JP2006519823A

JP2006519823A - 疼痛治療のための化合物

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Publication number: JP2006519823A
Application number: JP2006505920A
Authority: JP
Inventors: ピーター・リチャードソン; ケビン・リー; リサ・ライオン
Original assignee: Cambridge Biotechnology Ltd
Current assignee: Cambridge Biotechnology Ltd
Priority date: 2003-03-07
Filing date: 2004-03-05
Publication date: 2006-08-31
Also published as: US7759321B2; HK1087629A1; CY1108416T1; SI1603577T1; WO2004078183A1; NO20054476L; DE602004015085D1; ES2310288T3; CN1750835A; DK1603577T3; EP1603577A1; US20070066559A1; CN100579533C; NZ541521A; AU2004216889A1; PL1603577T3; PT1603577E; KR20050115273A; GB0305149D0; EP1603577B1

Abstract

鎮痛剤、特に抗痛覚過敏剤としての下記式：

［式中、ＲはＣ_１−４アルコキシ、およびＸはＨまたはＯＨである］
の使用を記載する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は鎮痛性化合物およびこれらの化合物を使用する疼痛予防、治療、または改善方法に関連する。

疼痛は２つの構成成分を有し、それぞれ知覚神経の活性化に関与する。１つめの構成成分は例えば皮膚へ熱または圧力をかけた結果としてのように、知覚神経が刺激される初期または即時段階である。２つめの構成成分は以前損傷を受けた組織を神経支配する知覚メカニズムの感度が増大する結果である。この２つめの構成成分は痛覚過敏と呼ばれており、組織損傷から発生する慢性疼痛のすべての型に関与するが、疼痛認知の初期または即時段階には関与しない。

よって、痛覚過敏は組織損傷により疼痛認知が高められた状態である。この状態は神経系の自然な応答であり、該応答は明らかに負傷した個体が損傷組織の保護作用を促進し、組織修復が起こる時間を与えるよう設計されている。この状態には２つの根源的な原因が知られており、知覚神経活性の増大、および脊髄で起こる侵害受容情報のニューロンのプロセッシングにおける変化である。痛覚過敏は、慢性炎症（例えば、関節リウマチ）の状態、および知覚神経損傷が起こる場合（すなわち神経因性疼痛）に、弱まっている可能性がある。

鎮痛剤の２つの主要なクラスとしては：（ｉ）非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）および関連するＣＯＸ−２阻害剤；および（ｉｉ）モルヒネに基づくオピエートが知られている。両クラスの鎮痛剤は、正常な即時型の、または侵害受容性疼痛の抑制に効果がある。しかしながら、それらは神経因性疼痛のような痛覚過敏の疼痛のいくつかの型にはあまり効果がない。医者の多くは神経因性疼痛に作用するのに必要な高い投与量でオピエートを処方したがらず、それはこれらの化合物の投与に起因する副作用、および患者がこれらの化合物の中毒になる可能性のためである。ＮＳＡＩＤｓはオピエートより強力ではなく、よってさらに高い投与量が必要である。しかしながらこのことは、これらの化合物が胃腸路の過敏を引き起こすので望ましくない。

アデノシンＡ１受容体アゴニストは強力な鎮痛剤として作用することが知られており（Ｓａｗｙｎｏｋ，ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９８）３４７，１−１１）、またアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストは抗炎症剤として作用することが知られている。しかしながら容認できない副作用のためにアデノシンに基づいた治療の発展は一般に妨げられている。選択的Ａ１受容体アゴニストは徐脈の原因となり、またＡ２Ａ受容体アゴニストは広汎な血管拡張の原因となり、結果として低血圧および頻脈を引き起こす。

よって、神経因性および他の痛覚過敏の症候群において疼痛認知を制御するのに十分に強力であり、また重大な副作用を有さない、あるいは患者が中毒にならない鎮痛剤、特に抗痛覚過敏剤を提供する必要がある。

スポンゴシンは熱帯海洋の海綿、クリプトテシア・クリプタ（Ｃｒｙｐｔｏｔｅｔｈｉａｃｒｙｐｔａ）から１９４５年に初めて単離された化合物である（ＢｅｒｇｍａｎｎａｎｄＦｅｅｎｅｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９５１）１６，９８１，Ｉｂｉｄ（１９５６）２１，２２６）。スポンゴシンは自然界で初めて発見されたメトキシプリンであって、２−メトキシアデノシン、または９Ｈ−プリン−６−アミン、９−α−Ｄ−アラビノフラノシル−２−メトキシとしても知られている。

スポンゴシンの生物活性は初めてＢａｒｔｌｅｔｔらにより記述され（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８１）２４，９４７−９５４）、彼らはこの化合物がラットにおいて筋肉弛緩、体温下降、降圧、および抗炎症活性を有することを示した。

ラットアデノシンＡ１およびＡ２Ａ受容体とスポンゴシンの親和性が決定されている。得られたＫｄ値（ラット中）はＡ１受容体については３４０ｎＭおよびＡ２Ａ受容体については１．４μＭであり、一方でラットＡ２Ａ受容体の刺激に関するＥＣ５０値は３μＭを示した（Ｄａｌｙｅｔａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）４６，９１−１００）。モルモットでは単離した心臓標本でスポンゴシンの効力が試験され、得られたＥＣ５０値はアデノシンＡ１およびＡ２Ａ受容体それぞれについて１０μＭおよび０．７μＭであった（ＵｅｅｄａｅｔａｌＪＭｅｄＣｈｅｍ（１９９１）３４，１３３４−１３３９）。

１９９０年代初期に他のアデノシン受容体(Ａ２ＢおよびＡ３受容体)がクローニングされたが、これらの受容体のスポンゴシン活性は調べられていない。低い力価および低い受容体選択性を有する当該化合物は、ますます高い力価および受容体選択性をもつ新しい化合物が合成されるにつれ、大いに無視されることになった。

驚くべきことに、スポンゴシンは哺乳類に投与される場合にプリン受容体アゴニストの使用から予想される重大な副作用を起こすことなく、疼痛感度が増大した状態(例えば神経因性および炎症性痛覚過敏)に有意に疼痛緩和を与えることができるということが発見された。鎮痛剤としてのスポンゴシン活性は国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ０３／０５３７９（本出願の出願日には未公表）の主題である。

式（Ｉ）：

［式中、ＲはＣ_１−４アルコキシ、およびＸはＨまたはＯＨである。好ましくは、ＲはＣ_１−４アルコキシ、およびＸはＯＨである］
の他の化合物もまた鎮痛活性を有し、さらに他のアデノシン受容体アゴニストと比べて低い副作用の確率および重症度で投与されることが可能であると信じられる。

本発明により疼痛、特に痛覚過敏の予防、治療、または改善のための薬剤製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。

本発明により疼痛（特に痛覚過敏）の予防、治療、または改善方法であって、かかる予防、治療、または改善の必要がある対象へ式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法も提供される。

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は２−メトキシアデノシン（この化合物はＰＣＴ／ＧＢ０３／０５３７９を考慮して除かれてもよいが）、２−エトキシアデノシン、および２−ブチルオキシアデノシンである。

式（Ｉ）の化合物は、アデノシン受容体を活性化することが知られている濃度より十分に低い血漿濃度しか与えないと予想される量で投与される場合でさえ、疼痛、特に神経因性および炎症性疼痛にかかっている哺乳類の疼痛認知の阻害に有効であると信じられている。さらに、スポンゴシン投与後に正常な生理学的侵害受容に対する効果は全く観察されなかった。よって、式（Ｉ）の化合物は他のアデノシン受容体アゴニストの投与に関連する重大な副作用を起こすことなく、またさらに正常な知覚認知を軽減することなく、疼痛（特に神経因性および炎症性疼痛）の治療をすることができる。

上記したように痛覚過敏はたいていの場合、組織損傷、すなわち知覚神経への直接的な損傷か、知覚神経により神経支配されている組織の損傷の結果である。よって疼痛認知が痛覚過敏の構成成分を含む多くの状態がある。

本発明により疼痛（特に痛覚過敏）の予防、治療、または改善のための鎮痛剤（特に抗痛覚過敏剤）として式（Ｉ）の化合物の使用が提供され、該疼痛は、糖尿病性神経障害、多発神経障害を含む神経障害、癌疼痛、線維筋痛症、筋・筋膜疼痛症候群、骨関節炎、膵臓の疼痛、骨盤／会陰の疼痛、ヘルペス後神経痛、関節リウマチ、坐骨神経痛／腰部の神経根障害、脊髄狭窄症、側頭下顎の関節障害、ＨＩＶ疼痛、三叉神経痛、慢性神経因性疼痛、背部の疼痛、脊椎手術の失敗による疼痛（ＦａｉｌｅｄＢａｃｋＳｕｒｇｅｒｙｐａｉｎ）、背痛、術後疼痛、身体的外傷後の疼痛（銃弾、交通事故、火傷を含む）、心臓痛、胸痛、骨盤疼痛／ＰＩＤ、関節疼痛（腱炎、滑液包炎、急性関節炎）、首痛、腸痛、幻肢痛、産科の疼痛（分娩／帝王切開）、腎疝痛、急性ヘルペス帯状疱疹の疼痛、急性膵炎の強烈な疼痛（癌）、月経困難症／子宮内膜症に起因する。

本発明により炎症性疾患に起因する、あるいは炎症性、自己免疫性、および神経因性の組織損傷の組み合わせに起因する疼痛（特に痛覚過敏）の予防、治療、または改善のための鎮痛剤（特に抗痛覚過敏剤）として式（Ｉ）の化合物の使用もまた提供され、該疼痛は、関節リウマチ、骨関節炎、リュウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、および他の関節炎状態、癌、ＨＩＶ、慢性肺性炎症性疾患、ケイ肺症、肺性肉腫、骨吸収の疾患、再灌流損傷（心筋梗塞、脳卒中のような虚血性症状後の再灌流に起因する器官損傷を含む）、自己免疫性損傷（多発性硬化症、ギランバレー症候群、重症筋無力症を含む）、移植片対宿主の拒絶反応、同種移植の拒絶反応、感染症起因の発熱および筋肉痛、ＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎およびパイレシス、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、脳性マラリア、ならびに細菌性髄膜炎、腸痛、癌疼痛、背痛、線維筋痛症、術後疼痛を含む。

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、アデノシン受容体の化合物のｐＨ７．４でのＥＣ５０値より低いピーク血漿濃度しか生じない量で対象に投与される。

化合物のＥＣ５０値がアデノシン受容体（すなわちＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、Ａ３アデノシン受容体）によって異なるだろうことは理解されよう。化合物の投与量は異なる受容体の化合物のうちもっとも低いＥＣ５０値に対して算出されるべきである。

好ましくは、ピーク血漿濃度はＥＣ５０値の１０００分の１ないし５分の１、または５０分の１ないし３分の１（より好ましくは、１０００分の１ないし２０分の１、１００分の１または５０分の１ないし５分の１、５０分の１ないし１０分の１、あるいは１０分の１ないし５分の１）である。好ましくは、投与量はアデノシン受容体の化合物のｐＨ７．４でのＥＣ５０値の１０００分の１ないし５分の１、１０００分の１ないし２０分の１、１００分の１ないし５分の１、または５０分の１ないし５分の１の間に１時間以上保たれる血漿濃度を生じる。

誤解を避けるために、本明細書では「化合物のＥＣ５０値」は、ベースラインの受容体応答と最大受容体応答の中間の受容体応答（例えば投与量−反応曲線を用いて決定されるような）を引き起こす化合物濃度として定義される。

ＥＣ５０値は標準的な条件下（平衡塩類溶液（ｐＨ７．４に緩衝））で決定されるべきである。単離した膜、細胞および組織を用いてＥＣ５０を決定するには、この条件は例えばＤａｌｙら（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）４６，９１−１００）のように、または好ましくはＴｉｌｂｕｒｇら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）４５，９１−１００）のように、緩衝塩類溶液（ｐＨ７．４）（例えば細胞培養液）中であろう。ＥＣ５０値は、健康な正常動物中の、またはさらには正常条件下（すなわち酸素添加血液または酸素添加した等張媒体（ｐＨ７．４に緩衝））で灌流させた健康な正常動物の組織中の、応答を仲介するアデノシン受容体を測定することにより、インビボで決定することもできる。

あるいは式（Ｉ）の化合物の投与量は、アデノシン受容体のＫｄ値の１０００分の１ないし２０分の１、１０００分の１ないし３分の１、より好ましくは１００分の１ないし５分の１、または５０分の１ないし１０分の１のピーク血漿濃度を生じる量であってよい。

化合物のＫｄ値がアデノシン受容体（すなわちＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、Ａ３アデノシン受容体）によって異なるだろうことは理解されよう。化合物の投与量は異なる受容体の化合物のうちもっとも低いＫｄ値に対して算出されるべきである。

好ましくは、化合物の投与量はアデノシン受容体の化合物のＫｄ値の１０００分の１ないし５分の１、より好ましくは１０００分の１ないし２０分の１、１００分の１ないし５分の１、または５０分の１ないし５分の１の間に少なくとも１時間は保たれる血漿濃度を生じる量である。

各受容体の化合物のＫｄ値は、原形質膜をアデノシン受容体の供給源として用いて、標準的な条件下で決定されるべきであり、このアデノシン受容体は、内因的にこれらの受容体を発現する組織または細胞か、あるいはアデノシン受容体遺伝子をコードするＤＮＡベクターで形質移入された細胞由来のものである。あるいはアデノシン受容体を発現する細胞を用いてすべての細胞の調製が行われてよい。受容体選択性を有する標識されたリガンド（例えば放射標識）が、結合親和性、およびそれゆえに各受容体の化合物のＫｄ値を決定するために緩衝塩溶液（ｐＨ７．４）（例えば、Ｔｉｌｂｕｒｇｅｔａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）４５，４２０−４２９参照）中で用いられるべきである。

あるいは式（Ｉ）の化合物の投与量は、化合物が投与される対象と同種の動物において徐脈、低血圧、または頻脈の副作用を起こす最小投与量の１０００分の１ないし５分の１、または５０分の１ないし３分の１（好ましくは１０００分の１ないし２０分の１、あるいは１００分の１または５０分の１ないし５分の１）の量であってよい。好ましくは、投与量は副作用を起こす最小投与量の１０分の１ないし５分の１である。好ましくは、投与量は副作用を起こす最小投与量の１０００分の１ないし２０分の１、あるいは１００分の１または５０分の１ないし５分の１の間に１時間以上保たれる血漿濃度を生じる。

あるいは式（Ｉ）の化合物の投与量は、化合物が投与される対象と同種の動物において徐脈、低血圧、または頻脈の副作用を起こす化合物の最小血漿濃度の、１０００分の１ないし５分の１、または５０分の１ないし３分の１（好ましくは１０００分の１ないし２０分の１、あるいは１００分の１または５０分の１ないし５分の１）の血漿濃度を生じる量であってよい。好ましくは、投与量は副作用を起こす最小血漿濃度の１０分の１ないし５分の１の血漿濃度を生じる。好ましくは、投与量は副作用を起こす最小血漿濃度の１０００分の１ないし２０分の１、あるいは１００分の１または５０分の１ないし５分の１の間に１時間以上保たれる血漿濃度を生じる。

式（Ｉ）の化合物の投与量は０．０１ないし１５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．０１ないし５または１０ｍｇ／ｋｇであるべきことが望ましい。好ましくは、投与量は６ｍｇ／ｋｇ未満、例えば０．０１ないし２ｍｇ／ｋｇである。好ましくは、投与量は少なくとも０．０１または０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１ないし２ｍｇ／ｋｇ、または０．２ないし１ｍｇ／ｋｇである。典型的な量は０．２または０．６ないし１．２ｍｇ／ｋｇである。

７０ｋｇのヒト対象のための好ましい投与量は４２０ｍｇ未満であり、好ましくは少なくとも０．７ｍｇ、より好ましくは少なくとも３．５ｍｇ、もっとも好ましくは少なくとも７ｍｇである。より好ましくは７ないし７０ｍｇ、または１４ないし７０ｍｇである。

上で特定した投与量は、式（Ｉ）の化合物が有利な治療効果を有するのに必要であろうと（アデノシンＡ２Ａ受容体のスポンゴシンのＥＣ５０値に基づいて）予想される量より、有意に低い（およそ１００分の１に至るまで）。

式（Ｉ）の化合物の適正投与量は、治療される対象の年齢、性別、体重、および状態、化合物の力価、および投与経路等によって異なるだろう。適正投与量は当業者によって容易に決定することが可能である。

式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤、例えば鎮痛剤または抗炎症剤（例えばオピエート、ステロイド、ＮＳＡＩＤｓ、カンナビノイド、タキキニン修飾薬、またはブラジキニン修飾薬）、または抗痛覚過敏剤（例えばガバペンチン、プレガバリン、カンナビノイド、ナトリウムまたはカルシウムチャネル修飾薬、抗てんかん薬、または抗うつ薬と併用投与してもしなくてもよい。

スポンゴシンが他の鎮痛剤と併用投与されるならば、相加的な鎮痛効果が得られるということが見出された。それゆえに、スポンゴシンおよび他の鎮痛剤は望ましい鎮痛効果レベルを得るために投与されることができ、各々はどちらかの剤が単独投与される場合にそのレベルに達するのに必要であるだろう投与量よりも低い投与量である。各々の剤がより低い量で投与されるので、剤をより高い量で投与することに関連する副作用が軽減する。あるいはスポンゴシンおよび他の鎮痛剤をより高い量で投与することにより、増大した鎮痛効果レベルを得ることができる。このことは式（Ｉ）の別の化合物でも当てはまることが信じられる。

他の鎮痛剤と併用投与される場合、式（Ｉ）の化合物の好ましい投与量は化合物単独投与のために上で特定された好ましい投与量より低い。

他の鎮痛剤が式（Ｉ）の化合物と同じように作用しないならば、相加的な鎮痛効果が達成されるということが信じられている。化合物と併用投与されてもよい適当な他の鎮痛剤は、オピオイド受容体アゴニストおよび部分アゴニスト（例えばモルヒネ、ヘロイン、フェンタニル、ブプレノルフィン、コデイン、またはそれらの誘導体）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばアスピリン、パラセタモール、イブプロフェン、ジクロフェナク、またはそれらの誘導体）、ナトリウムまたはカルシウムチャネル修飾薬（例えばリグノカインまたはガバペンチン）、あるいは選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ’ｓ）（例えばパキシル）を含む。

下記の実施例５はスポンゴシンの抗痛覚過敏の性質がオピオイド受容体アンタゴニストナロキソンの併用投与により影響を受けないということを示し、このことはスポンゴシンがオピオイド受容体を経由して作用しないということを示している。下記の実施例６はスポンゴシンおよびガバペンチンの併用投与による相加的な鎮痛効果を示す。ガバペンチンは神経因性疼痛に対して効果がある。神経因性疼痛を治療するために設計された他の鎮痛剤が式（Ｉ）の化合物と相加的な鎮痛性効果を有してもよいということが期待されている。かかる剤はトパマックス(topamax)、プレガバリン、ジコニチド（ziconitide）、およびカンナビノイド誘導体を含む。

一般に式（Ｉ）の化合物は既知法により適当な剤形、適当な経路で投与されてよい。好ましくは、本発明の化合物は経口、非経口、舌下、経皮、くも膜下腔内、または経粘膜投与される。他の適当な経路は静脈内、筋肉内、皮下、吸入、および局所的経路を含む。典型的に、薬剤の投与量は例えば静脈内投与される場合より経口投与される場合の方が多いだろう。

式（Ｉ）の化合物が生理学上許容される担体、賦形剤、または希釈剤と併用投与されてもよいということは理解されよう。

例えば経口投与のための適当な組成物は錠剤、カプセル剤のごとき固形単位投与形を含み、またそれらは例えばバイアルおよびアンプルのごとき注射用の液体を含む。かかる組成物中に活性剤が既知法により生理学上許容される賦形剤、希釈剤、または担体と共に処方される。適当な希釈剤および担体が知られており、またそれらは適当な結合剤等に加えて例えばラクトースおよびタルクを含む。

典型的に、本発明の化合物の単位用量は５００ｍｇ（例えば１ないし５００ｍｇ、好ましくは５ないし５００ｍｇ）までの活性剤を含む。好ましくは、活性剤は、活性剤および生理学上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物の形態である。好ましい投与量は、（ヒト）対象１ｋｇあたり０．１ないし２、例えば０．５ないし１、典型的に約０．２または０．６ｍｇである。これらのレベルでは血圧降下（例えば１０％以下）を伴うことなしに有効な治療を実質的に達成することが可能である。

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は１日に２または３回投与される。

本発明の具体例は、２−プロポキシアデノシン、２−イソプロポキシアデノシン、３’−デオキシ−２−メトキシアデノシン、および３’−デオキシ−２−エトキシアデノシンを除いてよい。

本発明の具体例は添付の図に関連して、下記の実施例で述べる：

実施例１
図１：Ａ．スポンゴシン（０．６２４ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．）はインドメタシン（３ｍｇ／ｋｇ，ｐｏ）に相当する有効性をもって、カラゲナン（ＣＧＮ）誘発温熱性痛覚過敏（ＣＩＴＨ）を阻害する。Ｂ．投与３時間後のスポンゴシンの濃度−応答関係。カラゲナン（２％，１０マイクロリットル）を右後足に投与した。処置した、および処置しなかった後足の近くに熱源を置いた。また、足を引っ込めるまでの時間（ｐａｗｗｉｔｈｄｒａｗａｌｌａｔｅｎｃｉｅｓ）の相違を示す。スポンゴシンはカラゲナンと同時に投与した。スポンゴシンはインドメタシン（Ｉｎｄｏ，３ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．）と同等の効果があった。

実施例２
図２：スポンゴシン（０．６２４ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．）は、ラット坐骨神経の慢性狭窄損傷に起因する温熱性痛覚過敏を阻害する。麻酔下で右足の坐骨神経を露出させ、さらに４本のゆるい結紮糸で神経束をくくった。約２週間後ラットは手術した足において温熱性痛覚過敏を発症し、これは右および左足を引っ込めるまでの時間の違いにより判断した。引っ込めるまでの時間の違いの減少により示されるように、スポンゴシンの投与は痛覚過敏を軽減した。スポンゴシンはカルバマゼピン（ＣＢＺ，１００ｍｇ／ｋｇｓ．ｃ．）と同等か、またはより効果がある。

実施例３
図３：スポンゴシン（０．６２４ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．）は血圧または心拍数に有意な効果を有さない。移植可能なラジオテレメトリー（ｒａｄｉｏｔｅｌｅｍｅｔｒｙ）装置を１グループあたり６ラットの腹腔に設置した。装置の圧力カテーテルを腹大動脈に挿入し、皮膚下のリードIIポジション（ｌｅａｄＩＩｐｏｓｉｔｉｏｎ）（腹腔／右肩部の左側）に２つの電極を通した。データ獲得のために、個々のラットはラジオレセプター（ＤＳＩ）上の各々のケージに入れた。Ａ：血圧；Ｂ：心拍数

実施例４
アデノシン受容体のスポンゴシンのＥＣ５０値（ｐＨ７．４で測定）は９００ｎｇ／ｍｌ（３μＭ）である。図４は０．６ｍｇ／ｋｇのスポンゴシンをラットへ投与した後の経時の血漿濃度変化を示す。血漿濃度は３時間以上ＥＣ５０値の２％を超えたままであるということがわかる。抗痛覚過敏効果はピーク血漿濃度がインビトロで決定したＥＣ５０値の１％ないし３０％の間である場合に（血圧変化なく）観察される。ピーク血漿濃度がＥＣ５０値に達するならば、血圧の著しい降下が数時間続く。

実施例５
図５：スポンゴシン（１．２ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．）はナロキソン（１ｍｇ／ｋｇｓ．ｃ．）の存在および不存在の両方において、ラット坐骨神経の慢性狭窄損傷に起因する静的な異痛症を阻害する。麻酔下で右足の坐骨神経を露出させ、さらに４本のゆるい結紮糸で神経束をくくった。約２週間後ラットは手術した足において静的な異痛症を発症し、これを右および左足を引っ込めるまでの時間の違いにより判断した。ナロキソンの存在および不存在における足を引っ込めるまでの時間（ＰＷＴ）の増大により示されるように、スポンゴシンの投与は痛覚過敏を軽減した。Ｖｅｈ：賦形剤

実施例６
図６：スポンゴシンおよびガバペンチンはラット坐骨神経の慢性狭窄損傷に起因する静的な異痛症を阻害する。図で示すようにスポンゴシンおよびガバペンチンを異なる割合で投与した（ｐ．ｏ．）。全投与量を横軸に、足を引っ込めるまでの時間（ＰＷＴ）を縦軸に示す。２つの化合物の効果が相加的である場合の予測される抗痛覚過敏効果(各々の剤単独で得られる投与量反応曲線から導く）を示す（・）。観察された効果を（■）で示す。観察された効果は相加性により予測される効果と有意には異なっていないということが明らかである。

アデノシン受容体を活性化させることが知られている濃度より十分に低い濃度しか与えないと予想される用量で投与される場合でさえ、スポンゴシンは神経因性および炎症性疼痛にかかっている哺乳類の疼痛認知の阻害に有効である。これらの投与量では、心臓のＡ１受容体も血管のＡ２Ａ受容体も動物の心血管状態に変化を起こすほど十分には刺激されないということが理解されうる。

式（Ｉ）の化合物は、神経障害および／または炎症性疾患起因の疼痛（特に痛覚過敏）の治療ために経口投与が可能な鎮痛剤（特に痛覚過敏剤）として用いられることができ、該疼痛は糖尿病性神経障害、多発神経障害、癌疼痛、線維筋痛症、筋・筋膜疼痛症候群、膵臓疼痛、骨盤／会陰の疼痛、背痛、ヘルペス後神経痛、関節リウマチ、坐骨神経痛／腰部の神経根障害、脊髄狭窄症、側頭下顎の関節障害、ＨＩＶ疼痛、三叉神経痛、慢性神経因性疼痛、背部の疼痛、脊椎手術の失敗による疼痛、術後疼痛、身体的外傷後の疼痛（銃弾、交通事故、火傷を含む）、心臓痛、胸痛、骨盤疼痛／ＰＩＤ、関節疼痛（腱炎、滑液包炎、急性関節炎）、首痛、腸痛、幻肢痛、産科の疼痛（分娩／帝王切開）、腎疝痛、急性ヘルペス帯状疱疹の疼痛、急性膵炎の強烈な疼痛、癌疼痛、月経困難症／子宮内膜症、関節リウマチ、骨関節炎、リュウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、および他の関節炎状態、癌、ＨＩＶ、慢性肺性炎症性疾患、ケイ肺症、肺性肉腫、骨吸収の疾患、再灌流損傷（心筋梗塞、脳卒中のような虚血性症状後の再灌流に起因する器官損傷を含む）、自己免疫性損傷（多発性硬化症、ギランバレー症候群、重症筋無力症を含む）、移植片対宿主の拒絶反応、同種移植の拒絶反応、感染症起因の発熱および筋肉痛、ＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎およびパイレシス、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、脳性マラリアおよび細菌性髄膜炎を含む。

図１はスポンゴシン（０．６ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．）のカラゲナン誘発痛覚過敏に対する抗痛覚過敏作用を示す。Ａ：時間経過；Ｂ：抗痛覚過敏効果の用量依存性。図２はスポンゴシン（０．６ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．）の神経因性疼痛の慢性狭窄損傷モデルにおける抗痛覚過敏作用を示す。図３はＡ：正常ラットの血圧；Ｂ：心拍数に対するスポンゴシン（０．６ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．）の効果を示す。図４はスポンゴシン投与後の経時の血漿濃度変化を示す。図５は神経因性疼痛の慢性狭窄損傷モデルにおけるナロキソンの存在および不存在でのスポンゴシン（０．６ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．）の効果を示す。図６は神経因性疼痛の慢性狭窄損傷モデルにおけるスポンゴシンおよびガバペンチンの相加的な効果を示す。

Claims

疼痛予防、治療、または改善のための薬剤製造における式（Ｉ）：

［式中、ＲはＣ_１−４アルコキシ、およびＸはＨまたはＯＨであり、２−メトキシアデノシンは除く］
の化合物の使用。
疼痛が痛覚過敏である、請求項１に記載の使用。
痛覚過敏が神経因性疼痛である、請求項２に記載の使用。
疼痛が知覚神経に損傷を起こす疾患に起因する、または関連する、前記請求項いずれかに記載の使用。
癌疼痛、膵臓疼痛、骨盤／会陰の疼痛、ＨＩＶ疼痛、慢性神経因性疼痛、背部の疼痛、脊椎手術の失敗による疼痛、背痛、術後疼痛、身体的外傷後の疼痛（銃弾、交通事故、火傷を含む）、心臓痛、胸痛、骨盤疼痛／ＰＩＤ、関節疼痛（腱炎、滑液包炎、急性関節炎）、首痛、腸痛、幻肢痛、産科の疼痛（分娩／帝王切開）、急性ヘルペス帯状疱疹の疼痛、急性膵炎の強烈な疼痛（癌）の予防、治療、または改善のための、あるいは糖尿病性神経障害、多発神経障害、線維筋痛症、筋・筋膜疼痛症候群、骨関節炎、ヘルペス後神経痛、関節リウマチ、坐骨神経痛／腰部の神経根障害、脊髄狭窄症、側頭下顎の関節障害、三叉神経痛、腎疝痛、月経困難症／子宮内膜症に起因する、または関連する、神経因性のもしくは他の疼痛の予防、治療、または改善のための前記請求項いずれかに記載の使用。
痛覚過敏が炎症性疼痛である、請求項２に記載の使用。
疼痛が炎症性または免疫性疾患に起因する、または関連する、あるいは炎症性、自己免疫性、および神経因性の組織損傷の組み合わせに起因する、請求項１、２、または６いずれかに記載の使用。
腸痛、癌疼痛、背痛、術後疼痛の予防、治療、または改善のための、あるいは関節リウマチ、骨関節炎、リュウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、および他の関節炎状態、癌、ＨＩＶ、慢性肺性炎症性疾患、ケイ肺症、肺性肉腫、骨吸収の疾患、再灌流損傷（心筋梗塞、脳卒中のような虚血性症状後の再灌流に起因する器官損傷を含む）、自己免疫性損傷（多発性硬化症、ギランバレー症候群、重症筋無力症を含む）、移植片対宿主の拒絶反応、同種移植の拒絶反応、感染症起因の発熱および筋肉痛、線維筋痛症、ＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎およびパイレシス、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、脳性マラリアおよび細菌性髄膜炎に起因する、または関連する、炎症性もしくは他の疼痛の予防、治療、または改善のための、請求項１、２、６、または７に記載の使用。
対象へ投与後に、アデノシン受容体の化合物のｐＨ７．４でのＥＣ５０値より低いピーク血漿濃度しか生じない量で化合物が投与される、前記請求項いずれかに記載の使用。
投与されるべき対象と同種の動物において徐脈、低血圧、または頻脈の副作用を起こす最小投与量の１０００分の１ないし５分の１で化合物が投与される、前記請求項いずれかに記載の使用。
投与量が副作用を起こす最小投与量の１００分の１ないし５分の１である、請求項１０に記載の使用。
対象へ投与後に、投与されるべき対象と同種の動物において徐脈、低血圧、または頻脈の副作用を起こす最小投与量の１０００分の１ないし５分の１の間に化合物の血漿濃度を１時間以上保つ量で投与される、前記請求項いずれかに記載の使用。
６ｍｇ／ｋｇ未満で投与される、前記請求項いずれかに記載の使用。
少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇで投与される、前記請求項いずれかに記載の使用。
０．２ないし１ｍｇ／ｋｇで投与される、前記請求項いずれかに記載の使用。
疼痛の予防、治療、または改善方法であって、式（Ｉ）の化合物をかかる予防、治療、または改善の必要がある対象へ投与することを含む方法。
疼痛が痛覚過敏である、請求項１６に記載の使用。
痛覚過敏が神経因性疼痛である、請求項１７に記載の使用。
疼痛が知覚神経に損傷を起こす疾患に起因する、または関連する、請求項１６ないし１８に記載の使用。
癌疼痛、膵臓疼痛、骨盤／会陰の疼痛、ＨＩＶ疼痛、慢性神経因性疼痛、背部の疼痛、脊椎手術の失敗による疼痛、背痛、術後疼痛、身体的外傷後の疼痛（銃弾、交通事故、火傷を含む）、心臓痛、胸痛、骨盤疼痛／ＰＩＤ、関節疼痛（腱炎、滑液包炎、急性関節炎）、首痛、腸痛、幻肢痛、産科の疼痛（分娩／帝王切開）、急性ヘルペス帯状疱疹の疼痛、急性膵炎の強烈な疼痛（癌）の予防、治療、または改善のための、あるいは糖尿病性神経障害、多発神経障害、線維筋痛症、筋・筋膜疼痛症候群、骨関節炎、ヘルペス後神経痛、関節リウマチ、坐骨神経痛／腰部の神経根障害、脊髄狭窄症、側頭下顎の関節障害、三叉神経痛、腎疝痛、月経困難症／子宮内膜症に起因する、または関連する、神経因性もしくは他の疼痛の予防、治療、または改善のための、請求項１６ないし１９いずれかに記載の使用。
痛覚過敏が炎症性疼痛である、請求項１７に記載の使用。
疼痛が炎症性または免疫性疾患に起因する、または関連する、あるいは炎症性、自己免疫性、および神経因性の組織損傷の組み合わせに起因する、請求項１６、１７、または２１に記載の使用。
腸痛、癌疼痛、背痛、術後疼痛の予防、治療、または改善のための、あるいは関節リウマチ、骨関節炎、リュウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、および他の関節炎状態、癌、ＨＩＶ、慢性肺性炎症性疾患、ケイ肺症、肺性肉腫、骨吸収の疾患、再灌流損傷（心筋梗塞、脳卒中のような虚血性症状後の再灌流に起因する器官損傷を含む）、自己免疫性損傷（多発性硬化症、ギランバレー症候群、重症筋無力症を含む）、移植片対宿主の拒絶反応、同種移植の拒絶反応、感染症起因の発熱および筋肉痛、線維筋痛症、ＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎およびパイレシス、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、脳性マラリアおよび細菌性髄膜炎に起因する、または関連する、炎症性もしくは他の疼痛の予防、治療、または改善のための、請求項１６、１７、２１、または２２に記載の使用。
アデノシン受容体の化合物のｐＨ７．４でのＥＣ５０値より低いピーク血漿濃度しか生じない量で化合物が投与される、請求項１６ないし２３いずれかに記載の方法。
投与されるべき対象と同種の動物において徐脈、低血圧、または頻脈の副作用を起こす最小投与量の１０００分の１ないし５０分の１で化合物が投与される、請求項１６ないし２４いずれかに記載の方法。
投与量が副作用を起こす最小投与量の１００分の１ないし５分の１である、請求項２５に記載の方法。
投与されるべき対象と同種の動物において徐脈、低血圧、または頻脈の副作用を起こす最小投与量の１００分の１ないし５分の１の間に化合物の血漿濃度を１時間以上保つ量で投与される、請求項１６ないし２６いずれかに記載の方法。
化合物が６ｍｇ／ｋｇ未満で投与される、請求項１６ないし２７いずれかに記載の方法。
化合物が少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１６ないし２８いずれかに記載の方法。
化合物が０．２ないし１ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１６ないし２９いずれかに記載の方法。
化合物が経口、非経口、舌下、経皮、くも膜下腔内、経粘膜、静脈内、筋肉内、皮下、局所、または吸入投与される、請求項１６ないし３０いずれかに記載の方法。
化合物が１日につき２または３回投与される、請求項１６ないし３１いずれかに記載の方法。
対象がヒトである、請求項１６ないし３２いずれかに記載の方法。