KR20050115273A

KR20050115273A - 통증 치료용 화합물

Info

Publication number: KR20050115273A
Application number: KR1020057016699A
Authority: KR
Inventors: 피터 리차드슨; 케빈 리; 리사 리오네
Original assignee: 캠브리지 바이오테크놀로지 리미티드
Priority date: 2003-03-07
Filing date: 2004-03-05
Publication date: 2005-12-07
Also published as: NO20054476L; PT1603577E; CN1750835A; SI1603577T1; EP1603577B1; ES2310288T3; AU2004216889B2; HK1087629A1; GB0305149D0; CN100579533C; AU2004216889A1; WO2004078183A1; JP2006519823A; DK1603577T3; CA2514098A1; ATE401087T1; PL1603577T3; US7759321B2; NZ541521A; US20070066559A1

Abstract

하기 화학식 (I) 화합물의 진통제, 특히 항-통각과민제로서의 용도가 기술된다:

[화학식 I]

(식 중, R 은 C₁ _-4 알콕시이고, X 는 H 또는 OH 이다).

Description

통증 치료용 화합물 {COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF PAIN}

본 발명은 진통제 화합물 및 상기 화합물을 사용한 통증의 예방, 치료, 또는 개선 방법에 관한 것이다.

통증은 2 가지 요소를 가지며, 각각의 요소는 감각 신경세포의 활성화를 포함한다. 제 1 요소는, 예를 들면, 피부에 대한 열 또는 압력의 결과로서 감각 신경 세포가 자극되는 경우 초기 또는 즉각적인 단계이다. 제 2 요소는 이전에 손상된 조직을 자극하는 감각 기전의 민감성이 증가된 결과이다. 상기 제 2 요소를 통각과민 (hyperalgesia)이라 지칭하고, 조직 손상으로부터 발생되는 만성 통증의 모든 형태가 이에 포함되나, 통증 인지의 초기 또는 즉각적인 단계는 이에 포함되지 않는다.

따라서, 통각과민은 조직 손상에 의해 유발되는 증가된 통증 인지 상태이다. 상기 상태는 명백하게는, 다친 개인이 손상된 조직 보호를 촉진하여 조직을 치료할 시간을 주도록 고안된 신경계의 자연스런 반응이다. 상기 상태는 2 개의 공지된 기초 원인, 즉, 감각 신경세포 활성의 증가 및 척수에서 발생하는 통증 반응성 정보의 신경세포성 처리에서의 변화가 있다. 통각과민은 만성 염증 질환 (예를 들면, 류머티즘성 관절염) 및 감각 신경 손상 발생시 (즉, 신경병증 통증)에 악화될 수 있다.

진통제의 2 가지 주요 부류가 공지되어 있다: (i) 비스테로이드성 항염증약 (NSAID) 및 관련 COX-2 억제제; 및 (ii) 모르핀 기재 아편제제. 진통제의 양 부류 모두 통상적이고, 즉각적인 또는 통증 반응성을 제어하는데 효과적이다. 그러나, 이들은 신경병증 통증과 같은 통각과민 통증의 일부 유형에는 효과적이지 않다. 다수의 의학 종사자는 신경병증 통증에 효과를 얻기 위하여 높은 복용량으로 아편제제를 처방하는 것을 꺼리는데, 이는 상기 화합물의 투여에 의해 발생하는 부작용 및 환자가 상기 화합물에 중독될 가능성 때문이다. NSAID 는 아편제제 보다 효능이 더욱 적어, 훨씬 더 높은 상기 화합물의 복용량이 요구된다. 그러나, 이는 상기 화합물이 위장관의 자극을 초래하기 때문에 바람직하지 않다.

아데노신 A1 수용체 아고니스트는 강력한 진통제로서 작용하는 것으로 공지되어 있고 (Sawynok, Eur J Pharmacol. (1998) 347, 1 - 11), 아데노신 A2A 수용체 아고니스트는 항염증제로 작용하는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 아데노신-기반 (adenosine-based) 치료의 개발은 일반적으로 배제되었는데, 이는 상기 물질이 허용할 수 없는 부작용을 갖기 때문이다. 선택적 A1 수용체 아고니스트는 서맥을 일으키고, A2A 수용체 아고니스트는 광범위한 혈관확장을 야기하고, 그 결과로서 저혈압 및 심박급속증을 일으킨다.

따라서, 신경병증 및 다른 통각과민 증후군에서 통증 인지를 조절하는데 충분한 효능이 있고, 심각한 부작용을 갖거나 또는 환자가 중독되도록 하지 않는 진통제, 특히 항-통각과민제를 제공할 필요가 있다.

스폰고신은 1945 년에 열대 해양 해면, Cryptotethia crypta 에서 처음 분리된 화합물이다 (Bergmann and Feeney, J. Org. Chem. (1951) 16, 981, Ibid (1956) 21, 226). 스폰고신은 자연에서 발견된 최초의 메톡시퓨린으로, 또한 2-메톡시아데노신, 또는 9H-퓨린-6-아민, 9--D-아라비노푸라노실-2-메톡시로 공지되어 있다.

스폰고신의 첫 생물학적 활성은 상기 화합물이 래트에서 근육 이완, 저체온, 저혈압 및 항염증 활성을 갖는 것을 제시한 Bartlett 등에 의해 기술되었다 (J. Med. Chem. (1981) 24, 947-954).

래트 아데노신 A1 및 A2A 수용체에 대한 스폰고신의 친화력이 측정되었다. (래트에서) 수득된 Kd 값은 A1 수용체에 대해서는 340 nM 이었고, A2A 수용체에 대해서는 1.4 μM 이었으며, 래트 A2A 수용체의 자극에 대한 EC50 값은 3μM을 나타내었다 (Daly 등, Pharmacol. (1993) 46, 91-100). 기니아 피그에서, 스폰고신의 효능을 분리된 심장 표본에서 시험하였고, 아데노신 A1 및 A2A 수용체에 대해 수득된 EC50 값은 각각 10 μM 및 0.7 μM 였다 (Ueeda 등, J Med Chem (1991) 34, 1334-1339).

1990 년대 초반에, 다른 아데노신 수용체 (A2B 및 A3 수용체)가 클로닝되었으나, 상기 수용체에서 스폰고신의 활성은 연구되지 않았다. 상기 화합물의 낮은 효능 및 불량한 수용체 선택성 때문에 상기 화합물은 효능 및 수용체 선택성이 더욱 좋은 신규 화합물이 합성될수록 대부분 무시되었다.

놀랍게도, 스폰고신은 포유동물에 투여시, 퓨린 수용체 아고니스트를 사용하는 경우 예상되는 심각한 부작용을 초래하지 않고, (신경병증 및 염증-통각과민과 같은) 통증 민감성 증가 질환에서 통증을 상당히 완화시킨다는 것이 발견되었다. 진통제로서의 스폰고신의 활성은 국제 특허 출원 번호 PCT/GB03/05379 호 (본 출원의 출원일에 공개되지 않음)의 주제이다.

본 발명의 양태는 하기와 같이 수반되는 도면을 참고로 하여 하기 실시예에 기재된다: 도 1 은 카라기난 유발 통각과민에 대한 스폰고신 (0.6 mg/kg p.o.)의 항-통각과민 작용을 나타낸다. A: 시간 방향; B: 항-통각과민 효과의 복용량 의존성;

도 2 는 신경병증 통증의 만성 수축 손상 모델에서 스폰고신 (0.6 mg/kg p.o.)의 항-통각과민 작용을 나타내고;

도 3 은 A: 통상의 래트 혈압에 대한 B: 맥박에 대한 스폰고신 (0.6 mg/kg p.o.)의 효과를 나타내고;

도 4 는 스폰고신 투여 후 시간에 따른 혈장 농도의 변화를 나타내고;

도 5 는 신경병증 통증의 만성 수축 손상 모델에서 날록손의 존재 및 부존재 하의 스폰고신 (0.6 mg/kg p.o.)의 효과를 나타내고;

도 6 은 신경병증 통증의 만성 수축 손상 모델에서 스폰고신 및 가바펜틴의 추가 효과를 나타낸다.

또한, 하기 화학식 (I) 의 다른 화합물은 다른 아데노신 수용체 아고니스트에 비해 감소된 부작용 가능성 및 심각성을 가지고 투여될 수 있을 것으로 여겨진다:

[화학식 I]

(식중, R 은 C₁ _∼4 알콕시이고, X 는 H 또는 OH 이다). 바람직하게는, R 은 C_1∼4 알콕시이고, X 는 OH 이다.

본 발명에 따르면, 통증, 특히 통각과민의 예방, 치료 또는 개선용 약제의 제조에서의 화학식 (1) 화합물의 용도가 제공된다.

또한, 본 발명에 따르면, 화학식 (1) 의 화합물을, 통증 (특히, 통각과민) 의 예방, 치료 또는 개선이 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 통증 (특히, 통각과민) 의 예방, 치료 또는 개선 방법이 제공된다.

화학식 (1) 의 바람직한 화합물은 2-메톡시아데노신 (비록, 상기 화합물이 PCT/GB03/05379 관점에서는 배제될 수 있다 하더라도), 2-에톡시아데노신 및 2-부틸옥시아데노신이다.

화학식 (1) 의 화합물은, 아데노신 수용체를 활성화시키는 것으로 공지된 것보다 충분히 낮은 혈장 농도를 제공하는 것으로 예상되는 투여량으로 투여하는 경우에도, 통증, 특히 신경병증 및 염증성 통증으로 고생하는 포유동물에서 통증 인지를 억제하는데 효과적인 것으로 생각된다. 또한, 스폰고신 투여 후에, 정상적인 생리학적 통각에 대한 영향이 관찰되지 않았다. 따라서, 화학식 (1) 의 화합물은, 다른 아데노신 수용체 아고니스트의 투여와 관련한 상당한 부작용을 일으키지 않고, 또한 정상적인 감각 인지를 감소시키지 않고서, 통증 (특히, 신경병증 및 염증성 통증) 을 치료할 수 있다.

상기에서 언급한 바와 같이, 통각과민은 감각 신경에 직접적인 손상 또는 주어진 감각 신경에 의해 자극된 조직 손상과 같은 조직 손상 대부분의 결과이다. 따라서, 통증 인지가 통각과민의 요소를 포함하는 질병이 많이 있다.

본 발명에 따르면, 당뇨병신경병증, 다발신경병증, 암 통증, 섬유근육통, 근막동통 증후군, 골관절염, 췌장 통증, 골반/회음 통증, 포진 후 신경통, 류머티즘성 관절염, 좌골/허리 신경근병증, 척추관협착증, 턱관절 질환, HIV 통증, 삼차 신경통, 만성 신경병증 통증, 하부 등 통증, 척추 수술후 통증, 등 통증, 수술후 통증, 신체 외상후 통증 (총상, 도로 교통 사고, 화상 포함), 심장 통증, 흉부 통증, 골반 통증/PID, 관절 통증 (힘줄염, 활액낭염, 급성 관절염), 목 통증, 장 통증, 환상팔다리 통증, 산과 통증 (분만/제왕절개), 신장 복통, 급성 대상 포진 통증, 급성 췌장염 파괴 통증 (암), 월경통/자궁내막증을 포함하는, 신경병증의 결과로서 유발되는 통증 (특히, 통각과민) 의 예방, 치료, 또는 개선을 위한 화학식 (1) 의 화합물의 진통제 (특히, 항-통각과민제) 로서의 용도가 제공된다.

또한, 본 발명에 따르면, 류머티즘성 관절염, 골관절염, 류머티즘성 척추염, 통풍성 관절염, 및 다른 관절염 질병, 암, HIV, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 췌육증, 골 재흡수 질환, 재관류 손상 (허혈 삽화가 뒤따르는 재관류의 결과로서 기관에 유발되는 손상, 예를 들면, 심근 경색, 뇌졸증 포함), 자가면역 손상 (다발 경화증, 길랑-바레 증후군, 중증근육무력증 포함) 이식편 대 숙주 거부, 동종이식거부, 감염에 기인한 열 및 근육통, AIDS 관련 증후군 (ARC), 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 크론 병, 궤양성 대장염 및 열병, 과민성대장증후군, 골다공증, 대뇌 말라리아 및 박테리아 뇌막염, 장 통증, 암 통증, 등 통증, 섬유근육통, 수술후 통증을 포함하는, 염증성 질환의 결과 또는 복합 염증성, 자가면역성 및 신경병증성 조직 손상의 결과로서 유발되는 통증의 예방, 치료 또는 개선을 위한 화학식 (1) 의 화합물의 진통제 (특히, 항-통각과민제)로서의 용도가 제공된다.

대상체에 투여하는 화학식 (1) 의 화합물의 양은 바람직하게는 pH 7.4 의 아데노신 수용체에서 화합물의 EC50 값보다 적은 최고 혈장 농도를 발생시키는 양이다.

화합물의 EC50 값은 상이한 아데노신 수용체 (즉, A1, A2A, A2B, A3 아데노신 수용체) 에 대해서 상이할 것으로 인식될 것이다. 화합물의 투여량은 상이한 수용체에서의 화합물의 최저 EC50 값에 대해서 계산되어야 한다.

바람직하게는, 최고 혈장 농도는 EC50 값의 1/1000 내지 1/5, 또는 1/50 내지 1/3 (더욱 바람직하게는, 1/1000 내지 1/20, 1/100 또는 1/50 내지 1/5, 1/50 내지 1/10, 또는 1/10 내지 1/5) 이다. 바람직하게는, 투여량은 pH 7.4 의 아데노신 수용체에서 화합물의 EC50 값의 1/1000 내지 1/5, 또는 1/1000 내지 1/20, 또는 1/100 내지 1/5, 또는 1/50 내지 1/5 를 1 시간 초과 동안 유지하는 혈장 농도를 발생시킨다.

의심을 피하기 위해서, 화합물의 EC50 값은 기저선 수용체 반응과 최대 수용체 반응의 중간의 수용체 반응을 야기하는 화합물의 농도로서 본원에서 정의된다 (예를 들어, 용량 반응 곡선을 이용하여 측정).

EC50 값은 표준 조건 (pH 7.4 로 완충시킨 평형 염 용액) 하에서 측정되어야 한다. 적출한 막, 세포 및 조직을 이용한 EC50 측정의 경우, 이것은, 예를 들면, 문헌 (Daly 등, Pharmacol. (1993) 46, 91-100), 또는 바람직하게는 문헌 (Tilburg 등, J. Med. Chem. (2002) 45, 91-100) 에서와 같이, pH 7.4 의 완충 염 용액 (예컨대, 세포 배양 배지) 중에서 수행될 것이다. EC50 은 또한 정상의 건강한 동물, 또는 심지어 정상의 건강한 동물의, 정상 조건 (즉, pH 7.4 로 또한 완충된 산화 혈액, 또는 산화 등장성 배지) 하에서 관류된 조직에서의 아데노신 수용체 매개 반응을 측정하여 생체 내에서 측정할 수 있다.

선택적으로는, 화학식 (1) 의 화합물의 투여량은 아데노신 수용체에서의 Kd 값의 1/1000 내지 1/20, 1/1000 내지 1/3, 더욱 바람직하게는 1/100 내지 1/5, 또는 1/50 내지 1/10 인 최고 혈장 농도를 산출하는 양일 수 있다.

화합물의 Kd 값은 상이한 아데노신 수용체 (즉, A1, A2A, A2B, A3 아데노신 수용체) 에 대해서 상이할 것으로 인식될 것이다. 화합물의 투여량은 상이한 수용체에 대한 화합물의 최저 Kd 값에 대해서 계산되어야 한다.

바람직하게는, 화합물의 투여량은 아데노신 수용체에서의 화합물의 Kd 값의 1/1000 내지 1/5, 더욱 바람직하게는 1/1000 내지 1/20, 또는 1/100 내지 1/5, 또는 1/50 내지 1/5 을 1 시간 이상 동안 유지시키는 혈장 농도를 산출하는 양이다.

각 수용체에서의 화합물의 Kd 값은, 이들 수용체를 내생적으로 발현시키는 조직 또는 세포에서 유래하거나, 또는 아데노신 수용체 유전자를 코딩하는 DNA 벡터에 의해서 트랜스펙션된 (transfected) 세포에서 유래하는 아데노신 수용체의 공급원으로서 혈장 막을 사용하는 표준 조건하에서 측정되어야 한다. 대안적으로는, 아데노신 수용체를 발현시키는 세포를 사용하는 모든 세포 표본이 사용될 수 있다. 상이한 수용체에 선택적인 표지 리간드 (예컨대, 방사선표지)를 완충 (pH7.4) 염 용액에서 사용하여, (예를 들면, Tilburg 등, J. Med. Chem. (2002) 45, 420-429 참조) 각 수용체에서 화합물의 결합 친화성 및 그에 따른 Kd를 측정하여야 한다.

선택적으로는, 화학식 (1) 의 화합물의 투여량은, 화합물이 투여되는 대상체와 동일한 종의 동물에서 서맥, 저혈압 또는 심박급속증 부작용을 발생시키는 화합물의 최소 투여량의 1/1000 내지 1/5, 또는 1/50 내지 1/3 (바람직하게는 1/1000 내지 1/20, 또는 1/100 또는 1/50 내지 1/5) 인 양일 수 있다. 바람직하게는, 상기 양은 부작용을 발생시키는 최소 투여량의 1/10 내지 1/5 이다. 바람직하게는, 투여량은 부작용을 발생시키는 최소 투여량의 1/1000 내지 1/20, 또는 1/100 또는 1/50 내지 1/5 을 1 시간 초과 동안 유지시키는 혈장 농도를 발생시킨다.

선택적으로는, 화학식 (1) 의 화합물의 투여량은, 화합물이 투여되는 대상체와 동일한 종의 동물에서 서맥, 저혈압 또는 심박급속증 부작용을 일으키는 화합물의 최소 혈장 농도의 1/1000 내지 1/5, 또는 1/50 내지 1/3 (바람직하게는, 1/1000 내지 1/20, 또는 1/100 또는 1/50 내지 1/5) 인 혈장 농도를 발생시키는 양일 수 있다. 바람직하게는, 상기 양은 부작용을 일으키는 최소 혈장 농도의 1/10 내지 1/5 인 혈장 농도를 발생시킨다. 바람직하게는, 상기 투여량은 부작용을 일으키는 최소 혈장 농도의 1/1000 내지 1/20, 또는 1/100 또는 1/50 내지 1/5 로 1 시간 초과 동안 유지되는 혈장 농도를 발생시킨다.

화학식 (1) 의 화합물의 투여량은 0.01 내지 15 mg/kg, 예를 들면 0.01 내지 5 또는 10 mg/kg 이어야 하는 것으로 생각된다. 바람직하게는, 상기 양은 6 mg/kg 미만이며, 예를 들면 0.01 내지 2 mg/kg 이다. 바람직하게는, 상기 양은 0.01 mg/kg 이상 또는 0.1 mg/kg 이상이며, 예를 들면 0.1 내지 2 mg/kg 이거나, 또는 0.2 내지 1 mg/kg 이다. 전형적인 양은 0.2 또는 0.6 내지 1.2 mg/kg 이다.

70 kg 의 사람 대상체에 대한 바람직한 투여량은 420 mg 미만, 바람직하게는 0.7 mg 이상, 더욱 바람직하게는 3.5 mg 이상, 가장 바람직하게는 7 mg 이상이다. 더욱 바람직하게는, 7 내지 70 mg, 또는 14 내지 70 mg 이다.

상기 기술한 투여량은 임의의 이로운 치료 효과를 갖기 위해서 화학식 (1) 의 화합물에 요구되는 것으로 기대되는 것 (아데노신 A2A 수용체에서 스폰고신의 EC50 값에 근거)보다 상당히 적다 (대략 100 배 미만까지).

화학식 (1) 의 화합물의 적절한 투여량은 치료하고자 하는 대상체의 연령, 성별, 체중 및 상태, 화합물의 효능, 및 투여 경로 등에 따라 변할 것이다. 적절한 투여량은 당업자에게 의해서 용이하게 결정될 수 있다.

화학식 (1) 의 화합물은 다른 치료제, 예를 들면 진통제 또는 항염증제 (예컨대, 아편제제, 스테로이드, NSAID, 칸나비노이드, 타키키닌 조절제, 또는 브라디키닌 조절제) 또는 항-통각과민제 (예컨대, 가바펜틴, 프레가발린, 칸나비노이드, 나트륨 또는 칼슘 통로 조절제, 항간질제 또는 항우울제) 와 함께 또는 이들 없이 투여될 수 있다.

스폰고신이 또다른 진통제와 함께 투여되는 경우, 추가적 진통 효과를 수득할 수 있다는 것이 발견되었다. 따라서, 스폰고신 및 다른 진통제를 투여하여, 상기 제제를 단독으로 사용하는 경우 그 수준을 달성하는데 요구되는 것보다 각각 더 적은 복용량으로, 목적된 수준의 진통효과를 수득할 수 있다. 각 제제가 보다 적은 복용량으로 투여될 수 있기 때문에, 상기 제제의 높은 복용량 투여와 연관된 부작용을 감소시킬 수 있다. 선택적으로, 스폰고신 및 다른 진통제를 더 높은 복용량으로 투여하여 진통 효과 수준을 증가시킬 수 있다. 이는 또한 화학식 (1) 의 다른 화합물에도 동일할 것으로 생각된다.

또 다른 진통제와 함께 투여하는 경우의 화학식 (1) 의 화합물의 바람직한 투여량은, 상기 화합물 단독 투여에 대해서 상기 기술한 바람직한 투여량보다 적다.

다른 진통제가 화학식 (1) 의 화합물과 동일한 방식으로 작용하지 않는 경우 추가적 진통 효과가 달성되는 것으로 여겨진다. 화합물과 함께 투여될 수 있는 적절한 다른 진통제에는 오피오이드 수용체 아고니스트 및 부분 아고니스트 (예컨대, 모르핀, 디아모르핀, 펜타닐, 부프레노르핀, 코데인, 또는 이의 유도체), 시클로옥시게나아제 억제제 (예컨대, 아스피린, 파라세타몰, 이부프로펜, 디클로페낙, 또는 이의 유도체), 나트륨 또는 칼슘 통로 조절제 (예컨대, 리그노카인 또는 가바펜틴), 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI's) (예컨대, 팍실 (paxil))가 포함된다.

하기 실시예 5 는, 스폰고신의 항-통각과민 성질이 오피오이드 수용체 안타고니스트 날록손의 공동 투여로 영향받지 않으므로 스폰고신이 오피오이드 수용체를 통하여 작용하지 않는다는 것을 나타낸다. 하기 실시예 6 은 스폰고신 및 가바펜틴의 공동 투여의 추가 진통 효과를 나타낸다. 가바펜틴은 신경병증 통증에 효과적이다. 신경병증 통증 치료용으로 의도된 다른 진통제는 화학식 (1) 의 화합물과 함께 추가 진통 효과를 가질 수 있을 것으로 예상된다. 상기 제제에는 토파막스, 프레가발린, 지코니타이드 및 칸나비노이드 유도체가 포함된다.

일반적으로, 화학식 (1) 의 화합물은 공지 수단에 의해서, 임의의 적절한 제제로, 임의의 적절한 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 경구, 비경구, 설하, 경피, 경막내 또는 점막내로 투여된다. 다른 적합한 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 흡입 및 국소를 포함한다. 약물의 투여량은 통상적으로 정맥내 투여시보다 경구 투여시 더 높을 것이다.

화학식 (1) 의 화합물은 생리학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 투여될 수 있는 것으로 인식될 것이다.

적합한 조성물, 예를 들면 경구 투여용의 적합한 조성물에는 정제, 캡슐, 바이알 및 앰플과 같은 고형 단위 투여 형태 및 예를 들면 주사용으로서의 용액 함유 고형 단위 투여 형태가 포함되고, 그 내부에 활성제가 공지된 방법으로 생리학적 허용 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제형된다. 적합한 희석제 및 담체는 공지되어 있으며, 예를 들면, 적절한 결합제 등과 함께, 락토오스 및 탈크를 포함한다.

본 발명의 화합물의 단위 투여물은 전형적으로 500 mg 이하 (예를 들면, 1 내지 500 mg, 바람직하게는 5 내지 500 mg) 의 활성제를 포함한다. 바람직하게는, 활성제는 활성제와 생리학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 함유하는 약학 조성물의 형태이다. 바람직한 투여량은 (사람) 대상체 kg 당 활성제 0.1 내지 2, 예를 들면, 0.5 내지 1, 전형적으로는 약 0.2 또는 0.6 mg 이다. 상기 수준에서, 혈압 저하를 수반하지 않고 (예를 들면, 10 % 이하), 효과적인 치료를 실질적으로 달성할 수 있다.

바람직하게는, 화학식 (1) 의 화합물은 1 일 2 또는 3 회 투여된다.

본 발명의 양태는 2-프로폭시아데노신, 2-이소프로폭시아데노신, 3'-데옥시-2-메톡시아데노신 및 3'-데옥시-2-에톡시아데노신을 제외할 수 있다.

실시예 1

도 1: A. 스폰고신 (0.624mg/kg p.o.)은 인도메타신 (3mg/kg, po)에 필적한 효과를 가지고 카라기난 (CGN) 유발 열 통각과민 (CITH)을 억제한다. B. 복용 후 3 시간에서의 스폰고신에 대한 농도-반응 관계.

카라기난 (2%, 10 ㎕)을 오른쪽 발바닥에 투여하였다. 열원을 처리 및 비처리 발바닥 근처에 두고, 발바닥 움츠림 잠복기의 차이를 제시하였다. 스폰고신을 카라기난과 동시에 투여하였다. 스폰고신은 인도메타신과 동일하게 효과적이었다 (인도메타신, 3 mg/kg p.o.).

실시예 2

도 2: 스폰고신 (0.624mg/kg p.o.)은 래트 좌골 신경의 만성 수축 손상에 의해 야기된 열 통각과민을 억제한다. 마취 하에, 상기 좌골 신경을 오른쪽 다리에서 드러냈고, 4 개의 느슨한 묶음줄로 신경 다발을 둥글게 묶었다. 대략 2 주 후에, 오른쪽과 왼쪽 발바닥의 발바닥 움츠림 잠복기의 차이에 의해 판명되듯이, 상기 래트는 수술된 다리에서 열 통각과민이 발생되었다. 스폰고신의 투여는 움츠림 잠복기 사이의 차이 감소에서 보여지듯이 통각과민을 저하시켰다. 스폰고신은 카르바마제핀 (CBZ, 100mg/kg s.c.)과 동일하거나 그 보다 더 효과적이었다.

실시예 3

도 3: 스폰고신 (0.624 mg/kg p.o.)은 혈압 또는 맥박에 많은 영향을 주지 않는다. 이식가능한 전파 원격 측정 장치를 1 군 당 6 마리 래트의 복강에 위치시켰다. 상기 장치의 압력 카테터 (catheter)를 복부대동맥에 삽입하고, 2 개의 전극을 선도 II 위치 (lead II position)(좌측 복강/오른쪽 어깨)에서 피부 밑에 통로를 파고 삽입하였다. 데이터 수득을 위해, 개개의 래트를 방사수용체 (DSI) 상의 자신의 우리에 두었다. A: 혈압; B: 맥박.

실시예 4

아데노신 수용체에서 스폰고신의 EC50 값은 (pH 7.4에서 측정) 900ng/ml 이었다 (3 μM). 도 4 는 래트에 0.6 mg/kg 의 스폰고신 투여 후에 시간에 따른 혈장 농도의 변화를 나타낸다. 혈장 농도는 3 시간 초과 동안 2% 초과의 EC50 값으로 유지된다는 것을 볼 수 있다. 시험관내에서 측정된 최고 혈장 농도가 1% 내지 30% 의 EC50 값인 경우, 항-통각과민 효과가 (혈압 변화 없이) 관찰되었다. 최고 혈장 농도가 상기 EC50 값에 도달하는 경우, 혈압의 상당한 감소가 수 시간 동안 지속된다.

실시예 5

도 5: 스폰고신 (1.2 mg/kg p.o.)은, 날록손 (1 mg/kg s.c.) 존재 및 부존재 모두에서, 래트 좌골 신경의 만성 수축 손상에 의해 유발되는 정적 이질통증을 억제한다. 마취 하에서, 좌골 신경을 오른쪽 다리에서 드러냈고 4 개의 느슨한 묶음줄로 신경 다발을 둥글게 묶었다. 대략 2 주후, 상기 래트는, 오른쪽과 왼쪽 발바닥의 발바닥 움츠림 역치 차에서 판단되는 바와 같이, 수술한 다리에서 정적 이질통증이 발생되었다. 스폰고신 투여는, 날록손의 존재 및 부존재 하에서, 발바닥 움츠림 역치 (PWT)의 증가에서 나타나듯이 통각과민을 감소시켰다. Veh: 운반체.

실시예 6

도 6: 스폰고신 및 가바펜틴은 래트의 좌골 신경의 만성 수축 손상에 의해 유발되는 이질통증을 억제한다. 스폰고신 및 가바펜틴을 도면에서 제시하는 바와 같이 상이한 비율로 투여하였다 (p.o.). 투여된 총 복용량을 수평축 상에 나타내고, 발바닥 움츠림 역치 (PWT)를 수직축 상에 나타냈다. 두 화합물의 효과가 중첩적인 경우, 예견된 항-통각과민 효과 (각 제제 단독으로 수득된 복용량 반응 곡선으로부터 유도)가 제시된다 (●). 관찰된 효과를 (■)로 표시한다. 관찰된 효과는 중첩성에 의해 예견된 효과와 현저하게 다르지 않다는 것이 자명하다.

스폰고신은 아데노신 수용체를 활성화시키는 것으로 알려진 것보다 충분히 낮은 농도를 제공하는 것으로 기대되는 투여량으로 투여하는 경우에도, 신경병증 및 염증성 통증으로 고생하는 포유동물에서의 통증 인지를 억제하는데 효과적이다. 상기 복용량에서, 심장 A1 수용체나 혈관 A2A 수용체 모두가 동물의 심혈관 상태에 변화를 초래할 정도로 충분히 자극받지 않는다는 것을 볼 수 있다.

당뇨병신경병증, 다발신경병증, 암 통증, 섬유근육통, 근막동통 증후군, 췌장 통증, 골반/회음 통증, 등 통증, 포진 후 신경통, 류마티스 관절염, 좌골/허리 신경근병증, 척추관협착증, 턱관절 질환, HIV 통증, 삼차 신경통, 만성 신경병증 통증, 하부 등/ 통증, 척추 수술후 통증, 수술후 통증, 신체 외상후 통증 (총상, RTA, 화상 포함), 심장 통증, 흉부 통증, 골반 통증/PID, 관절 통증 (힘줄염, 활액낭염, 급성 관절염), 목 통증, 장 통증, 환상팔다리 통증, 산과 통증 (분만/제왕절개), 신장 복통, 급성 대상 포진 통증, 급성 췌장염 파괴 통증, 암 통증, 월경통/자궁내막증, 류머티즘성 관절염, 골관절염, 류머티즘성 척추염, 통풍성 관절염, 및 다른 관절염 질병, 암, HIV, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 췌육증, 골 재흡수 질환, 재관류 손상 (허혈 삽화가 뒤따르는 재관류의 결과로서 기관에 의해 유발되는 손상, 예를 들면, 심근 경색, 뇌졸증 포함), 자가면역 손상 (다발 경화증, 길랑-바레 증후군, 중증근육무력증 포함) 이식편 대 숙주 거부, 동종이식거부, 감염에 기인한 열 및 근육통, AIDS 관련 증후군 (ARC), 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 크론 병, 궤양성 대장염 및 열병, 과민성대장증후군, 골다공증, 대뇌 말라리아 및 박테리아 뇌막염을 포함하는, 신경병증성 및/또는 염증성 질환의 결과로서 유발되는 통증 (특히, 통각과민)의 치료용으로 경구투여될 수 있는 진통제 (특히, 항-통각과민제)로서 화학식 (1) 의 화합물이 사용될 수 있다.

Claims

통증의 예방, 치료 또는 개선용 약물 제조에 있어서의 하기 화학식 (I) 의 화합물의 용도:

[화학식 I]

(식 중, R 은 C₁ _-4 알콕시이고, X 는 H 또는 OH 이고, 2-메톡시아데노신은 배제됨).
제 1 항에 있어서, 통증이 통각과민인 용도.
제 2 항에 있어서, 통각과민이 신경병증 통증인 용도.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 통증이 감각 신경세포에 손상을 야기하는 질환에 의해 유발되거나 상기 질환과 관련이 있는 용도.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 암 통증, 췌장 통증, 골반/회음 통증, HIV 통증, 만성 신경병증 통증, 하부 등 통증, 척추 수술후 통증, 등 통증, 수술후 통증, 신체 외상후 통증 (총상, RTA, 화상 포함), 심장 통증, 흉부 통증, 골반 통증/PID, 관절 통증 (힘줄염, 활액낭염, 급성 관절염), 목 통증, 장 통증, 환상팔다리 통증, 산과 통증 (분만/제왕절개), 급성 대상 포진 통증, 급성 췌장염 파괴 통증 (암) 의 예방, 치료 또는 개선용으로서의, 또는 당뇨병 신경병증, 다발 신경병증, 섬유근육통, 근막 동통 증후군, 골관절염, 포진 후 신경통, 류머티즘성 관절염, 좌골/허리 신경근병증, 척추관협착증, 턱관절 질환, 삼차 신경통, 신장 복통, 월경통/자궁내막증에 의해 유발되는 또는 그와 연관된 신경병증성 또는 다른 통증의 예방, 치료 또는 개선용으로서의 용도.
제 2 항에 있어서, 통각과민이 염증성 통증인 용도.
제 1 항, 제 2 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 통증이 면역성 또는 염증성 질환에 의해 유발되거나, 또는 그와 연관되거나, 또는 복합 염증성, 자가면역성 및 신경병증성 조직 손상에 의한 결과인 용도.
제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 장 통증, 암 통증, 등 통증, 수술후 통증의 예방, 치료, 또는 개선용으로서의, 또는 류머티즘성 관절염, 골관절염, 류머티즘성 척추염, 통풍성 관절염, 및 다른 관절염 질병, 암, HIV, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 췌육증, 골 재흡수 질환, 재관류 손상 (허혈 삽화가 뒤따르는 재관류의 결과로서 기관에 유발되는 손상, 예를 들면, 심근 경색, 뇌졸증 포함), 자가면역 손상 (다발 경화증, 길랑-바레 증후군, 중증근육무력증 포함) 이식편 대 숙주 거부, 동종이식거부, 감염에 기인한 열 및 근육통, 섬유근육통, AIDS 관련 증후군 (ARC), 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 크론 병, 궤양성 대장염 및 열병, 과민성대장증후군, 골다공증, 대뇌 말라리아 및 박테리아 뇌막염에 의해 유발되거나 또는 그와 관련된 염증성 또는 다른 통증의 예방, 치료, 또는 개선용으로서의 용도.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로의 투여 후 pH 7.4에서 아데노신 수용체에서의 화합물의 EC50 값보다 적은 화합물의 최대 혈장 농도를 발생시키는 복용량에서의 용도.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 투여하려는 대상체와 동일 종의 동물에서 서맥, 저혈압 또는 심박급속증 부작용을 일으키는 화합물 최소 복용량의 1/1000 내지 1/5 인 복용량에서의 용도.
제 10 항에 있어서, 복용량이 부작용을 일으키는 최소 복용량의 1/100 내지 1/5 인 용도.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에 투여한 후, 화합물을 투여하려는 대상체와 동일종의 동물에서 서맥, 저혈압 또는 심박급속증 부작용을 일으키는 화합물의 최소 복용량의 1/1000 내지 1/5을 한 시간 초과 동안 유지시키는 화합물의 혈장 농도를 발생시키는 복용량에서의 용도.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량이 6 mg/kg 미만인 용도.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량이 O.O1 mg/kg 이상인 용도.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량이 0.2 내지 1 mg/kg 인 용도.
통증의 예방, 치료 또는 개선이 필요한 대상체에게 화학식 (1) 의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 통증의 예방, 치료 또는 개선 방법.
제 16 항에 있어서, 통증이 통각과민인 용도.
제 17 항에 있어서, 통각과민이 신경병증 통증인 용도.
제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 통증이 감각 신경세포에 손상을 야기하는 질환에 의해 유발되거나 상기 질환과 관련이 있는 용도.
제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 암 통증, 췌장 통증, 골반/회음 통증, HIV 통증, 만성 신경병증 통증, 하부 등 통증, 척추 수술후 통증, 등 통증, 수술후 통증, 신체 외상후 통증 (총상, 도로 교통 사고, 화상 포함), 심장 통증, 흉부 통증, 골반 통증/PID, 관절 통증 (힘줄염, 활액낭염, 급성 관절염), 목 통증, 장 통증, 환상팔다리 통증, 산과 통증 (분만/제왕절개), 급성 대상 포진 통증, 급성 췌장염 파괴 통증 (암)의 예방, 치료 또는 개선용으로서, 또는 당뇨병신경병증, 다발신경병증, 섬유근육통, 근막동통 증후군, 골관절염, 포진 후 신경통, 류머티즘성 관절염, 좌골/허리 신경근병증, 척추관협착증, 턱관절 질환, 삼차 신경통, 신장 복통, 월경통/자궁내막증에 의해 유발되거나 또는 그와 연관된 신경병증성 또는 다른 통증의 예방, 치료, 또는 개선용으로서 용도.
제 17 항에 있어서, 통각과민이 염증성 통증인 용도.
제 16 항, 제 17 항, 또는 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 통증이 면역성 또는 염증성 질환에 의해 유발되거나 또는 그와 연관되거나, 또는 복합 염증성, 자가면역성 및 신경병증성 조직 손상의 결과인 용도.
제 16 항, 제 17 항, 제 21 항 및 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 장 통증, 암 통증, 등 통증, 수술후 통증의 예방, 치료, 또는 개선용으로서, 또는 류머티즘성 관절염, 골관절염, 류머티즘성 척추염, 통풍성 관절염, 및 다른 관절염 질병, 암, HIV, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 췌육증, 골 재흡수 질환, 재관류 손상 (허혈 삽화가 뒤따르는 재관류의 결과로서 기관에 유발되는 손상, 예를 들면, 심근 경색, 뇌졸증 포함), 자가면역 손상 (다발 경화증, 길랑-바레 증후군, 중증근육무력증 포함) 이식편 대 숙주 거부, 동종이식거부, 감염에 의한 열 및 근육통, 섬유근육통, AIDS 관련 증후군 (ARC), 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 크론 병, 궤양성 대장염 및 열병, 과민성 대장 증후군, 골다공증, 대뇌 말라리아 및 박테리아 뇌막염에 의해 유발되거나 또는 그와 관련된 염증성 또는 다른 통증의 예방, 치료, 또는 개선용으로서의 용도.
제 16 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, pH 7.4에서 아데노신 수용체에서의 화합물의 EC50 값보다 적은 화합물의 최대 혈장 농도를 발생시키는 복용량으로 화합물을 투여하는 방법.
제 16 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 복용량을 투여하려는 대상체와 동일 종의 동물에서 서맥, 저혈압 또는 심박급속증 부작용을 일으키는 화합물 최소 복용량의 1/1000 내지 1/5 인 복용량으로 화합물을 투여하는 방법.
제 25 항에 있어서, 상기 복용량이 부작용을 일으키는 최소 복용량의 1/100 내지 1/5 인 방법.
제 16 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 투여하려는 대상체와 동일종의 동물에서 서맥, 저혈압 또는 심박급속증 부작용을 일으키는 화합물의 최소 복용량의 1/100 내지 1/5을 한 시간 초과 동안 유지시키는 화합물의 혈장 농도를 발생시키는 복용량으로 화합물을 투여하는 방법.
제 16 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 6 mg/kg 미만의 복용량으로 투여하는 방법.
제 16 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 O.O1 mg/kg 이상의 복용량으로 투여하는 방법.
제 16 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 0.2 내지 1 mg/kg 의 복용량으로 투여하는 방법.
제 16 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 경구, 비경구, 설하, 경피, 경막내, 점막내, 정맥내, 근육내, 피하, 국소, 또는 흡입 투여하는 방법.
제 16 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 1 일 2 또는 3 회 투여하는 방법.
제 16 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 사람 대상체인 방법.