 이중 결합을 형성할 수 있음)
  8. 제7항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 용도.
  9. 제7항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 (±)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 용도.
  10. 제7항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 용도.
  11. 제7항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 벤젠술폰산염인 용도.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 침해 수용성 동통이 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 변형성 관절증, 변형성 척추증, 통풍성 관절염, 청년성 관절염, 견관절 주위염 및 경부 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환에 따른 동통; 요통; 변형성 척추증에 따른 요통; 월경통; 염증, 수술 또는 외상 후의 동통 및 종창; 발치 후의 동통; 또는 암성 동통인 용도.
  13. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염의 유효량을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 침해 수용성 동통의 치료 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00010

    (식 중,
    R1, R2는 동일하거나 상이하며 수소, 저급 알킬 또는 페닐을 나타내고,
    R3은 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내고,
    점선은 이중 결합을 형성할 수 있음)
  14. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 치료 방법.
  15. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 (±)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 치료 방법.
  16. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 치료 방법.
  17. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 벤젠술폰산염인 치료 방법.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 침해 수용성 동통이 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 변형성 관절증, 변형성 척추증, 통풍성 관절염, 청년성 관절염, 견관절 주위염 및 경부 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환에 따른 동통; 요통; 변형성 척추증에 따른 요통; 월경통; 염증, 수술 또는 외상 후의 동통 및 종창; 발치 후의 동통; 또는 암성 동통인 치료 방법.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019146735A1 (ja) * 2018-01-26 2019-08-01 味の素株式会社 侵害受容性疼痛の予防又は改善用組成物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4109088A (en) * 1975-01-29 1978-08-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives
AU2003296954A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 The Regents Of The University Of California Analgesic combination comprising nalbuphine
WO2005051488A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Combination of dopamine agonists and monoamine reuptake inhibitors
TW200722084A (en) * 2005-05-18 2007-06-16 Neuraxon Inc Substituted benzimidazole compounds with dual NOS inhibitory activity and μ opioid agonist activity
JP2009539792A (ja) * 2006-06-08 2009-11-19 シュヴァルツ・ファーマ・アーゲー 疼痛の医学的状態のための治療組合せ
GB0701171D0 (en) 2007-01-22 2007-02-28 Imp Innovations Ltd Compositions and uses thereof
TW200846003A (en) 2007-03-15 2008-12-01 Astellas Pharma Inc Novel prophylactic and/or therapeutic agent for diabetic neuropathy
TW200846002A (en) 2007-03-15 2008-12-01 Astellas Pharma Inc Novel prophylactic and/or therapeutic agent for diabetic neuropathy
US20080287406A1 (en) * 2007-03-26 2008-11-20 Lessem Jan N Compositions and methods for treating medical conditions

Also Published As

Publication number Publication date
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US20110152268A1 (en) 2011-06-23
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