ES2310288T3

ES2310288T3 - Compuestos para el tratamiento del dolor.

Info

Publication number: ES2310288T3
Application number: ES04717707T
Authority: ES
Inventors: Peter Richardson; Kevin Lee; Lisa Lione
Original assignee: Cambridge Biotechnology Ltd
Current assignee: Cambridge Biotechnology Ltd
Priority date: 2003-03-07
Filing date: 2004-03-05
Publication date: 2009-01-01
Anticipated expiration: 2024-03-05
Also published as: NO20054476L; KR20050115273A; PT1603577E; CN1750835A; SI1603577T1; EP1603577B1; AU2004216889B2; HK1087629A1; GB0305149D0; CN100579533C; AU2004216889A1; WO2004078183A1; JP2006519823A; DK1603577T3; CA2514098A1; ATE401087T1; PL1603577T3; US7759321B2; NZ541521A; US20070066559A1

Abstract

El uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la prevención, el tratamiento, o el alivio del dolor: (Ver fórmula) en donde R es alcoxi C 1-4, y X es H u OH, excluyendo a la 2-metoxiadenosina.

Description

Compuestos para el tratamiento del dolor.

Esta invención se relaciona con compuestos analgésicos y con métodos de prevención, tratamiento, o alivio del dolor utilizando estos compuestos.

El dolor tiene dos componentes, cada una involucrando la activación de neuronas sensoriales. El primer componente es la fase inmediata o temprana cuando una neurona sensorial es estimulada, por ejemplo como resultado de calor o presión sobre la piel. El segundo componente es la consecuencia de una mayor sensibilidad de los mecanismos sensoriales que inervan el tejido que ha sido previamente dañado. Este segundo componente es denominado hiperalgesia, y está involucrado en todas las formas de dolor crónico como resultado del daño del tejido, pero no en la fase inmediata o temprana de percepción del dolor.

De este modo, la hiperalgesia es una condición de percepción incrementada del dolor causada por daño del tejido. Esta condición es una respuesta natural del sistema nervioso aparentemente diseñada para estimular la protección del tejido dañado de un individuo lesionado, para dar tiempo a que ocurra la reparación del tejido. Existen dos causas fundamentales conocidas de esta condición, un incremento en la actividad de la neurona sensorial, y un cambio en procesamiento neuronal de la información nociceptiva que ocurre en la médula espinal. La hiperalgesia puede ser debilitante en condiciones de inflamación crónica (por ejemplo, artritis reumatoide), y cuando ha ocurrido daño del nervio sensorial (esto es, dolor neuropático).

Se conocen dos clases principales de analgésicos: (i) drogas antiinflamatorias no esteroideas (NSAID) y los inhibidores relacionados COX-2; y (ii) opiatos basados en morfina. Los analgésicos de ambas clases son efectivos en el control del dolor normal, inmediato o nociceptivo. Sin embargo, ellos son menos efectivos contra algunos tipos de dolor hiperalgésico, tal como dolor neuropático. Muchos practicantes de la medicina son renuentes a prescribir opiatos en las dosis requeridas para afectar el dolor neuropático debido a los efectos secundarios causados por la administración de estos compuestos, y la posibilidad que los pacientes puedan hacerse adictos a ellos. Las NSAID son mucho menos potentes que los opiatos, de tal modo que se requieren incluso dosis más altas de estos compuestos. Sin embargo, esto es indeseable debido a que estos compuestos causan irritación del tracto gastrointestinal.

Se sabe que los agonistas del receptor A1 de adenosina actúan como potentes analgésicos (Sawynok, Eur J Pharmacol. (1998) 347, 1 - 11), y se sabe que los agonistas del receptor A2A de adenosina actúan como agentes antiinflamatorios. Sin embargo, se ha prohibido el desarrollo de terapias basadas en adenosina debido a que tienen efectos secundarios inaceptables. Los agonistas selectivos del receptor A1 causan bradicardia, y los agonistas del receptor A2A provocan vasodilatación generalizada con consecuente hipotensión y taquicardia.

Existe, por lo tanto, una necesidad por proveer analgésicos, particularmente anti-hiperalgésicos, que sean suficientemente potentes para controlar la percepción del dolor en síndromes neuropáticos y otros hiperalgésicos, y que no tienen serios efectos secundarios o provocan que los pacientes se vuelvan adictos a ellos.

La espongosina es un compuesto que fue primero aislado de la esponja marina tropical, Cryptotethia crypta en 1945 (Bergmann y Feeney, J. Org. Chem. (1951) 16, 981, Ibídem (1956) 21, 226). La espongosina fue la primera metoxipurina encontrada en la naturaleza, y es conocida también como 2-metoxiadenosina, o 9H-purin-6-amina, 9-\alpha-D-arabinofuranosil-2-metoxi.

Las primeras actividades biológicas de la espongosina fueron descritas por Bartlett y colaboradores (J. Med. Chem. (1981) 24, 947-954) quienes mostraron que este compuesto tiene actividad relajante muscular, hipotérmica, hipotensiva, y antiinflamatoria en ratas.

Se ha determinado la afinidad de la espongosina por los receptores A1 y A2A de adenosina. Los valores obtenidos de Kd (en la rata) fueron de 340 nM para el receptor A1 y de 1,4 \muM para el receptor A2A, mientras que el valor de EC_{50} para la estimulación del receptor A2A de rata se observó que era de 3 \muM (Daly y colaboradores, Pharmacol. (1993) 46, 91-100). En el conejillo de Indias, se analizó la eficacia de la espongosina en la preparación aislada de corazón y los valores obtenidos de EC_{50} fueron de 10 \muM y 0,7 \muM para los receptores A1 y A2A de adenosina, respectivamente (Ueeda y colaboradores, J. Med. Chem. (1991) 34, 1334-1339).

A principios de los años 90 se clonaron los otros receptores de adenosina (los receptores A2B y A3), pero la actividad de la espongosina con estos receptores nunca fue investigada. La baja potencia y pobre selectividad del receptor de este compuesto sirvió para que comenzara a ser ignorado en gran parte mientras se sintetizaban compuestos nuevos más y más potentes selectivos al receptor.

Sorprendentemente se ha encontrado que cuando se administra la espongosina a mamíferos puede producir un alivio significativo del dolor en condiciones de mayor sensibilidad al dolor (tal como hiperalgesia neuropática e inflamatoria), sin provocar los efectos secundarios significativos esperados por el uso de agonistas del receptor de purina. La actividad de la espongosina como un analgésico es el objetivo de la solicitud internacional de patente No. PCT/GB03/05379 (no publicada en la fecha de presentación de la presente solicitud).

Se cree que otros compuestos de fórmula (I) también tienen actividad analgésica y se pueden administrar con probabilidad y severidad reducidas de efectos secundarios comparados con otros agonistas del receptor de adenosina:

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en donde R es alcoxi C_{1-4}, y X es H u OH. Preferiblemente R es alcoxi C_{1-4}, y X es OH.

De acuerdo con la invención se provee el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la prevención, el tratamiento, o el alivio del dolor, particularmente de la hiperalgesia.

Se describe también de acuerdo con la invención, un método para prevenir, tratar o aliviar el dolor (particularmente hiperalgesia) que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) a un individuo que necesite de tal prevención, tratamiento, o alivio.

Los compuestos preferidos de fórmula (I) son 2-metoxiadenosina (aunque este compuesto puede ser excluido en vista de la PCT/GB03/05379), 2-etoxiadenosina, y 2-butiloxi adenosina.

Se cree que los compuestos de fórmula (I) son efectivos en la inhibición de la percepción del dolor en mamíferos que sufren de dolor, en particular dolor neuropático e inflamatorio, incluso cuando se los administra en dosis que se espera que produzcan concentraciones en plasma bien por debajo de aquellas conocidas por activar a los receptores de adenosina. Además, después de la administración de espongosina, no se observó efecto sobre la nocicepción fisiológica normal. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) pueden tratar el dolor (particularmente el dolor neuropático y el inflamatorio) sin provocar efectos secundarios significativos asociados con la administración de otros agonistas del receptor de adenosina, y también sin reducir la percepción sensorial normal.

Como se mencionó anteriormente, la hiperalgesia es una consecuencia en la mayoría de los casos de daño del tejido, ya sea daño directamente al nervio sensorial, o daño del tejido inervado por un nervio sensorial dado. En consecuencia, existen muchas condiciones en las cuales la percepción del dolor incluye un componente de hiperalgesia.

De acuerdo con la invención se provee el uso de un compuesto de fórmula (I) como un analgésico (particularmente un antihiperalgésico) para la prevención, el tratamiento, o el alivio del dolor (particularmente hiperalgesia) causado como resultado de una neuropatía, incluida la Neuropatía Diabética, la Polineuropatía, el Dolor Producido por el Cáncer, la Fibromialgia, el Síndrome de Dolor Miofascial, la Osteoartritis, el Dolor Pancreático, el dolor Pélvico/Perineal, la Neuralgia Post Herpética, la Artritis Reumatoide, la Radiculopatía Ciática/Lumbar, la Estenosis Espinal, El Trastorno de la Articulación Temporo-mandibular, el Dolor producido por el VIH, la Neuralgia Trigeminal, el Dolor Neuropático Crónico, el Dolor Bajo de Espalda, el dolor provocado por Cirugía Fallida de Espalda, dolor de la espalda, dolor postoperatorio, dolor post trauma físico (incluido por arma de fuego, accidente automovilístico, quemaduras), dolor Cardíaco, dolor de Pecho, dolor de la Pelvis/PID, dolor de las Articulaciones (tendinitis, bursitis, artritis aguda), Dolor de Cuello, Dolor Intestinal, Dolor de una Extremidad Fantasma, Dolor Obstétrico (trabajo de parto/Sección C), Cólico Renal, Dolor Agudo por Herpes Zoster, Dolor causado por el Progreso de la Pancreatitis Aguda (Cáncer), Dismenorrea/Endometriosis.

De acuerdo con la invención también se provee el uso de un compuesto de fórmula (I) como un analgésico (particularmente un antihiperalgésico) para la prevención, el tratamiento, o el alivio del dolor (particularmente hiperalgesia) causado como resultado de una enfermedad inflamatoria, o como resultado de daño combinado inflamatorio, autoinmune y neuropático del tejido, incluida la artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, y otras condiciones artríticas, cáncer, VIH, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcosis pulmonar, enfermedades de reabsorción ósea, lesión por reperfusión (incluido el daño causado a órganos como consecuencia de reperfusión después de episodios isquémicos, por ejemplo infartos de miocardio, ataques fulminantes), daño autoinmune (incluida esclerosis múltiple, Síndrome de Guillam Barre, miastenia grave), injerto versus rechazo del huésped, rechazos de aloinjerto, fiebre y mialgia debida a infección, complejo relacionado con el SIDA (ARC), formación de queloides, formación de tejido cicatrizal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y piresis, síndrome de intestino irritable, osteoporosis, malaria cerebral y meningitis bacteriana, dolor de intestino, dolor causado por cáncer, dolor de espalda, fibromialgia, dolor post operatorio.

La cantidad de compuesto de fórmula (I) que es administrada a un individuo es preferiblemente una cantidad que da lugar a un aumento hasta una concentración pico en plasma que es menor que el valor de EC_{50} del compuesto en los receptores de adenosina a pH 7,4.

Se apreciará que el valor de EC_{50} del compuesto es probablemente diferente para diferentes receptores de adenosina (esto es, los receptores de adenosina A1, A2A, A2B, A3). La cantidad del compuesto que va a ser administrada se debe calcular con relación al valor más bajo de EC_{50} del compuesto en los diferentes receptores.

Preferiblemente, la concentración pico en plasma es de una milésima hasta un quinto, o un cincuentavo hasta un tercio (más preferiblemente una milésima hasta un veinteavo, una centésima o un cincuentavo hasta un quinto, un cincuentavo hasta un décimo, o un décimo hasta un quinto) del valor de EC_{50}. Preferiblemente, la cantidad administrada da lugar a una concentración en plasma que es mantenida durante más de una hora entre una milésima y un quinto, o una milésima y un veinteavo, o una centésima y un quinto, o un cincuentavo y un quinto, del valor de EC_{50} del compuesto en receptores de adenosina a pH 7,4.

A fin de evitar dudas, el valor de EC_{50} de un compuesto se define aquí como la concentración del compuesto que provoca una respuesta del receptor a mitad de camino entre la línea base de la respuesta del rector y la máxima respuesta del receptor (como se determina, por ejemplo, utilizando una curva de respuesta a la dosis).

El valor de EC_{50} se debe determinar bajo condiciones estándar (soluciones salinas balanceadas amortiguadas a pH 7,4). Para determinaciones de EC_{50} utilizando membranas, células y tejidos aislados, estos estarían en solución salina amortiguada a pH 7,4 (por ejemplo, medio de cultivo celular), por ejemplo como en (Daly y colaboradores, Pharmacol. (1993) 46, 91-100), o preferiblemente como en Tilburg y colaboradores (J. Med. Chem. (2002) 45, 91-100). El valor de EC_{50} se podría determinar también in vivo midiendo las respuestas mediadas por el receptor de adenosina en un animal sano normal, o incluso en un tejido sometido a perfusión bajo condiciones normales (esto es, sangre oxigenada, o medio isotónico oxigenado, también amortiguados a pH 7,4) en un animal sano normal.

Alternativamente, la cantidad de un compuesto de fórmula (I) que es administrada puede ser una cantidad que resulta en una concentración pico en plasma que es de una milésima hasta un veinteavo, de una milésima hasta un tercio, más preferiblemente de una centésima hasta un quinto, o de un cincuentavo hasta un décimo, del valor de Kd en los receptores de adenosina.

Se apreciará que el valor de Kd del compuesto es probablemente diferente para diferentes receptores de adenosina (esto es, los receptores de adenosina A1, A2A, A2B, A3). La cantidad del compuesto que va a ser administrada debe ser calculada con relación al valor más bajo de Kd del compuesto para los diferentes receptores.

Preferiblemente, la cantidad del compuesto que es administrado es una cantidad que resulta en una concentración en plasma que es mantenida durante al menos una hora entre una milésima y un quinto, más preferiblemente entre una milésima y un veinteavo, o una centésima y un quinto, o un cincuentavo y un quinto, del valor de Kd del compuesto en los receptores de adenosina.

El valor de Kd del compuesto en cada receptor se debe determinar bajo condiciones estándar utilizando membranas de plasma como fuente de los receptores de adenosina derivados ya sea de tejidos o de células que expresan endógenamente estos receptores o de células transfectadas con vectores de ADN que codifican a los genes del receptor de adenosina. Alternativamente, se pueden utilizar preparaciones de células completas utilizando células que expresan receptores de adenosina. Los ligandos marcados (por ejemplo, marcados en forma radioactiva) selectivos para los diferentes receptores se deben utilizar en soluciones salinas amortiguadas (pH 7,4) (ver, por ejemplo, Tilburg y colaboradores, J. Med. Chem. (2002) 45, 420-429) para determinar la afinidad de enlazamiento y por lo tanto el Kd del compuesto en cada receptor.

Alternativamente, la cantidad de un compuesto de fórmula (I) que se administra puede ser una cantidad que es una milésima hasta un quinto, o un cincuentavo hasta un tercio (preferiblemente una milésima hasta un veinteavo, o una centésima o un cincuentavo hasta un quinto) de la dosis mínima del compuesto que da lugar a afectos secundarios como bradicardia, hipotensión o taquicardia en animales de la misma especie que el individuo al cual se le va a administrar el compuesto. Preferiblemente, la cantidad es un décimo hasta un quinto de la dosis mínima que da lugar a los efectos secundarios. Preferiblemente, la cantidad administrada da lugar a una concentración en plasma que es mantenida durante más de 1 hora entre una milésima y un veinteavo, o una centésima o un cincuentavo y un quinto de la dosis mínima que da lugar a los efectos secundarios.

Alternativamente, la cantidad de un compuesto de fórmula (I) que se administra puede ser una cantidad que da lugar a concentraciones en plasma que son de una milésima hasta un quinto, o un cincuentavo hasta un tercio (preferiblemente de una milésima hasta un veinteavo, o una centésima o un cincuentavo hasta un quinto) de la concentración mínima en plasma del compuesto que causa efectos secundarios como bradicardia, hipotensión o taquicardia en animales de la misma especie que el individuo al cual se le va a administrar el compuesto. Preferiblemente, la cantidad da lugar a concentraciones en plasma que son de un décimo hasta un quinto de la concentración mínima en plasma que da lugar a los efectos secundarios. Preferiblemente, la cantidad administrada da lugar a una concentración en plasma que es mantenida durante más de 1 hora entre una milésima y un veinteavo, o una centésima o un cincuentavo y un quinto, de la concentración mínima en plasma que da lugar a los efectos secundarios.

Se espera que la cantidad de un compuesto de fórmula (I) que se administra deba ser de 0,01 a 15 mg/kg, por ejemplo de 0,01 a 5 ó 10 mg/kg. Preferiblemente, la cantidad es menor de 6 mg/kg, por ejemplo de 0,01 a 2 mg/kg. Preferiblemente, la cantidad es al menos de 0,01 ó 0,1 mg/kg, por ejemplo de 0,1 a 2 mg/kg, o de 0,2 a 1 mg/kg. Una cantidad típica es de 0,2 ó 0,6 a 1,2 mg/kg.

Las dosis preferidas para un individuo humano de 70 kg son al menos de 420 mg, preferiblemente al menos 0,7 mg, más preferiblemente al menos 3,5 mg, lo más preferible al menos 7 mg. Más preferiblemente de 7 a 70 mg, o de 14 a 70 mg.

Las cantidades de las dosis especificadas anteriormente son significativamente menores (aproximadamente hasta 100 veces menores) que lo que se esperaría (con base en el valor de EC_{50} de espongosina en el receptor A2A de adenosina) que se requeriría para los compuestos de fórmula (I) para tener cualquier efecto terapéutico benéfico.

La dosis apropiada de un compuesto de fórmula (I) variará con la edad, el sexo, el peso, y la condición del individuo que está siendo tratado, la potencia del compuesto, y la vía de administración, etc. La dosis apropiada la puede determinar fácilmente alguien capacitado en el arte.

Se puede administrar un compuesto de fórmula (I) con o sin otros compuestos terapéuticos, por ejemplo analgésicos o antiinflamatorios (tales como opiatos, esteroides, NSAIDs, canabinoides, moduladores de taquicinina, o moduladores de bradiquinina) o antihiperalgésicos (tales como gabapentina, pregabalina, canabinoides, moduladores del canal de sodio o de calcio, antiepilépticos o antidepresivos).

Se ha encontrado que se pueden obtener efectos analgésicos aditivos si se administra espongosina con otro agente analgésico. Por lo tanto, se pueden administrar la espongosina y el otro agente analgésico para obtener un nivel deseado de efecto analgésico, cada uno en una dosis menor que lo que se requeriría para lograr ese nivel si cualquiera de los agentes fuera administrado solo. Debido a que se pueden administrar dosis menores de cada agente, se reducen los efectos secundarios asociados con la administración de dosis más altas de los agentes. Alternativamente, se puede obtener un nivel mayor de efecto analgésico por medio de la administración de espongosina y del otro agente analgésico en dosis más altas. Se cree que este será también el caso con los otros compuestos de fórmula (I).

La dosis preferida de un compuesto de fórmula (I) cuando se la administra con otro agente analgésico es menor que una dosis preferida especificada anteriormente para la administración del compuesto solo.

Se cree que se logra un efecto analgésico aditivo si el otro agente analgésico no actúa en la misma forma que el compuesto de fórmula (I). Otros agentes analgésicos adecuados que pueden ser administrados con el compuesto incluyen agonistas del receptor opioide y agonistas parciales (tales como morfina, diamorfina, fentanilo, buprenorfina, codeína, o derivados de los mismos), inhibidores de ciclooxigenasa (tales como aspirina, paracetamol, ibuprofeno, diclofenaco, o derivados de los mismos), moduladores del canal de sodio o de calcio (tales como lignocaína, o gabapentina), o Inhibidores Selectivos de Reaceptación de Serotonina (SSRI) (tal como paxil).

El Ejemplo 5 más abajo muestra que las propiedades antihiperalgésicas de la espongosina no son afectadas por la coadministración del antagonista del receptor opioide naxolona indicando que la espongosina no actúa a través de un receptor opioide. El Ejemplo 6 más abajo demuestra los efectos analgésicos aditivos de la coadministración de espongosina y gabapentina. La gabapentina es efectiva contra dolor neuropático. Se espera que otros agentes analgésicos que son diseñados para tratar dolor neuropático puedan tener efectos analgésicos aditivos con compuestos de fórmula (I). Tales agentes incluyen topamax, pregabalina, ziconitida, y derivados canabinoides.

En general, se puede administrar un compuesto de fórmula (I) por un medio conocido, en cualquier formulación adecuada, por cualquier vía adecuada. Un compuesto de la invención se administra preferiblemente, en forma oral, parenteral, sublingual, transdérmica, intratecal, o transmucosa. Otras rutas adecuadas incluyen la vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, inhalada, y tópica. La cantidad de droga administrada será típicamente mayor cuando se administra en forma oral que cuando se administra, digamos, en forma intravenosa.

Se apreciará que se puede administrar un compuesto de fórmula (I) junto con un portador, excipiente, o diluyente fisiológicamente aceptable.

Las composiciones adecuadas, por ejemplo para administración oral, incluyen formas sólidas unitarias de dosis, y aquellas que contienen líquido, por ejemplo, para inyección, tales como tabletas, cápsulas, viales y ampolletas, en las cuales se formula el agente activo, por medios conocidos, con un excipiente fisiológicamente aceptable, diluyente o portador. Los diluyentes adecuados y portadores son conocidos, e incluyen, por ejemplo, lactosa y talco, junto con agentes aglutinantes apropiados etc.

Una dosis unitaria de un compuesto de la invención típicamente contiene hasta 50 mg (por ejemplo 1 a 500 mg, preferiblemente 5 a 500 mg) del agente activo. Preferiblemente, el agente activo está en la forma de una composición farmacéutica que contiene al agente activo y un portador, excipiente, o diluyente fisiológicamente aceptable. La dosis preferida es de 0,1 a 2, por ejemplo de 0,5 a 1, típicamente aproximadamente de 0,2 ó 0,6 mg del agente activo por kg del individuo (humano). A estos niveles, se puede lograr un tratamiento efectivo sustancialmente sin una caída concomitante (por ejemplo, no más del 10%) en la presión sanguínea.

Preferiblemente se administra un compuesto de fórmula (I) con una frecuencia de 2 ó 3 veces por día.

Las modalidades de la invención pueden excluir 2-propoxiadenosina, 2-isopropoxiadenosina, 3'-desoxi-2-metoxiadenosina y 3'-desoxi-2-etoxiadenosina.

En los siguientes ejemplos se describen las modalidades de la invención con referencia a los dibujos acompañantes en los cuales:

La Figura 1 muestra las acciones antihiperalgésicas de la espongosina (0,6 mg/kg por vía oral) sobre hiperalgesia inducida por carragenano. A: tiempo transcurrido; B: dependencia de la dosis del efecto antihiperalgésico;

La Figura 2 muestra las acciones antihiperalgésicas de la espongosina (0,6 mg/kg por vía oral) en el modelo de lesión por constricción crónica de dolor neuropático;

La Figura 3 muestra el efecto de la espongosina (0,6 mg/kg por vía oral) sobre A: presión sanguínea en ratas normales; B: frecuencia cardíaca;

La Figura 4 muestra el cambio en la concentración en plasma con el transcurso del tiempo después de la administración de espongosina;

La Figura 5 muestra el efecto de la espongosina (0,6 mg/kg por vía oral) en presencia y en ausencia de naloxona en un modelo de dolor neuropático; y

La Figura 6 muestra el efecto aditivo de la espongosina y de la gabapentina en un modelo de dolor neuropático.

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Ejemplos Ejemplo 1

Figura 1: A. La espongosina (0,624 mg/kg por vía oral) inhibe la hiperalgesia térmica inducida por carragenano (CGN) (CITH) con eficacia comparable a la indometacina (3 mg/kg por vía oral). B. La relación concentración - respuesta parta espongosina 3 horas después de la dosis. Se administró carragenano (2%, 10 microlitros) en la pata posterior derecha. Se colocó una fuente de calor cerca de las patas posteriores, tratada y no tratada, y se muestra la diferencia en los estados de latencia de repliegue de la pata. Se administró espongosina al mismo tiempo que el carragenano. La espongosina fue tan efectiva como la indometacina (Indo, 3 mg/kg, por vía oral).

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Ejemplo 2

Figura 2: La espongosina (0,624 mg/kg por vía oral) inhibe la hiperalgesia térmica causada por lesión por constricción crónica del nervio ciático de la rata. Bajo anestesia se expuso el nervio ciático en la pata derecha, y se ataron cuatro ligaduras sueltas alrededor del haz nervioso. Aproximadamente después de dos semanas las ratas desarrollaron hiperalgesia térmica en la pata operada como se juzgó por medio de la diferencia en los estados de latencia de repliegue de la pata de las patas derecha e izquierda. La administración de espongosina redujo la hiperalgesia como se observa por la reducción de la diferencia entre los estados de latencia de repliegue, La espongosina fue tanto o más efectiva que la carbamazepina (CBZ, 100 mg/kg, subcutánea).

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Ejemplo 3

Figura 3: La espongosina (0,624 mg/kg por vía oral) no tiene efecto significativo sobre la presión sanguínea o el ritmo cardíaco. Se colocó un dispositivo implantable de radiotelemetría en la cavidad abdominal de 6 ratas por grupo. Se insertó el catéter de presión del dispositivo en la aorta abdominal y dos electrodos tunelizados bajo la piel en una posición delantera 11 (lado izquierdo de la cavidad abdominal/hombro derecho). Se colocaron las ratas individuales en sus propias jaulas sobre un radiorreceptor (DSI) para adquisición de datos. A: presión sanguínea; B: ritmo cardíaco.

Ejemplo 4

El valor de EC_{50} de la espongosina en los receptores de adenosina (medido a pH 7,4) es de 900 ng/ml (3 \muM). La Figura 4 muestra el cambio en la concentración en plasma con el transcurso del tiempo después de la administración de espongosina a razón de 0,6 mg/kg a una rata. Se puede observar que la concentración en plasma permanece por encima del 2% del valor de EC_{50} durante más de 3 horas. Se han observado efectos antihiperalgésicos (sin cambios en la presión sanguínea) cuando la concentración pico en plasma está entre 1% y 30% del valor de EC_{50} determinado in vitro. Si la concentración pico en plasma alcanza el valor de EC_{50}, se presentan profundas reducciones en la presión sanguínea que se prolongan durante varias horas.

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Ejemplo 5

Figura 5: la espongosina (1,2 mg/kg por vía oral) inhibe la alodinia estática en un modelo de dolor neuropático, tanto en presencia como en ausencia de naloxona (1 mg/kg, subcutánea). La administración de espongosina reduce la hiperalgesia como se observa por medio del mayor umbral de repliegue de la pata (PWT) en presencia y en ausencia de naloxona. Veh: vehículo.

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Ejemplo 6

Figura 6: La espongosina y la gabapentina inhiben la alodinia estática en un modelo de dolor neuropático. La espongosina y la gabapentina fueron administradas (por vía oral) en diferentes proporciones como se indica en el dibujo. La dosis total administrada es mostrada sobre el eje horizontal, y el umbral de repliegue de la pata (PWT) sobre el eje vertical. El efecto antihiperalgésico predicho (derivado de las curvas de respuesta a la dosis, obtenidas con cada agente solo) si los efectos de los dos compuestos son aditivos es mostrado como (*). Los efectos observados se indican por medio de (\blacksquare). Es claro que los efectos observados no son significativamente diferentes de aquellos predichos por medio de aditividad.

La espongosina es efectiva en la inhibición de la percepción del dolor en mamíferos que sufren de dolor neuropático e inflamatorio incluso cuando se administra en dosis que se espera que produzcan concentraciones bien por debajo de aquellas conocidas por activar a los receptores de adenosina. Con estas dosis se puede observar que ni los receptores A1 del corazón ni los receptores A2A vasculares son suficientemente estimulados para provocar un cambio en la condición cardiovascular de los animales.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar como analgésicos (particularmente antihiperalgésicos) que pueden ser administrados en forma oral para el tratamiento del dolor (particularmente hiperalgesia) provocado como resultado de una neuropatía y/o de una enfermedad inflamatoria, incluyendo la Neuropatía Diabética, la Polineuropatía, el Dolor Producido por el Cáncer, la Fibromialgia, el Síndrome de Dolor Miofascial, la Osteoartritis, el Dolor Pancreático, el dolor Pélvico/Perineal, el dolor de la espalda, la Neuralgia Post Herpética, la Artritis Reumatoide, la Radiculopatía Ciática/Lumbar, la Estenosis Espinal, El Trastorno de la Articulación Temporo-mandibular, el Dolor producido por el VIH, la Neuralgia Trigeminal, el Dolor Neuropático Crónico, el Dolor Bajo de Espalda, el dolor provocado por Cirugía Fallida de Espalda, dolor postoperatorio, dolor post trauma físico (incluido por arma de fuego, RTA, quemaduras), dolor Cardíaco, dolor de Pecho, dolor de la Pelvis/PID, dolor de las Articulaciones (tendinitis, bursitis, artritis aguda), Dolor de Cuello, Dolor Intestinal, Dolor de una Extremidad Fantasma, Dolor Obstétrico (trabajo de parto/Sección C), Cólico Renal, Dolor Agudo por Herpes Zoster, Dolor causado por el Progreso de la Pancreatitis Aguda, dolor causado por Cáncer, Dismenorrea/Endometriosis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, y otras condiciones artríticas, cáncer, VIH, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcosis pulmonar, enfermedades de reabsorción ósea, lesión por reperfusión (incluido el daño causado a órganos como consecuencia de reperfusión después de episodios isquémicos, por ejemplo infartos de miocardio, ataques fulminantes), daño autoinmune (incluida esclerosis múltiple, Síndrome de Guillam Barre, miastenia grave), injerto versus rechazo del huésped, rechazos de aloinjerto, fiebre y mialgia debida a infección, complejo relacionado con el SIDA (ARC), formación de queloides, formación de tejido cicatrizal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y piresis, síndrome de intestino irritable, osteoporosis, malaria cerebral y meningitis bacteriana.

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Referencias citadas en la descripción

Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patente citados en la descripción

\bullet GB 0305379 W [0011] [0015]

Literatura citada en la descripción que no es de patente

\bulletSAWYNOK. Eur J. Pharmacol., 1998, vol. 347, 1-11 [0005]

\bulletCryptotethia crypta, 1945 [0007]

\bulletBERGMANN; FEENEY. J. Org. Chem., 1951, vol. 16, 981 [0007]

\bulletJ. ORG. CHEM., 1956, vol. 21, 226 [0007]

\bulletBARTLETT y colaboradores, J. Med. Chem., 1981, vol. 24, 947-954 [0008]

\bulletDALY y colaboradores, Pharmacol., 1993, vol. 46, 91-100 [0009] [0024]

\bulletUEEDA y colaboradores, J. Med. Chem, 1991, vol. 34, 1334-1339 [0009]

\bulletTILBURG y colaboradores, J. Med. Chem., 2002, vol. 45, 91-100 [0024]

\bulletTILBURG y colaboradores, J. Med. Chem., 2002, vol. 45, 420-429 [0028]

Claims

1. El uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la prevención, el tratamiento, o el alivio del dolor:

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en donde R es alcoxi C_{1-4}, y X es H u OH, excluyendo a la 2-metoxiadenosina.

2. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el dolor es hiperalgesia.

3. El uso de acuerdo a la reivindicación 2, en donde la hiperalgesia es dolor neuropático.

4. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el dolor es causado por o asociado con una enfermedad que causa daño a las neuronas sensoriales.

5. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la prevención, el tratamiento, o el alivio del Dolor Producido por el Cáncer, el Dolor Pancreático, el dolor Pélvico/Perineal, el Dolor producido por el VIH, el Dolor Neuropático Crónico, el Dolor Bajo de Espalda, el dolor provocado por Cirugía Fallida de Espalda, el dolor de la espalda, dolor postoperatorio, dolor post trauma físico (incluido por arma de fuego, RTA, quemaduras), dolor Cardíaco, dolor de Pecho, dolor de la Pelvis/PID, dolor de las Articulaciones (tendinitis, bursitis, artritis aguda), Dolor de Cuello, Dolor Intestinal, Dolor de una Extremidad Fantasma, Dolor Obstétrico (trabajo de parto/Sección C), Dolor Agudo por Herpes Zoster, Dolor causado por el Progreso de la Pancreatitis Aguda (Cáncer), o para la prevención, el tratamiento, o el alivio de dolor neuropático o de otro tipo causado por, o asociado con la Neuropatía Diabética, la Polineuropatía, la Fibromialgia, el Síndrome de Dolor Miofascial, la Osteoartritis, la Neuralgia Post Herpética, la Artritis Reumatoide, la Radiculopatía Ciática/Lumbar, la Estenosis Espinal, El Trastorno de la Articulación Temporo-mandibular, Neuralgia Trigeminal, Cólico Renal, Dismenorrea/Endometriosis.

6. El uso de acuerdo a la reivindicación 2, en donde la hiperalgesia es dolor inflamatorio.

7. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 6, en donde el dolor es causado por o asociado con una enfermedad inflamatoria o inmune, o como resultado del daño combinado de tejido inflamatorio, autoinmune y neuropático.

8. El uso de acuerdo a las reivindicaciones 1, 2, 6 ó 7 para la prevención, el tratamiento, o el alivio del dolor intestinal, el dolor provocado por cáncer, el dolor de espalda, el dolor post operatorio, o para la prevención, el tratamiento, o el alivio del dolor inflamatorio o de otro tipo causado por, o asociado con la artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, y otras condiciones artríticas, cáncer, VIH, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcosis pulmonar, enfermedades de reabsorción ósea, lesión por reperfusión (incluido el daño causado a órganos como consecuencia de reperfusión después de episodios isquémicos, por ejemplo infartos de miocardio, ataques fulminantes), daño autoinmune (incluida esclerosis múltiple, Síndrome de Guillam Barre, miastenia grave), injerto versus rechazo del huésped, rechazos de aloinjerto, fiebre y mialgia debida a infección, complejo relacionado con el SIDA (ARC), formación de queloides, formación de tejido cicatrizal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y piresis, síndrome de intestino irritable, osteoporosis, malaria cerebral y meningitis bacteriana.

9. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes con una dosis que, después de la administración a un individuo, da lugar a un pico de concentración en plasma del compuesto que es menor que el valor de EC_{50} del compuesto en receptores de adenosina a pH 7,4.

10. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes con una dosis que es de una milésima hasta un quinto de la dosis mínima del compuesto que da lugar a efectos secundarios como bradicardia, hipotensión o taquicardia en animales de la misma especie que el individuo al cual se le va a administrar el compuesto.

11. El uso de acuerdo a la reivindicación 10, en donde la dosis es de una centésima hasta un quinto de la dosis mínima que da lugar a los efectos secundarios.

12. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes con una dosis que, después de la administración a un individuo, da lugar a una concentración en plasma del compuesto que es mantenida durante más de una hora entre una milésima y un quinto de la dosis mínima del compuesto que da lugar a efectos secundarios como bradicardia, hipotensión o taquicardia en animales de la misma especie que el individuo al cual se le va a administrar el compuesto.

13. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, con una dosis de menos de 6 mg/kg.

14. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, con una dosis de al menos 0,01 mg/kg.

15. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, con una dosis de 0,2 hasta 1 mg/kg.