CN114616230A - 黄烷类似物化合物及其在治疗慢性和急性疼痛中的用途 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及(式I、II、III和IV的)黄烷类似物化合物及它们作为药剂治疗、预防或减轻急性和慢性疼痛的用途。本文所公开的作用方式使得黄烷和黄烷类似物化合物通过减少K+电流而不是增强其作用而充当镇痛剂。与这些化合物在治疗疼痛方面的高疗效相关，它们对小直径背根神经元(sDRGn)中表达的慢速电压激活钾(K+)电流具有高度选择性，主要是对由电压依赖性钾通道(Kv)，Kv1.3，介导的钾电流。这些发现，连同表明黄烷和黄烷类似物化合物作为活性依赖性阻滞剂的发现，也使得副作用大幅减少。本文公开的结果表明，本文所述的黄烷和黄烷类似物化合物是用于治疗疼痛的现有药物化合物的可行替代物。

Description

黄烷类似物化合物及其在治疗慢性和急性疼痛中的用途
技术领域
本公开涉及黄烷类似物化合物及它们作为镇痛剂用于治疗、预防或减轻慢性和急性疼痛的用途。
背景技术
急性疼痛通常会突然出现，而且原因是特定的。它的痛感很尖锐。急性疼痛的持续时间通常不会超过3-6个月。当疼痛的深层原因不存在时，急性疼痛就会消失。然后人们可以像往常一样继续生活。急性疼痛的示例性原因包含手术、骨折、牙齿整治、烧伤和割伤、待产和分娩。
慢性疼痛被定义为持续超过3个月或超过自然恢复时间的疼痛。即使没有生理刺激，疼痛信号也会在神经系统中持续数周、数月或数年。它出现在许多医学病症中，包含例如糖尿病、关节炎、偏头痛、纤维肌痛、癌症、背痛、带状疱疹、坐骨神经痛、三叉神经痛和先前的创伤或损伤。慢性疼痛会致残，严重影响人们的生活质量，并对社会造成巨大的负面影响。它影响着全球21％的人口(15亿人)，并造成巨大的相关经济代价。仅在美利坚合众国(美国)，2010年估计有5600-6350亿美元用于工资损失和低生产率以及医疗保健费用。随着老龄化人口的增加，对全面和更好的疼痛管理疗法的需求越来越迫切。
尽管针对轻度疼痛存在有效且安全的镇痛剂，但针对中度和重度慢性疼痛的治疗在大多数情况下是无效的，并且会造成限制性和有害的副作用。因此，对于大多数类型的慢性疼痛患者来说，主要问题是缺乏真正充分的，至少不会造成影响很大的限制性副作用的药物治疗。例如，对于中度至重度疼痛水平的情况，阿片类药物衍生物确实可以减轻疼痛，但同时也会造成影响很大的有害影响，例如习惯化、成瘾以及丧失动力或动机。阿片类药物的使用在几个国家成为流行病问题，成瘾情况不断加剧，给社会带来沉重负担。例如，在美国，与阿片类药物使用有关的死亡人数远高于非法药物造成的死亡人数。其他种类的药物用于治疗，包含抗抑郁药、抗癫痫药和非甾体抗炎药(NSAID)，但这些药物要么效用不高，要么也会引起相关的副作用。
其他方式，诸如更接近本发明药理学背景的中度至重度疼痛的最新治疗，包含离子通道调节剂。离子通道是存在于神经元膜中的关键蛋白质，可形成电信号传导，从而使疼痛在神经中的传导。位于周围神经系统中参与疼痛感知(伤害感受)的神经元包含细胞体位于脊髓外部的神经节(背根神经节-DRG)(或头部的三叉神经节-TG)中的神经元。这种伤害感受纤维是第一个参与使得大脑感知疼痛的生理通路的周围神经传感器。
就目前可用的涉及离子通道调节治疗疼痛的疗法而言，市场上只有两种药物。
尽管如此，由于被调节离子通道的类型，它们仅部分有效或仍会引起相关的副作用。这些药物是：
-局部辣椒素(capsaicin)，一种瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1(TRPV1)通道激动剂；
-鞘内注射齐考诺肽(ziconotide)
Figure BDA0003504955840000021
一种N型电压门控钙通道阻滞剂，取自海螺；在这种情况下，不是通过外围神经起作用，而是中枢神经起作用。
目前处于临床开发阶段的新产品(几家生物技术和制药公司正在研发中，但尚未获准商业化)包含经过某些修饰(降低成瘾性)的新阿片类药物和处理离子通道的其他离子通道调节剂，这些离子通道已知与疼痛有关，但比TRPV1和N型电压门控钙通道(例如，诸如其他TRP、电压门控钠通道Nav1.7和Nav1.8的离子通道)更充分。
就目前从现有技术所知，当前只有两种作用于K+通道的药剂处于治疗疼痛的非临床试验或临床试验中。
a)抗惊厥药瑞替加滨(retigabine)(II期)减弱持续性和神经性疼痛大鼠模型中的伤害感受行为。瑞替加滨主要用作K+通道开放剂——即通过激活大脑中的某个电压门控钾(Kv7/M)通道家族。
b)其他通道调节剂BL-7050(临床前阶段)，基于双氯芬酸(NSAID)的分子结构，可结合并稳定身体的钾通道，控制其过度兴奋(通过保持其打开)并通过保持所述通道打开以使K+流出来防止疼痛的发生。
然而，尽管进行了大量的药物研究，但这种离子通道仍在寻求临床批准更好的和特定阻滞剂/增强剂，造成患者除了严重副作用的药物之外别无选择。
发明内容
在一个方面，本公开涉及黄烷类似物化合物及它们作为镇痛剂用于治疗、预防或减轻慢性和急性疼痛的用途。
不希望受理论束缚，在一些方面，本发明与目前解决方案的区别不仅在于其化学性质，而且在于其作用方式。通过“关闭”或通过使用生物活性分子降低伤害感受纤维的活动，预计大脑对疼痛的感知会被阻滞或减弱，但可能不会影响大脑功能，因为这些分子可能在中枢神经系统之前作用于“疼痛信号传导通路的外围部分”。
本文所述的任何方面或实施例可以与本文所公开的任何其他方面或实施例组合。尽管本发明已经结合其详述进行了描述，但是以上描述旨在对本发明的范围进行说明而不是对其进行限制，本发明的范围由所附权利要求书的范围界定。其他方面、优点和修改在下列实施例/权利要求书的范围内。
实施例1.式I、II、III和IV的化合物、其药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0003504955840000031
其中
Figure BDA0003504955840000032
代表碳-碳单键或碳-碳双键；
X选自O、S、NH、CH2；
Y选自CH、CH2；
Z选自C、N；
G选自O、S；
T选自OH、SH、NH2、卤素；
R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、芳基或-CH2-R3；其中R3选自芳基、环烷基、杂芳基、-R4-R5；其中R4选自烷基、烯基；其中R5选自芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的γ-内酯；
Q选自C、CH；
D选自C、CH、CH2；
A和E中的一个是H，并且另一个选自H、OH、SH、芳基、烷基、烯基、R6-R7，其中R6选自烷基、烯基，并且R7选自烷基、烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的γ-内酯；
J选自H、OH、SH、NH2、卤素；
其中所述化合物不是黄烷、二氢黄烷，也不是它们各自的异构体、对映异构体和立体异构体。
实施例2.根据实施例1所述的式IV的化合物，其中
X是O；
Y是CH；
Z是C；
R1是H；
R2是H；并且
J是OH。
实施例3.根据实施例1所述的式IV的化合物，其中
X是O；
Y是CH；
Z是C；
R1是烷基；
R2是-CH2-R3；其中R3是-R4-R5；其中R4是烷基并且R5是杂芳基，J是OH。
实施例4.根据实施例1所述的式II的化合物，其中
X是O；
Y是CH2；
G是O；
R1是H；
J是H；
Q是C；
D是C；
E是H；
A是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基。
实施例5.根据实施例1所述的式II的化合物，其中
X是O；
Y是CH2；
G是O；
R1是H；
J是H；
Q是C；
D是C；
E是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基；
A是H。
实施例6.根据实施例1所述的式I、II、III和IV的化合物，其中R7不是呋喃-3-基。
实施例7.式I、II、III和IV的化合物、其药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0003504955840000051
其中
Figure BDA0003504955840000052
代表碳-碳单键或碳-碳双键；
X选自O、S、NH、CH2；
Y选自CH、CH2；
Z选自C、N；
G选自O、S；
T选自OH、SH、NH2、卤素；
R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、芳基或-CH2-R3；其中R3选自芳基、环烷基、杂芳基、-R4-R5；其中R4选自烷基、烯基；其中R5选自芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的γ-内酯；
Q选自C、CH；
D选自C、CH、CH2；
A和E中的一个是H，并且另一个选自H、OH、SH、芳基、烷基、烯基、R6-R7，其中R6选自烷基、烯基，并且R7选自烷基、烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的γ-内酯；
J选自H、OH、SH、NH2、卤素；
用作药物成分。
实施例8.根据实施例7所述的用作药物成分的式I的化合物，其中
X是O；
Y是CH；
Z是C；
R1是烷基；
R2是-CH2-R3；其中R3是-R4-R5；其中R4是烷基并且R5是杂芳基；
Q是C；
D是C；
A是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基；
E是H；并且
J是H。
实施例9.根据实施例7所述的用作药物成分的式IV的化合物，其中
X是O；
Y是CH；
Z是C；
R1是H；
R2是H；并且
J是OH。
实施例10.用作药物成分的式IV的化合物，其中
X是O；
Y是CH；
Z是C；
R1是烷基；
R2是-CH2-R3；其中R3是-R4-R5；其中R4是烷基并且R5是杂芳基，J是OH。
实施例11.根据实施例7所述的用作药物成分的式II的化合物，其中
X是O；
Y是CH2；
G是O；
R1是H；
J是H；
Q是C；
D是C；
E是H；
A是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基。
实施例12.根据实施例7所述的用作药物成分的式II的化合物，其中
X是O；
Y是CH2；
G是O；
R1是H；
J是H；
Q是C；
D是C；
E是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基；
A是H。
实施例13.对于药物用途，本专利申请所述的式I、II、III和IV的化合物用于温血脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类，剂量范围为0.1μg/ml血液(6μg/Kg体重)至30μg/ml血液(1.8mg/Kg体重)。前面提到的有效剂量范围是针对静脉内施用的，在其他施用途径中可能有所不同。
实施例14.式I、II、III和IV的化合物、其药用盐或前药用于治疗、预防或减轻有需要的个体疼痛，更具体地是急性或慢性疼痛。急性和慢性疼痛旨在包含但不限于以下至少一种：神经性疼痛、伤害感受性疼痛、心因性或体因性疼痛、糖尿病性神经性疼痛、疱疹后疼痛、腰背痛、神经根病疼痛、肌肉骨骼疼痛、术后和创伤后疼痛、幻觉痛、手术疼痛、伤口相关疼痛、化疗诱发的周围神经性疼痛、短期/急性或长期/慢性炎症性疼痛、风湿性疼痛、关节炎疼痛、骨关节炎相关疼痛、肌筋膜疼痛、偏头痛、口面部慢性疼痛、三叉神经痛、癌症相关疼痛、纤维肌痛相关疼痛、痛觉过敏综合征、感染相关疼痛、HIV相关疼痛、扭伤和拉伤、痛觉过敏、体因性疼痛、心因性疼痛、热诱发疼痛、身体疼痛、伤害感受性疼痛、风湿性疼痛、头痛、骨盆疼痛、膀胱疼痛、肌筋膜、血管疼痛、偏头痛伤口、伤口相关疼痛、关节炎疼痛、躯体内脏痛、幻觉痛、神经根病、腰痛、内脏痛、肠痛和骨关节炎相关疼痛。
实施例15.由于对Kv1.3(此类疾病的靶标)所描述的作用，式I、II、III和IV的化合物、其药用盐或前药用于治疗自身免疫性疾病。
实施例16.考虑到对被认为与胰岛素敏感度、胰岛素抵抗相关综合征和肥胖相关的Kv1.3通道的作用，式I、II、III和IV的化合物、其药用盐或前药用于治疗糖尿病。
实施例17.式I、II、III和IV的化合物、其药用盐或前药用作抗癫痫药和抗惊厥药。
实施例18.式I、II、III和IV的化合物，用于治疗或预防涉及Kv1.3通道的疾病。
实施例19.药物组合物包括药学上可接受的稀释剂或载体和活性成分的组合，其中所述活性成分包括至少一种根据式I、II、III和IV的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
实施例20.一种治疗有需要的受试者疼痛的方法，包括向患有疼痛的受试者施用治疗有效量的式I、II、III和IV的化合物。
实施例21.根据实施例19所述的方法，其中所述疼痛是选自以下的急性和慢性疼痛类型：神经性疼痛、伤害感受性疼痛、心因性或体因性疼痛、糖尿病性神经性疼痛、疱疹后疼痛、腰背痛、神经根病疼痛、肌肉骨骼疼痛、术后和创伤后疼痛、幻觉痛、手术疼痛、伤口相关疼痛、化疗诱发的周围神经性疼痛、短期/急性或长期/慢性炎症性疼痛、风湿性疼痛、关节炎疼痛、骨关节炎相关疼痛、肌筋膜疼痛、偏头痛、口面部慢性疼痛、三叉神经痛、癌症相关疼痛、纤维肌痛相关疼痛、痛觉过敏综合征、感染相关疼痛、HIV相关疼痛、扭伤和拉伤、痛觉过敏、体因性疼痛、心因性疼痛、热诱发疼痛、身体疼痛、伤害感受性疼痛、风湿性疼痛、头痛、骨盆疼痛、膀胱疼痛、肌筋膜、血管疼痛、偏头痛伤口、伤口相关疼痛、关节炎疼痛、躯体内脏痛、幻觉痛、神经根病、腰痛、内脏痛、肠痛和骨关节炎相关疼痛。
实施例22.一种治疗或预防有需要的受试者涉及Kv1.3通道的疾病的方法，包括向需要治疗或预防涉及Kv1.3通道的疾病的受试者施用治疗有效量的式I、II、III和IV的化合物。
实施例23.一种治疗有需要的受试者自身免疫疾病的方法，包括向患有自身免疫疾病的受试者施用治疗有效量的式I、II、III和IV的化合物。
实施例24.一种治疗有需要的受试者糖尿病或胰岛素抵抗综合征的方法，包括向患有糖尿病或胰岛素抵抗综合征的受试者施用治疗有效量的化合物。
实施例25.一种治疗有需要的受试者癫痫或惊厥的方法，包括向患有癫痫或惊厥的受试者施用治疗有效量的化合物。
实施例26.根据实施例20至23所述的方法，其中以在0.018mg/kg与1.8mg/kg之间的治疗有效剂量施用所述化合物。
实施例27.本文公开的所述化合物、组合物、用途或方法，其中所述化合物是式I的化合物，其中
X是O；
Y是CH；
Z是C；
R1是烷基；
R2是-CH2-R3；其中R3是-R4-R5；其中R4是烷基并且R5是杂芳基；
Q是C；
D是C；
A是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基；
E是H；并且
J是H。
实施例28.根据实施例1至6所述的化合物，其中所述化合物是分离的或合成生产的。
实施例29.根据实施例7至28所述的化合物，其中所述化合物是黄烷或二氢黄烷。
附图说明
为了更容易理解本申请，附图附在附件中，代表了示例性实施形式，但并不旨在限制本文公开的技术。
图1示出了黄烷(0.1μg/ml)对从小直径背根神经节神经元(sdDRGn)记录的电压激活电流的影响
a)在sdDRGn中，电压激活的外向钾(K+)电流通过去极化步骤引发至+20mV(保持电位为-70mV)，之前先超极化预脉冲至-120mV。电流由两个指数函数的总和拟合更好，从而揭示了两个分量(此处称为I慢和I快)，其时间常数为τ快～75ms和τ慢～495ms。
b)i.在黄烷(0.1μg/ml)存在之前和存在时记录的典型电压激活K+电流迹线；下迹线对应于电流消减，用单指数函数(时间常数τ～150ms)拟合。ii.在黄烷(0.1μg/ml；0.29μM)存在之前(黑线)和存在时(灰线)记录的典型电压激活Na+电流，显示出没有影响。
图2显示了黄烷对从(a)小直径背根神经节神经元(sdDRGn)和(b)表达人类Kv1.1、Kv1.2、Kv1.3、Kv1.4或Kv1.6 cDNA的CHO-K1细胞记录的电压激活K+电流的剂量依赖性反应。
a)黄烷对sdDRGN记录的快速(I快，空心倒三角形)和慢速(I慢，实心三角形)电流分量的影响，以电流阻滞的百分比表示，作为剂量反应关系。作为I快的度量，使用峰值电流，而作为I慢的度量，电流值是在指令脉冲结束时获得的(参见图1)。数值表示为平均值±S.E.M。对于I慢，可以观察到双相关系。因此，对于较低浓度值(至多1μM)，所述关系用希尔函数拟合，显示IC50为120nM)；对于高于1μM的浓度，剂量依赖性似乎与I快的剂量依赖性一致(IC50为～6μM)。
b)黄烷对从稳定转染并表达hKv1.1、hKv1.2、hKv1.3、hKv1.4或hKv1.6的CHO-K1细胞记录的K+电流的影响。浓度-％阻滞值用希尔函数拟合，图中显示了IC50值(以nM为单位)。Kv1.3通道是最敏感的通道(与“下一个最敏感的通道”Kv1.2相比，敏感度大约高6倍)Kv1.2、Kv1.1和Kv1.6对黄烷表现出相似的中等敏感度。相反，Kv1.4的敏感度较低(敏感度低约31倍)。
图3显示了黄烷对K+电流失活稳态电压依赖性的典型影响，所述电流是从术后28天的CCI大鼠模型受伤侧的背根神经节中分离出的小直径神经元记录的，a)电流迹线是在指令脉冲到+10mV(600ms)期间引发的，之前是一系列持续时间为11040秒的预脉冲，范围从-140mV到+10mV，增量为10mv；左侧(黑色)的迹线是在应用黄烷(0.1μg/ml；0.29μM)之前获得的，并且右侧(灰色)的迹线是在应用黄烷期间获得的。b)电流/电压关系，其中电流峰值幅度(在“a”中获得)相对于“a”中电压方案中使用预脉冲的电位绘制的(黑色符号与对照-CCI相关；黄烷治疗期间为灰色符号)。在黄烷治疗期间可以观察到向超极化值偏移。这些关系用两个玻尔兹曼函数的总和拟合更好，表明在这两种情况下都有两个分量：一个是更超极化分量(分量1)，而另一个是更去极化分量(分量2)。事实上，玻尔兹曼方程的Vh参数(一半最大电流的电压)在黄烷治疗期间显示出更多的超极化值(对照：Vh1＝-73.3mV Vh2＝-26.3mV；黄烷：Vh1＝-95.3mV Vh2＝-47.0mV)。
图4示出了在神经痛大鼠模型CCI(慢性缩窄性损伤)用黄烷治疗期间作为疼痛度量的行为读数。使用一组四个单侧坐骨神经收缩的Wistar大鼠进行典型实验。数值是指使用校准的冯弗雷(von Frey)细丝对刺激的机械敏感度，因此反映过敏时的痛觉过敏(黑色实心标记-同侧，手术腿；空心标记-对侧，未受伤腿)。虚线是指手术前同侧爪的平均值。a)模型诱导显示，术后3天，同侧肢体的机械敏感度明显增加，而与对侧腿相关的机械敏感度保持不变，与基线值相似。这种趋势在术后的26天内保持不变，即用黄烷治疗的那一天(虚线圆圈)。b)静脉注射黄烷(估计血浆浓度为1μg/ml)对同侧腿的机械敏感度的影响。清楚起见，未显示对侧肢体的数据，但保持不变。影响在注射后～1小时左右达到最大，所达到的值与术前基线期间获得的值没有差异(以虚线示出的值)。
图5显示了在口面部疼痛大鼠模型用黄烷治疗期间作为疼痛度量的行为读数；使用一组注射CFA(CFA被注射到刚好在第二行触须的后面)的Wistar大鼠进行典型实验。数值是指使用校准的冯弗雷细丝对面部刺激(触须区域)的机械敏感度，因此在过敏时反映痛觉过敏(黑色实心标记-同侧，受伤面部；空心标记-对侧，未受伤面部)。虚线是指CFA注射前同侧面部的平均值。a)模型诱导显示，术后3天，同侧面部侧的机械敏感度显著增加，而与对侧腿相关的机械敏感度保持相对不变，与基线值相似。这种趋势在诱导后的26天内保持不变，即用黄烷治疗的那一天(虚线圆圈)。b)静脉注射黄烷(估计血浆浓度为1μg/ml)对同侧面部侧机械敏感度的影响。清楚起见，未显示对侧面部的数据，但保持相对不变。在黄烷注射后约～1至2小时，影响最大，所达到的值与诱导前基线期间获得的值(以虚线示出的值)没有不同，但在某些情况下更高。
图6示出了所测试的4种化合物的式，其中式V化合物是指黄烷(离子电流的结果在图1、2和3中，而体内疗效在图4和5中)。式VIII.A和VIII.B分别代表式VIII的化合物的顺式异构体和反式异构体。
图7示出了式VI的化合物(10μg/ml；77.9μM)对sdDRGn记录的电压激活电流的影响。在式VI的化合物(10μg/ml；77.9μM)之前和存在下记录的典型电压激活K+电流迹线；下迹线对应于电流消减，单指数函数拟合(时间常数τ为～795ms)。
图8示出了式VII的化合物(0.1μg/ml；399nM)对sdDRGn记录的电压激活电流的影响。在式VII的化合物(0.1μg/ml；399nM)之前和存在下记录的典型电压激活K+电流迹线；下迹线对应于电流消减。
图9示出了式VIII-A的化合物(6.5μg/ml；29.4μM)对sdDRGn记录的电压激活电流的影响。在式VIII-A的化合物(6.5μg/ml；29.4μM)之前和存在下记录的典型电压激活K+电流迹线；下迹线对应于电流消减，用单指数函数拟合(时间常数τ为～450ms)。
图10显示了式VI的化合物对sdDRGn记录的K+电流失活稳态的电压依赖性的典型影响。a)电流迹线是在指令脉冲到+10mV(600ms)期间引发的，之前是一系列持续时间为11040秒的预脉冲，范围从-140到+10mV，增量为10mv；左侧(黑色)的迹线是在应用式VI的化合物(10μg/ml；77.9μM)之前获得的，并且右侧(灰色)的迹线是在应用式VI的化合物期间获得的。b)电流/电压关系，其中电流峰值幅度(在“a”中获得)相对于“a”中电压方案中使用预脉冲电位绘制(黑色符号与对照-CCI相关；用式VI的化合物治疗期间为灰色符号)。在用式VI的化合物治疗期间可以观察到向超极化值的偏移。这些关系用两个玻尔兹曼函数的总和拟合更好，表明在这两种情况下都有两个分量：一个是更超极化分量(分量1)，而另一个是更去极化分量(分量2)。事实上，玻尔兹曼方程的Vh参数(一半最大电流的电压)在F2治疗期间显示出更超极化值(对照：Vh1＝-91.0mV Vh2＝-23.9mV；F2：Vh1＝-102.9mV Vh2＝-40.5mV)。
图11显示了式VII的化合物对sdDRGn记录的K+电流失活稳态的电压依赖性的典型影响。a)电流迹线是在指令脉冲到+10mV(600ms)期间引发的，之前是一系列持续时间为11040秒的预脉冲，范围从-140到+10mV，增量为10mv；左侧的迹线(黑色)是在应用F3(0.1μg/ml；399nM)之前获得的，并且右侧的迹线(灰色)是在应用F3期间获得的。b)电流/电压关系，其中电流峰值幅度(在“a”中获得)相对于“a”中电压方案中使用预脉冲电位绘制(黑色符号与对照-CCI相关；灰色符号与在用式VII的化合物治疗期间相关)。在用式VII的化合物治疗期间可以观察到向超极化值的偏移。这些关系用两个玻尔兹曼函数的总和拟合更好，表明在这两种情况下都有两个分量：一个是更超极化分量(分量1)，而另一个是更去极化分量(分量2)。事实上，当用式VII的化合物治疗时，玻尔兹曼方程的Vh参数(一半最大电流的电压)显示出更超极化值(对照：Vh1＝-64.1mV Vh2＝-13.7mV；F2：Vh1＝-92.6mV Vh2＝-32.4mV)。
图12显示了式VIII-A的化合物对sdDRGn记录的K+电流失活稳态的电压依赖性的典型影响。a)电流迹线是在指令脉冲到+10mV(600ms)期间引发，之前是一系列持续时间为11040秒的预脉冲，范围从-140到+10mV，增量为10mv；左侧(黑色)的迹线是在应用式VIII的化合物(6.5μg/ml；29.4μM)之前获得的，并且右侧(灰色)的迹线是在应用式VIII的化合物期间获得的。b)电流/电压关系，其中电流峰值幅度(在“a”中获得)相对于“a”中电压方案中使用预脉冲电位绘制(黑色符号与对照-CCI相关；在用式VIII的化合物治疗期间为灰色符号)。在用式VIII的化合物治疗期间可以观察到向超极化值的偏移。这些关系用两个玻尔兹曼函数的总和拟合更好，表明在这两种情况下都有两个分量：一个是更超极化分量(分量1)，而另一个是更去极化分量(分量2)。事实上，玻尔兹曼方程的Vh参数(一半最大电流的电压)在用式VIII的化合物治疗期间显示出更超极化值(对照：Vh1＝-53.6mV Vh2＝-18.1mV；F2：Vh1＝-88.9mV Vh2＝-35.5mV)。
具体实施方式
如在本申请中使用，除非本文另有明确规定，否则以下术语的每一个均应具有下文所述的含义。在整个申请中阐述了另外的定义。
提及本公开的化合物或其药学上可接受的盐和前药、黄烷和黄烷类似物在本文中可互换使用。这些术语包含这些化合物的所有立体异构体。
此处使用的术语“和/或”应被视为具体公开两个特定特征或组分中的每一个，包括或不包括另一个。因此，本文中诸如“A和/或B”之类短语中使用的术语“和/或”旨在包含“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样地，在诸如“A、B和/或C”短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下各个方面：A、B和C；A、B或C；A或C；A或C；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。应当理解，无论在何处用词语“包括”描述方面，都还提供了以“由......组成”和/或“基本上由......组成”的术语描述的类似方面。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。
单位、前缀和符号以它们的国际单位制(SI)接受的形式表示。数字范围包含定义所述范围的数字。本文提供的标题不是对本公开的各个方面的限制，这些方面可以通过参考整个说明书来获得。因此，下文紧接着限定的术语通过参考说明书的全部内容限定得更充分。
“施用”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任何一种将药剂以物理方式引入受试者。本文公开化合物的示例性施用途径包含静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊髓或其他肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。如本文所用，短语“肠胃外施用”是指通常通过注射而不是肠内和局部施用的施用方式，并且包括但不限于静脉内、腹膜内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病变内、囊内、眶内、心内、皮内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、椎管内、硬膜外和胸骨内注射和输注，以及活体电穿孔。在一些实施例中，化合物通过非肠胃外途径施用，例如口服。其他非肠胃外途径包含局部、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内、阴道、直肠、舌下或局部。施用也可以例如一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内进行。
术语“分离的”是指从自然界中提纯并因此不含天然化合物，所述化合物与黄烷一起存在于自然环境中并在自然界与其结合。与自然界中存在的相同产物相比，分离的自然产物可能具有不同的化学、生物化学和/或物理特性。与从自然界分离或存在于自然界中的相同产物相比，合成的天然产物可能具有不同的化学、生物化学和/或物理特性。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的有益效果/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。药物批准机构(例如，EMA、US-FDA)提供指导并批准药学上可接受的化合物、材料、组合物和/或剂型。例如，示例列于药典中。
本文使用的短语“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指选自以下的药学上可接受的材料：溶剂、分散介质、稀释剂、分散体、悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、聚合物、肽、蛋白质、细胞、透明质酸酶及其混合物。在一些实施例中，溶剂是水性溶剂。
药物或治疗剂的“治疗有效量”、“有效剂量”或“有效量”是以下药物的任何量：当单独使用或与另一种治疗剂联合使用时，保护受试者免受疾病发作或促进疾病消退，其证据是疾病症状的严重性降低、无疾病症状期的频率和持续时间增加，或预防因疾病折磨造成的损伤或残疾。可以在预测在人类疗效的动物模型系统中使用熟练的从业人员已知的多种方法诸如在临床试验期间在人类受试者中评估治疗剂促进疾病消退的能力，或通过在体外测定中测定所述药剂的活性来评估。
在一个实施例中，“治疗有效剂量”是单剂量或多剂量方案施用对治疗、预防和/或减轻疼痛有效的剂量。这一剂量取决于要治疗个体的健康和身体状况、年龄、所需的镇痛程度和其他相关因素。预计所述量将在可以通过常规试验确定的较宽范围内。本文中的“预防”(preventing)或“预防”(prevention)并不要求绝对预防疼痛意义上的绝对成功，而是表示降低出现疼痛症状的风险或疼痛严重程度降低。同样地，“治疗”不应被解释为绝对治愈，但也可能涉及疼痛或疼痛相关病症的改善或抑制。
如本文可互换使用的术语“烷基”、“烷基单元”和“烷基基团”是指包括1至12个碳原子(C1-C12)的饱和一价烃基。烷基基团可以是直链的、支链的或环状的。烷基基团可以是未取代的，或者如本文别处所述它们可以被取代。在一些实施例中，烷基基团包括1至8个碳原子(C1-C8)。在一些实施例中，烷基基团包括1至6个碳原子(C1-C6)。在一些实施例中，烷基基团包括1至4个碳原子(C1-C4)。在一些实施例中，环状烷基基团包含3至6个碳原子(C3-C6)。
如本文可互换使用的术语“烯基”、“烯基单元”和“烯基基团”是指包括具有至少一个不饱和位点(即sp2碳-碳双键)的2至8个碳原子(C2-C8)的一价烃基。烯基基团可以是直链的、支链的或环状的。烯基基团可以是未取代的，或者如本文别处所述它们可以被取代。在一些实施例中，烯基基团包括2至6个碳原子(C2-C6)。在一些实施例中，烯基基团包括2至4个碳原子(C2-C4)。烯基基团可以具有E或z取向。烯基基团的非限制性示例包含次乙基(也称为乙烯基)、1-丙烯基、异丙烯基和2-氯乙烯基。
如本文可互换使用的术语“芳基”、“芳基单元”和“芳基基团”是指包括6-20个碳原子(C6-C20)的一价芳烃基，其通过从芳环中除去氢原子而得到。芳基基团可以是未取代的，或者如本文别处所述，它们可以被一个或多个取代基取代。
如本文可互换使用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环单元”和“杂环基团”是指包括3至20个原子的饱和或部分不饱和环系，其中至少一个环原子是选自氮、氧、磷和硫的杂原子。杂环基团可以是未取代的或如本文别处所述，可以被一个或多个取代基取代。在一些实施例中，杂环基团包括3至10个原子。在一些实施例中，杂环基团包括3至7个原子。在一些实施例中，杂环基团是单环的。在一些实施例中，杂环基团是双环的。在一些实施例中，杂环基团包括稠环。
如本文可互换使用的术语“杂芳基”、“杂芳基单元”和“杂芳基基团”是指一价芳基，其包括一个或多个5-、6-或7-元环并且包括一个或多个独立地选自氮、氧、磷和硫的杂原子。杂芳基基团可以是未取代的或如本文别处所述，可以被一个或多个取代基取代。在一些实施例中，杂芳基基团包括5至20个原子。在一些实施例中，杂芳基基团包括5至9个原子。在一些实施例中，杂芳基基团包括5个原子。在一些实施例中，杂芳基基团包括6个原子。在一些实施例中，杂芳基基团包括7个原子。在一些实施例中，杂芳基基团是单环的。在一些实施例中，杂芳基基团是双环的。在一些实施例中，杂芳基包括稠环。
如本文所用，术语“取代”是指一个或多个取代基取代一个或多个氢原子或烃基、烷基基团、亚烷基基团、烯基基团、亚烯基基团、炔基基团、亚炔基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团中的一种或多种。在取代的烃基、烷基基团、亚烷基基团、烯基基团、亚烯基基团、炔基基团、亚炔基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团上，任意数量的氢原子可以被取代基取代。
本公开的化合物可以含有一个或多个手性中心。因此，本公开的化合物可以不同的立体异构形式存在。本文所述化合物的所有立体异构形式，包含作为非限制性示例的非对映异构体、对映异构体及其混合物(包含作为非限制性示例的外消旋混合物)旨在形成部分本公开。
缩写：
Ca2+：钙
Cav：电压门控钙通道
CCI：慢性收缩损伤
CFA：完全弗氏佐剂
CHO：中国仓鼠卵巢
CIPN：化疗诱发的周围神经病变
CNS：中枢神经系统
COP：慢性口面部疼痛
DRG：背根神经节
ECG：心电图
HEK：人类胚胎肾
HERG：人类Ether-à-go-go-相关基因-Kv11.1
HFF2：人类包皮成纤维细胞2
I：电流
I快：快速电流分量
I慢：慢速电流分量
IV：静脉内
K+：钾
Kv：电压依赖性钾通道
Kv1.x：电压依赖性钾通道亚基，由x给出
L：腰椎
Na+：钠
Nav：电压门控钠通道
Nav1.x：电压依赖性钠通道亚基，由x给出
NSAID(s)：非甾体抗炎药
MTS：(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑)
sdDRGN：小直径背根神经元
sdTGN：小直径三叉神经节神经元
STZ：链脲佐菌素
TG：三叉神经节
TRP：瞬时受体电位阳离子通道
TRPV1：瞬时受体电位阳离子通道亚家族
USA：美利坚合众国
V成员1
V：电压
Vh：一半最大电流的电压
本公开的化合物、所述化合物的药学上可接受的盐，和/或包括所述化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物可以作为治疗性疗法施用。所述化合物、药学上可接受的盐和/或药物组合物可以以单位施用形式施用于哺乳动物受试者，包含人类。合适的施用单位形式包含，作为非限制性示例，口服施用的形式和通过肠胃外途径施用的形式，其非限制性示例包含吸入、皮下施用、肌肉内施用、静脉内施用、皮内施用和玻璃体内施用。
在一些实施例中，用于口服施用的药物组合物的形式可以是片剂、丸剂、散剂、硬明胶胶囊、软明胶胶囊和/或颗粒剂。在此类药物组合物的一些实施例中，本公开化合物和/或本公开化合物的药学上可接受的盐与一种或多种惰性稀释剂混合，所述惰性稀释剂的非限制性示例包含淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖和二氧化硅。在一些实施例中，此类药物组合物还可包括除稀释剂之外的一种或多种物质，例如(作为非限制性示例)润滑剂、着色剂、上光剂或涂膜。
本公开的药物组合物可以包括药学上可接受的载体、赋形剂、媒介物和稀释剂。其中许多是本领域普通技术人员所熟知的，并且作为非限制性示例描述于《雷明顿：药学的科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)》，第22版，LippincottWilliams&Wilkins，宾夕法尼亚州费城.(2013)和任何其他版本，在此通过引用并入。
一方面，本公开涉及黄烷类似物化合物及它们作为镇痛剂用于治疗、预防或减轻慢性和急性疼痛的用途。通过使用离子电流/通道的生理学和药理学方法，本文公开了一种关于对几种类型疼痛具有镇痛作用的新型药物应用。
与现有的治疗药物形成鲜明对比的是，本文公开的镇痛化合物由于其新颖的作用方式、预测的人体有效性、靶向特异性和弱化的副作用，将被确立为对疼痛管理的突破。黄烷和二氢黄烷化合物(本文公开的两种化合物)源自海绵，但已经并且可以针对本公开进行合成制备，并且本公开说明了这些化合物特异性地作用于某些Kv通道Kv1.x，其被表达于背根神经节和三叉神经节的痛觉c纤维。不受理论束缚，建议作用方式涉及特定通道抑制(而不是增强作用，如瑞替加滨)并具有优越的特殊性，例如：(a)它是“开放通道阻滞剂”，因此是一种活动依赖性阻滞，(b)涉及所述通道失活的电压依赖性的变化，以及(c)特定作用于一组Kv通道，主要是Kv1.3。这种特异和新颖的作用方式解释了黄烷和黄烷类似物化合物为什么以及如何仅对神经损伤/受影响的肢体/身体部位有效。此外，它不会改变未受影响的肢体/身体部位的伤害感受和感官评分。
在一个实施例中，本公开涉及黄烷类似物化合物作为镇痛剂用于治疗、预防或减轻慢性和急性疼痛的用途。因此，在本公开的一些方面，称为“黄烷类似物化合物”的化合物由式I、II、III和IV的化合物说明，如以下实施例中所述：
实施例1.式I、II、III和IV的化合物、其药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0003504955840000181
其中
Figure BDA0003504955840000182
代表碳-碳单键或碳-碳双键；
X选自O、S、NH、CH2；
Y选自CH、CH2；
Z选自C、N；
G选自O、S；
T选自OH、SH、NH2、卤素；
R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、芳基或-CH2-R3；其中R3选自芳基、环烷基、杂芳基、-R4-R5；其中R4选自烷基、烯基；其中R5选自芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的γ-内酯；
Q选自C、CH；
D选自C、CH、CH2；
A和E中的一个是H，并且另一个选自H、OH、SH、芳基、烷基、烯基、R6-R7，其中R6选自烷基、烯基，并且R7选自烷基、烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的γ-内酯；任选地，其中所述化合物不是黄烷、二氢黄烷，也不是它们各自的异构体、对映异构体和立体异构体；和/或，任选地，其中R7不是呋喃-3-基；
J选自H、OH、SH、NH2、卤素。
实施例2.根据实施例1所述的式IV的化合物，其中
X是O；
Y是CH；
Z是C；
R1是H；
R2是H；并且
J是OH。
实施例3.根据实施例1所述的式IV的化合物，其中
X是O；
Y是CH；
Z是C；
R1是烷基；
R2是-CH2-R3；其中R3是-R4-R5；其中R4是烷基并且R5是杂芳基，J是OH。
实施例4.根据实施例1所述的式II的化合物，其中
X是O；
Y是CH2；
G为0；
R1是H；
J是H；
Q是C；
D是C；
E是H；
A是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基。
实施例5.根据实施例1所述的式II的化合物，其中
X是O；
Y是CH2；
G是O；
R1是H；
J是H；
Q是C；
D是C；
E是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基；
A是H。
实施例6.根据实施例1所述的式I、II、III和IV的化合物，其中R7不是呋喃-3-基。
实施例7.式I、II、III和IV的化合物、其药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0003504955840000201
其中
Figure BDA0003504955840000202
代表碳-碳单键或碳-碳双键；
X选自O、S、NH、CH2；
Y选自CH、CH2；
Z选自C、N；
G选自0、S；
T选自OH、SH、NH2、卤素；
R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、芳基或-CH2-R3；其中R3选自芳基、环烷基、杂芳基、-R4-R5；其中R4选自烷基、烯基；其中R5选自芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的γ-内酯；
Q选自C、CH；
D选自C、CH、CH2；
A和E中的一个是H，并且另一个选自H、OH、SH、芳基、烷基、烯基、R6-R7，其中R6选自烷基、烯基，并且R7选自烷基、烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的γ-内酯；
J选自H、OH、SH、NH2、卤素；
用作药物成分。
实施例8.根据实施例7所述的用作药物成分的式I的化合物，其中
X是O；
Y是CH；
Z是C；
R1是烷基；
R2是-CH2-R3；其中R3是-R4-R5；其中R4是烷基并且R5是杂芳基；
Q是C；
D是C；
A是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基；
E是H；并且
J是H。
实施例9.根据实施例7所述的用作药物成分的式IV的化合物，其中
X是O；
Y是CH；
Z是C；
R1是H；
R2是H；并且
J是OH。
实施例10.用作药物成分的式IV的化合物，其中
X是O；
Y是CH；
Z是C；
R1是烷基；
R2是-CH2-R3；其中R3是-R4-R5；其中R4是烷基并且R5是杂芳基，J是OH。
实施例11.根据实施例7所述的用作药物成分的式II的化合物，其中
X是O；
Y是CH2；
G为0；
R1是H；
J是H；
Q是C；
D是C；
E是H；
A是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基。
实施例12.根据实施例7所述的用作药物成分的式II的化合物，其中
X是O；
Y是CH2；
G是O；
R1是H；
J是H；
Q是C；
D是C；
E是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基；
A是H。
实施例13.对于药物用途，本专利申请所述的式I、II、III和IV的化合物用于温血脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类，剂量范围为0.1μg/ml血液(6μg/Kg体重)至30μg/ml血液(1.8mg/Kg体重)。前面提到的有效剂量范围是针对静脉内施用的，在其他施用途径中可能有所不同。
实施例14.式I、II、III和IV的化合物、其药用盐或前药用于治疗、预防或减轻有需要的个体疼痛，更具体地是急性或慢性疼痛。急性和慢性疼痛旨在包含但不限于以下至少一种：神经性疼痛、伤害感受性疼痛、心因性或体因性疼痛、糖尿病性神经性疼痛、疱疹后疼痛、腰背痛、神经根病疼痛、肌肉骨骼疼痛、术后和创伤后疼痛、幻觉痛、手术疼痛、伤口相关疼痛、化疗诱发的周围神经性疼痛、短期/急性或长期/慢性炎症性疼痛、风湿性疼痛、关节炎疼痛、骨关节炎相关疼痛、肌筋膜疼痛、偏头痛、口面部慢性疼痛、三叉神经痛、癌症相关疼痛、纤维肌痛相关疼痛、痛觉过敏综合征、感染相关疼痛、HIV相关疼痛、扭伤和拉伤、痛觉过敏、体因性疼痛、心因性疼痛、热诱发疼痛、身体疼痛、伤害感受性疼痛、风湿性疼痛、头痛、骨盆疼痛、膀胱疼痛、肌筋膜、血管疼痛、偏头痛伤口、伤口相关疼痛、关节炎疼痛、躯体内脏痛、幻觉痛、神经根病、腰痛、内脏痛、肠痛和骨关节炎相关疼痛。
实施例15.由于对Kv1.3(此类疾病的靶标)所描述的作用，式I、II、III和IV的化合物、其药用盐或前药用于治疗自身免疫性疾病。
实施例16.考虑到对被认为与胰岛素敏感度、胰岛素抵抗相关综合征和肥胖相关的Kv1.3通道的作用，式I、II、III和IV的化合物、其药用盐或前药用于治疗糖尿病。
实施例17.式I、II、III和IV的化合物、其药用盐或前药用作抗癫痫药和抗惊厥药。
实施例18.式I、II、III和IV的化合物，用于治疗或预防涉及Kv1.3通道的疾病。
实施例19.药物组合物包括药学上可接受的稀释剂或载体和活性成分的组合，其中所述活性成分包括至少一种根据式I、II、III和IV的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
实施例20.一种治疗有需要的受试者疼痛的方法，包括向患有疼痛的受试者施用治疗有效量的式I、II、III和IV的化合物。
实施例21.根据实施例19所述的方法，其中所述疼痛是选自以下的急性和慢性疼痛类型：神经性疼痛、伤害感受性疼痛、心因性或体因性疼痛、糖尿病性神经性疼痛、疱疹后疼痛、腰背痛、神经根病疼痛、肌肉骨骼疼痛、术后和创伤后疼痛、幻觉痛、手术疼痛、伤口相关疼痛、化疗诱发的周围神经性疼痛、短期/急性或长期/慢性炎症性疼痛、风湿性疼痛、关节炎疼痛、骨关节炎相关疼痛、肌筋膜疼痛、偏头痛、口面部慢性疼痛、三叉神经痛、癌症相关疼痛、纤维肌痛相关疼痛、痛觉过敏综合征、感染相关疼痛、HIV相关疼痛、扭伤和拉伤、痛觉过敏、体因性疼痛、心因性疼痛、热诱发疼痛、身体疼痛、伤害感受性疼痛、风湿性疼痛、头痛、骨盆疼痛、膀胱疼痛、肌筋膜、血管疼痛、偏头痛伤口、伤口相关疼痛、关节炎疼痛、躯体内脏痛、幻觉痛、神经根病、腰痛、内脏痛、肠痛和骨关节炎相关疼痛。
实施例22.一种治疗或预防有需要的受试者涉及Kv1.3通道的疾病的方法，包括向需要治疗或预防涉及Kv1.3通道的疾病的受试者施用治疗有效量的式I、II、III和IV的化合物。
实施例23.一种治疗有需要的受试者自身免疫疾病的方法，包括向患有自身免疫疾病的受试者施用治疗有效量的式I、II、III和IV的化合物。
实施例24.一种治疗有需要的受试者糖尿病或胰岛素抵抗综合征的方法，包括向患有糖尿病或胰岛素抵抗综合征的受试者施用治疗有效量的化合物。
实施例25.一种治疗有需要的受试者癫痫或惊厥的方法，包括向患有癫痫或惊厥的受试者施用治疗有效量的化合物。
实施例26.根据实施例20至23所述的方法，其中以在0.018mg/kg与1.8mg/kg之间的治疗有效剂量施用所述化合物。
实施例27.本文公开的所述化合物、组合物、用途或方法，其中所述化合物是式I的化合物，其中
X是O；
Y是CH；
Z是C；
R1是烷基；
R2是-CH2-R3；其中R3是-R4-R5；其中R4是烷基并且R5是杂芳基；
Q是C；
D是C；
A是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基；
E是H；并且
J是H。
实施例28.根据实施例1至6所述的化合物，其中所述化合物是分离的或合成生产的。
实施例29.根据实施例7至28所述的化合物，其中所述化合物是黄烷或二氢黄烷。
本公开公开了强有力的证据，表明黄烷和黄烷类似物化合物可以用作镇痛剂以治疗、预防或减轻慢性和急性疼痛。这一证据是从几种技术方法中获得的，包含离体神经元制备、动物疼痛模型、疼痛行为读数、计算机方法、体外毒性测试和全细胞电压钳记录。
本申请的黄烷类似物化合物首先从在葡萄牙萨格里什捕获的海绵(Spongiaagaracina)中获得，但也已由化学合成。如示例中所示，含黄烷的提取物显示出对从大鼠sdDRGN(疼痛感应神经元)记录钾电流的调节作用，这是作为生物引导分级分离过程基础的生物活动。一系列获得的级分能够识别不仅保持调节K+电流的能力，而且显示出高水平效力的化合物。结果也在小直径三叉神经节神经元(sdTGN)中得到证实，这些神经元在非常相似的K+电流分布中显示出相同的药理作用。
通过全细胞电压钳技术sdDRGN(和sdTGN)记录的受所识别化合物影响的K+电流是申请人在疼痛神经生理学领域深入研究的对象。使用大鼠疼痛模型是执行先前靶标验证的基础，即确定在疼痛条件下差异表达的K+电流分量。在本公开内容的一方面，建议受疼痛状况影响的K+电流分量主要由所关注化合物调节(减少)的分量。通过监测几个生物物理参数，诸如激活和失活的电压依赖性以及动力学，研究对电流的记录调节作用的性质。通过比较对sdDRGN记录的电流与其他类型背根神经节(中直径和大直径DGR)记录的电流的药理作用来确定生物活性的特异性。
此外，通过用不同人类Kv通道亚基(Kv1.1、Kv1.2、Kv1.3、Kv1.4和Kv1.6)稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的记录研究药物对电流的作用，评估药物对不同电压激活通道的敏感度。化合物主要对hKv1.3(IC50～190nM)具有活性，其敏感度是其他测试的Kv1.xs的6至30倍。
与用于疼痛治疗的其他化合物(包含作用于离子通道的化合物)相比，黄烷和黄烷类似物化合物的竞争优势之一部分在于它们的至少八项特性，尽管这些特性相互关联，但可如下描述：
1-黄烷和黄烷类似物化合物是使用化学合成方法可合成的小分子；
2-它们的新作用方式及它们细胞靶标的位置和性质：黄烷降低了在snDRG中表达的Kv通道(对Kv1.3具有更高亲和力的Kv1.x子集)的活动，所述通道负责慢速延迟的整流电流，调节疼痛信号传导并向大脑传播。连同黄烷和黄烷类似物的这种外周效应，不排除互补的中枢效应。目前，对某些具有临床潜力的此类Kv1.x通道(例如Kv1.3和Kv1.6)特定阻滞剂的需求显著，并且未得到满足。
3-施用黄烷或黄烷类似物化合物不会使得未受伤肢体/身体部位的感觉和伤害感受能力以及伤害感受遭受任何损伤，这一特征与其作用方式有关，例如，它是一种依赖开放通道的效应。
4-本公开的黄烷和黄烷类似物化合物易于施用。在用于测试黄烷类似物化合物的动物模型中，静脉内(IV)注射和腹膜内注射的镇痛效果获得成功。重要的是，考虑到在动物模型中进行胃内施用具有相似的镇痛作用，因此在优选的实施例中，所述黄烷类似物化合物也可以口服施用。
5-根据所进行的毒理学实验，对下文测试和描述的系统没有任何毒性或副作用的迹象。考虑到黄烷主要作用于周围神经系统(但不限于)，尚未显示脑源性毒性/副作用发生。
6-黄烷及其类似物可有效缓解多种疼痛模型中的疼痛，包含急性和神经性慢性疼痛、化疗诱发的周围神经病变、急性和长期或慢性炎症性疼痛(伤害感受性疼痛)、口面部慢性疼痛和糖尿病性神经性慢性疼痛。这样的结果期望可用于大范围的潜在临床应用。
7-虽然对急性/短期疼痛也有效，但黄烷对长期/慢性疼痛特别有效；以及
8-通过特异性地作用于钾通道(Kv1.x)的子集，并且对钠电流/通道(Navs)没有任何影响，所述黄烷类似物化合物不会与Nav调节剂竞争，而是最终可能会与Nav调节剂结合应用，从而最大限度地发挥预期的镇痛作用或以协同方式发挥作用。
在一个实施例中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐和前药可用于治疗急性疼痛。急性疼痛(通常持续不到3到6个月的疼痛类型)情况的示例包含手术、骨折、牙齿整治、烧伤和割伤、软组织损伤(如脚踝扭伤)直接相关的疼痛、待产和分娩。
在一个实施例中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐和前药可用于治疗慢性疼痛。慢性疼痛相关的疾病或病症的示例包含周围神经病慢性疼痛关节炎(尤其是骨关节炎)、癌症、HIV、糖尿病、纤维肌痛、带状疱疹、疱疹、头痛、偏头痛、多发性硬化、神经损伤(神经病)、下背痛、外伤和其他损伤(如椎间盘突出、韧带撕裂)、坐骨神经痛、糖尿病性神经病、腕管综合征、三叉神经痛、手术后慢性疲劳综合征(或肌痛性脑脊髓炎)、子宫内膜异位症、炎症性肠病、肠易激综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎、间质性膀胱炎、颞下颌关节功能障碍(TMJ)、外阴痛、滑囊炎、乳糜泻、狼疮、类风湿性关节炎、复杂性局部疼痛综合症、肌筋膜疼痛综合征、脑膜炎、莱姆病和其他蜱传疾病、肌肉拉伤和扭伤。
在一些实施例中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐和前药可用于治疗痛觉过敏、体因性疼痛、心因性疼痛、热诱发疼痛、身体疼痛、伤害感受性疼痛、风湿性疼痛、头痛、骨盆疼痛、膀胱疼痛、肌筋膜、血管疼痛、偏头痛伤口、伤口相关疼痛、关节炎疼痛、躯体内脏疼痛、幻觉痛、神经根病、腰痛或骨关节炎相关疼痛。
急性和慢性疼痛都涉及从周围神经到中枢神经系统(CNS)的电信号处理和传导的复杂改变。正常情况或与慢性疼痛相关的电兴奋性和活动水平是诸如钠(Na+)、钾(K+)或钙(Ca2+)等带电金属离子通过膜离子通道(分别为Nav、Kv或Cav)流入或流出的结果，使得电信号在整个细胞中以及从细胞到细胞的产生、传播和传输。在慢性疼痛中，疼痛信号传导背后的神经元网络发生了改变，由潜在通道的表达和生物物理学改变带来的异常离子电流，导致过度和持续的神经元兴奋性和活动。因此，有效的镇痛剂需要能够抑制疼痛信号传导网络的过度兴奋，恢复功能通道的生理表达和/或生物物理分布，进而将网络活动恢复到静息水平。
小直径DRG神经元(c纤维)，也称为痛觉神经元，位于脊髓外部，将伤害感受输入传送到CNS(即导致“疼痛”)。通常，在正常情况下，这些神经元没有自发的放电活动——它们是静默的(例如Ly等人，2018年)——这种情况在疼痛发作期间会发生变化，实际上是慢性疼痛。目前的潜在治疗策略是靶向位于在DRG神经元和三叉神经节(TG)中的此类神经元中的关键离子通道，以“关闭”此类“疼痛诱导的”过度兴奋性。因此，“疼痛信号”到CNS的传输被中断或减弱，从而阻止了大脑对疼痛的感知。然而，作为补充，有可能在中枢神经元中产生作用，协同发挥镇痛作用。
在一些实施例中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐和前药可用于停止疼痛诱导的过度兴奋。在一些实施例中，它们可用于调节大脑对疼痛的感知。
几种离子通道已被确定为疼痛传播的关键效应物。有些效应物特别存在于这些痛觉神经元中。因此，特异性地调节它们的活动会阻止疼痛而不影响其他身体功能。本文公开了黄烷类似物是小直径(sdDRGN还有sdTGN，被认为对应于c纤维)记录的慢速电压激活K+电流的特异性调节剂。这种慢速电流的背后是某些Kv1.x通道。这种效应在亚微摩尔浓度范围下(即在浓度低于1微摩尔)的大直径神经元中较低，黄烷的调节作用是sdDRGN和sdTGN独有的。
在一些实施例中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐和前药可用于调节慢速电压激活的K+电流。在一些实施例中，电流来自小直径(sdDRGN还有sdTGN)神经元。
Kv1.x，包含介导慢速电压激活电流的通道，是参与疼痛信号传播的离子通道，主要存在于痛觉神经元中。黄烷类似物化合物对慢速K+电流分量、亚电流分量特别有效，考虑到黄烷敏感电流的动力学和电压依赖性，有力地说明了Kv1.x通道子集的参与。事实上，稳定转染并表达hKv1.1、hKv1.2、hKv1.3、hKv1.4或hKv1.6的CHO细胞记录的电流电压钳测试表明，黄烷类似物化合物对Kv1.3通道更有效(与第二最敏感通道(Kv1.2)相比，对黄烷的敏感度大约高6倍，与最低敏感度的通道(Kv1.4)相比，敏感度大约高30倍)(见图2)。
在一些实施例中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐和前药可用于停止中枢神经元(即惊厥发作时的神经元)的过度兴奋。对Kv1.x通道的上述影响消除了重复性神经放电，是抗癫痫作用的基础。因此，黄烷和黄烷类似物可用作抗癫痫药和抗惊厥药。
在一些实施例中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐和前药可用作Kv1.3的阻滞剂。Kv1.3已被描述为用于治疗免疫相关病理学的靶标以及用于治疗糖尿病和其他代谢紊乱的靶标。本公开的化合物可用于治疗糖尿病和其他代谢紊乱。
在一些实施例中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐和前药可用于治疗自身免疫性疾病。在其他实施例中，它们可用于提高胰岛素敏感度。
关于这些治疗性治疗，施用方式(或多个施用方式)、剂量(或多种剂量)和优化的药物形式(或多种形式)可以根据在确立患者治疗期间中通常考虑的标准来确定：例如以非限制性示例的方式，化合物和/或化合物的药学上可接受的盐的效力、患者的年龄、患者的体重、患者病症(或多种病症)的严重程度、患者对治疗的耐受性以及在治疗中观察到的继发效应。确定对特定施用方式和施用频率有疗效的有效剂量在本领域技术人员的能力范围内。
实例
体内和离体疼痛模型
用于体内行为任务和体外电生理研究的大鼠疼痛模型是：
·幼小Wistar：对照大鼠；来自背根神经节(DRG)、腰椎4、5和6(L4、L5和L6)的神经元。
·急性和慢性神经性疼痛大鼠模型：CCI大鼠(Wistar大鼠坐骨神经慢性收缩)术后3天(急性)和23至29天(慢性)；DRG(L4、L5和L6)的神经元。
·急性和长期或慢性炎症性疼痛大鼠模型：CFA大鼠(对Wistar大鼠膝关节施用完全弗氏佐剂(CFA))注射后3天(急性)、18天(亚慢性)和23天(慢性)；来自DRG(L3、L4和L5)的神经元。
·慢性口面部疼痛(COP)大鼠模型：COP大鼠，在Wistar大鼠的触须垫中注射CFA，注射后28-30天进行分析；三叉神经节的神经元。
·糖尿病性神经性疼痛大鼠模型：STZ大鼠，对Wistar大鼠进行STZ(链脲佐菌素)腹膜内注射，30天后出现疼痛迹象，并在另外30天结束时用黄烷(IV)进行测试(共60天)；DRG的神经元(L4、L5和L6)。
·化疗诱发的周围神经病变慢性疼痛大鼠模型：CIPN大鼠，Wistar大鼠接受3次(腹腔内注射)紫杉醇(每2天一次)，诱导后42天进行测试；DRG(L4、L5和L6)的神经元。
对于离体材料的电生理记录，对从大鼠DRG(和TG)分离的神经元进行电压钳记录。在细胞分离过程(包含酶促和机械处理)结束后1小时，从通常包含轴突近端部分的体细胞中进行记录。
作用方式：
在本文中首次公开了作为镇痛剂的黄烷(本文表示为式V的化合物)和黄烷类似物化合物(本文例示为式I-IV和VI-VIII的化合物)的作用方式。它涉及减少K+电流而不是增强其作用。因此，重要的是首先表征sdDRGN和sdTGN中存在的钾电流。
在去极化步骤(例如，持续一秒钟至+40mV，如图1所示)，sdDRGN记录的电压激活的全细胞K+电流显示出快速激活，然后是两个失活阶段。因此，去极化电位的电流衰减由两个指数函数的总和拟合更好：一个相对较快速的分量(这里称为I快-与所谓的A电流相关)，显示数十毫秒的时间过程(τ快)，随后是慢得多的失活电流(此处称为I慢)，显示数百毫秒的时间过程(τ慢)(参见图1)。I快和I慢的比例因细胞而异，甚至有些细胞仅显示一个分量I慢。在sdDRGn中发现的电流与sdTGn描述的电流非常相似。
黄烷以剂量依赖性方式抑制sdDRGN和sdTGN的K+电流。在至多1μM(约0.3μg/ml)的浓度下，它特异性地降低在从慢性疼痛大鼠模型(CCI、CFA和口面部)的“受伤神经”获得的sdDRGn神经元(和sdTGn)中的I慢(参见图1.b)，其电流分量变得过度表达(与I慢相关)。在图1.b中示出的典型示例中，可以注意到峰值电流大部分未因黄烷治疗而改变，而较慢的分量确实减少了。黄烷敏感电流分量(图底部的迹线消减)显示电流衰减，所述衰减由～150ms的单个指数拟合更好，进一步表明，在中等浓度下，黄烷作用对I慢具有特异性。相比之下，I快在浓度高达1μg/ml时几乎不受黄烷的影响；需要高于3μM/ml的浓度来降低I快。重要的是，与由“对照”动物获得神经元中某些浓度的黄烷引起的降低相比，从慢性疼痛动物获得神经元中I慢的黄烷降低更多。
黄烷作用对K+电流是特异性的，不能引起电压激活的Na+电流的相关变化(图1.b)
I慢和I快的不同剂量反应在图2.a中示出的剂量反应曲线中得以更好地辨识。I慢的浓度/阻滞关系显示出双阶段。在高达1μM至1μM(～0.3μg/m1)时，所述关系可以通过单个Hill函数拟合，IC50为～0.12μM。对于较大的浓度，I慢的关系遵循第二阶段，其中对I慢的作用加到对I快的作用。事实上，此第二阶段与I快的浓度/阻滞关系相吻合，这反过来由单个Hill函数拟合更好。其IC50为～6μM，证实对黄烷的敏感度要低得多。
黄烷对I慢(而不是I快)的较高敏感度以及黄烷敏感电流(参见图1.b中的黄烷敏感电流)的性质，利于了解哪些K+通道使I慢更明显。通过考虑已知哪些Kv通道亚基在DRG中表达，以及黄烷敏感电流的生物物理性质，在表达hKv1.1、hKv1.2、hKv1.3、hKv1.4和hKv1.6的CHO细胞记录的全细胞电流上测试黄烷。从这样的列表中，只有Kv1.4是“A型”I快的基础，其余可以参与到I慢中。结果汇总在图2.B中，显示剂量反应和对黄烷的相对敏感度。在1000ms的脉冲结束时测量电流抑制情况。Kv1.3显示出更高的敏感度，IC50为190nM，这是与sdDRGN的I慢剂量反应相同范围内的实际值(IC50I慢～120nM)。相反，hKv1.1、hKv1.2和hKv1.6显示了约6倍低(或更低)的敏感度，并且hKv1.4敏感度约低30倍(或更低)，显然这是最不敏感的。
黄烷对慢速K+电流的抑制涉及“开放通道阻滞”的药理学过程。此外，它还涉及失活稳态电压依赖性的变化(激活的电压依赖性变化很小或没有变化)。事实上，黄烷偏移到更超极化的电位，与失活的电压依赖性相关的I-V曲线(参见图3)。
这些化合物通过促进K+通道失活来抑制sdDRGN记录的慢速电压激活电流，K+通道失活在慢性疼痛状况下会受到一定程度的损害。更准确地说，这些化合物将稳态失活的电压敏感度偏移到去极化较小的值(或更超极化)，从而促进失活。这种化合物引起的失活偏移与首先(在用黄烷或黄烷类似物治疗之前)出现的电压曲线分布的去极化程度大小相当。去极化失活曲线是从慢性疼痛状况中获得sdDRGN的典型特征。换句话说，在从受损神经(慢性)获得的神经元中，黄烷将失活的电压依赖性曲线恢复为“对照”方式。因此，化合物引起的失活电压敏感度偏移在受损神经(表现出异常去极化分布)的神经元中较高，而在表现出超极化电压分布的未受影响神经元中较低。这种对通道门控所关注的影响部分解释了化合物引起的神经元兴奋性的降低，这在受影响的神经元(即在疼痛期间)是特异性的/更明显的。
C纤维通常是静默的，几乎没有或没有自发的放电活动，即在对照条件下几乎没有或没有基础活动。我们首先分析黄烷对未受伤的静默神经元的影响。考虑到黄烷作用方式的性质，预计黄烷对这种“静默神经元”中的K+电流几乎没有影响，因为作为一种开放通道阻滞剂，这种影响是活动依赖性的(此外，在失活曲线的黄烷偏移应该是最小的)。然而，在这种未受影响神经元的情况下，K+电流适度减少，但这种影响不会达到诱导重复放电的阈值电位(由于引发的去极化不足)。这部分解释了为什么黄烷不会改变未受影响的身体区域的“疼痛感知”。另一方面，在发生慢性疼痛时，受损的神经元处于过度兴奋状态，反复持续放电。在这种过度兴奋的神经元中，黄烷作用最大(如上所述)。静息电位的进一步增加(由黄烷诱导的K+电流减少诱导)将导致由间接促进钠通道失活引起的放电失败。因此，信号被中断，但仅在“受损”的纤维上。
最后，关于特异性，重要的是要注意，从大直径DRG神经元获得的慢速电流对黄烷的敏感度要低10倍左右。
黄烷对Kv电流的影响如何产生镇痛作用在于一种新的作用方式，因为在解决这个问题的传统方式中，人们会期望，Kv电流的增加而非抑制，会平息过度兴奋的C纤维的神经兴奋性。在目前的情况下，必须强调，在慢性疼痛情况(从CCI、CFA和STZ获得的sdDRGn，以及从COP大鼠模型获得的sdTGn)下，与快速失活电流(I快)相比，慢速失活的钾电流(I慢)在功能上表达得更多。还需要注意的是，在这种情况下，I慢显示出异常的去极化失活曲线，即通道失活较少。为了维持长时间的重复放电，慢性疼痛下的典型情况，即由Na+电流的同感增加带来的“兴奋力”增加，必须通过K+电流的反平衡增加来维持，以调节重复-长期放电方式。本文所公开的化合物的作用在于，它将这种方式恢复为对照曲线，从而降低慢速失活的Kv介导的电流。慢速K+电流的这种黄烷诱发作用不必对疼痛情况下典型的钠电导(Nav)增加进行调节。因此，在黄烷存在的情况下，增强的钠电流会失活(也是由于Kv电流降低引起的去极化)，从而关闭受影响神经中的尖峰放电，但不会关闭正常、未受伤的神经元中的尖峰放电。这意味着，在疼痛期间，即在慢性疼痛中，Kv阻滞剂，而不仅仅是Kv增强剂或开放剂，应被视为潜在的镇痛剂。
K+电流的减少如何使神经元兴奋性显著降低可以用不同的方式来解释，或者很可能是通过多种现象的组合来解释。
首先，如上所述，药物诱导的K+电流减少可能导致受影响的神经元慢速去极化，使膜电位保持在去极化水平，因此通常的阈值电位可能会在无触发活动电位的情况下通过。因此，这会产生类似调节的过程，因为去极化会关闭Na+通道的失活门，保持关闭状态，从而防止活动电位上升(没有足够的“可激活”Na+通道)。
其次，可以考虑特异性阻滞对Kv1.3的更直接作用，因为(1)黄烷对Kv1.3尤其有效(见图2.b)和(2)Kv1.3在DRG中表达(Yang等人，2004)并增加其在慢性疼痛的DRG神经元中的表达水平(未发表的数据)。Kv1.3介导电流的生物物理性质和动力学被认为可以维持稳定的强直放电(Kupper等人，2002)，这种状态对应于“慢性疼痛情况”中的神经元。降低这种Kv1.3介导的电流会使得活动电位幅度降低并进入没有放电的静止去极化状态，如同在大鼠海马神经元中发现的(Kupper等人，2002)。
功效结果：
对于疗效研究，通过定期行为监测，通过使用冯弗雷细丝量化对机械刺激的敏感度，从而在过敏时反映痛觉过敏，在所有疼痛模型的所有动物中评估伤害感受。对于神经性疼痛模型CCI，还使用了丙酮测试的冷异常性疼痛，并显示出与冯弗雷细丝非常相似的反应。
静脉施用后的疗效。以下结果涉及静脉内(IV)注射纯化的黄烷(＞98％-式V的化合物)(1μg/mL血液～0.06mg/Kg)。
·幼小Wistar对照：给两只爪子静脉注射黄烷后敏感度评分从未发生任何变化。
·对于CCI大鼠，在静脉施用后，急性(模型诱导后3天)和慢性(22或31天)情况下对机械刺激的敏感度显著降低。图4示出了典型的实验。在两种情况(急性和慢性)下，黄烷诱导降低过敏反应是稳健的，但在慢性疼痛的情况下明显更高；对于某些个体，黄烷将评分恢复为对照值。疼痛缓解的持续时间为2至4小时。重要的是，所有测试动物的对侧(未受伤)爪子的行为评分没有变化。
·对于CFA大鼠，对于所有以下情况，静脉注射黄烷后对机械刺激的敏感度明显下降：3天(急性)、18天(亚慢性、静脉注射)和23天(慢性)。同样地，即使在23天后评分已经部分恢复，在慢性病的情况下，黄烷疗效也更好。疼痛缓解的持续时间为2.5至4.5小时，并且与CCI大鼠一样，仅限于受伤的爪子。
·对于COP大鼠，静脉施用黄烷持续使得机械敏感度显著降低，在注射CFA(慢性)后23天于触须垫区域进行评估。典型的实验如图5所示。疼痛缓解的持续时间为3到4小时，并且仅限于受伤的触须垫(仅限受伤的面部)。
·对于STZ大鼠，动物在注射STZ一周内达到糖尿病血糖水平，并且在30天结束时对机械刺激过敏。因此，黄烷只是在用STZ治疗后60天静脉施用，留出时间形成慢性糖尿病神经病变。在黄烷施用后，我们观察到过敏爪的机械敏感度降低。黄烷诱导的疼痛缓解持续2至3小时。
·对于CIPN大鼠，紫杉醇治疗后42天静脉注射黄烷，两只爪子对机械刺激的敏感度持续下降。然而，在这种情况下，与其他疼痛模型相比，疼痛的缓解效果较弱且持续时间不长(＜2小时)，这可能是由于模型的严重性所致。
-腹腔内施用后的疗效。
对CFA大鼠(注射CFA后23天)测试腹膜内施用，黄烷用量为静脉注射施用量10倍。在这种情况下，有明显的疼痛缓解效果，评分值达到对照水平，效果持续约4小时。
-口服施用后的疗效。通过灌胃(胃内)口服施用黄烷(施用量是静脉注射施用量的100倍)对CCI大鼠(术后31天)进行测试。在所有测试的动物中，都有类似的疼痛缓解，即例如，敏感度值降低。这种效果持续了大约2小时。
除了用黄烷进行的测试外，还测试了围绕式I、II、III和IV的核心结构设计的3种类似物(式VI、VII和VIII的化合物)以证明它们的活性。
总之，黄烷化合物已显示对短期/急性和长期/慢性神经性疼痛、短期/急性和长期/慢性炎症性疼痛、慢性口面部疼痛、糖尿病性神经性疼痛和化疗诱发的周围神经病变有效。已经证明了几种施用途径的疗效，诸如静脉内途径、腹膜内途径，以及重要的是，口服施用途径。
在受影响的K+电流分量方面，三种黄烷类似物的作用相似。然而，在不同浓度下获得对I慢(图7-9)和稳态失活的电压依赖性(图10-12)的典型影响。这有力地表明，黄烷类似物化合物对I慢有明显的影响，尽管具有不同的亲和力。观察到式V的化合物的作用最强，然后分别是式VII、VIIIa、VIIIb和VI的化合物。
基于剂量依赖性曲线，其中静脉应用的几个浓度和疗效水平因此被量化，黄烷类似物应当应用于温血脊椎动物(特别是人类)的药理学用途，剂量范围为0.1μg/ml血液(6μg/Kg体重)至30μg/ml血液(1.8mg/Kg体重)。
毒性结果：
黄烷化合物的毒性通过不同的技术进行评估。未检测到毒性迹象。
1.计算机毒性测定
使用
Figure BDA0003504955840000331
软件进行的分析可以测试几种类型的毒性：致突变性、致癌性、发育毒性、肝毒性、皮肤致敏性、雌激素受体的亲和力和一些环境参数(例如水生毒性、蜜蜂、生物累积)。在不同的置信水平下，所有测试均为阴性。
2.体外和离体毒性
·使用细胞系HFF2的细胞活力测试(MTS)未显示浓度高达200μM的细胞活力有任何降低。
·心脏毒性：
a)使用小鼠心肌细胞原代培养物的细胞活力测试(MTS)未显示浓度高达20μM的细胞活力有任何降低。
b)hERG中的全细胞电压钳：对在HEK(人类胚胎肾)细胞中表达的hERG介导的外向电流没有作用。
c)离体大鼠样本显示，黄烷(高达10μM)不会改变窦性心率、心房收缩力(分离的大鼠心房中)和右心室(RV)收缩力(分离的大鼠心室中)。
d)麻醉Wistar大鼠的体内心电图(ECG)记录显示，黄烷静脉注射(60μg/Kg)不会改变窦性心律和心率，也不会诱发心律失常或任何促心律失常现象。
3.体内毒性
对于所有体内施用，再观察动物的行为一周，之后进行尸检。一组个体进行每天两次静脉施用(早上一次，下午结束一次)，持续一整周。没有检测到任何器官或内部结构的任何方面改变。
下文描述了几个特征，每个特征都可以彼此独立使用或与其他特征任意组合在一起使用。然而，任何单独特征可能无法解决以上讨论的任何问题，或者可能仅解决以上讨论问题之一。上面讨论的一些问题可能无法通过本文所述特征的任何一个得以完全解决。尽管给出了标题，但与特定标题相关但在该标题的部分中未发现的信息，也可以在说明书的其他地方找到。
在前述说明书中，已经参考许多具体细节描述了实施例，这些细节可以根据实施方式而变化。因此，说明发明内容以及申请人意图的发明内容的唯一且排他指示是从本申请中提出的一组特定形式的权利要求，包含任何后续更正。针对此类权利要求中含有的术语，本文明确阐述的任何定义均应适用权利要求中使用此类术语的含义。因此，权利要求中未明确记载的限定条件、元素、特性、特征、优点或属性不应以任何方式限制该权利要求的范围。因此，说明书和附图被认为是说明性的而不是限制性的。
在背景技术和整个说明书中引用或描述了各种出版物、文章和专利；这些参考文献中的每一个都通过引用整体并入本文。对已经包含在本说明书中的文件、做法、材料、装置、物件等的讨论是为了给出本发明的语境。这样的讨论并不承认，任何或所有这些事项构成与所公开或要求保护的任何发明相关的部分现有技术。
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权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.式I、II、III和IV的化合物，其药学上可接受的盐或前药，
Figure FDA0003504955880000011
其中
Figure FDA0003504955880000012
代表碳-碳单键或碳-碳双键；
X选自O、S、NH、CH2；
Y选自CH、CH2；
Z选自C、N；
G选自O、S；
T选自OH、SH、NH2、卤素；
R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、芳基或-CH2-R3；其中R3选自芳基、环烷基、杂芳基、-R4-R5；其中R4选自烷基、烯基；其中R5选自芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的γ-内酯；
Q选自C、CH；
D选自C、CH、CH2；
A和E中的一个是H，并且另一个选自H、OH、SH、芳基、烷基、烯基、R6-R7，其中R6选自烷基、烯基，并且R7选自烷基、烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的γ-内酯；
J选自H、OH、SH、NH2、卤素；
其中所述化合物不是黄烷、二氢黄烷，也不是它们各自的异构体、对映异构体和立体异构体。
2.根据权利要求1所述的式II的化合物，其中
X是O；
Y是CH2；
G是O；
R1是H；
J是H；
Q是C；
D是C；
E是H；
A是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基。
3.根据权利要求1所述的式II的化合物，其中
X是O；
Y是CH2；
G是O；
R1是H；
J是H；
Q是C；
D是C；
E是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基；
A是H。
4.根据权利要求1所述的式I、II和III的化合物，其中R7不是呋喃-3-基。
5.式I、II和III的化合物、其药学上可接受的盐或前药，
Figure FDA0003504955880000031
其中
Figure FDA0003504955880000032
代表碳-碳单键或碳-碳双键；
X选自O、S、NH、CH2；
Y选自CH、CH2；
Z选自C、N；
G选自O、S；
T选自OH、SH、NH2、卤素；
R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、芳基或-CH2-R3；其中R3选自芳基、环烷基、杂芳基、-R4-R5；其中R4选自烷基、烯基；其中R5选自芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的γ-内酯；
Q选自C、CH；
D选自C、CH、CH2；
A和E中的一个是H，并且另一个选自H、OH、SH、芳基、烷基、烯基、R6-R7，其中R6选自烷基、烯基，并且R7选自烷基、烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的γ-内酯；
J选自H、OH、SH、NH2、卤素；
用作药物成分。
6.根据权利要求5所述的用作药物成分的式I的化合物，其中
X是O；
Y是CH；
Z是C；
R1是烷基；
R2是-CH2-R3；其中R3是-R4-R5；其中R4是烷基并且R5是杂芳基；
Q是C；
D是C；
A是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基；
E是H；并且
J是H。
7.根据权利要求5所述的用作药物成分的式II的化合物，其中
X是O；
Y是CH2；
G是O；
R1是H；
J是H；
Q是C；
D是C；
E是H；
A是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基。
8.根据权利要求5所述的用作药物成分的式II的化合物，其中
X是O；
Y是CH2；
G是O；
R1是H；
J是H；
Q是C；
D是C；
E是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基；
A是H。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的式I、II和III的化合物，用于在有需要的个体中治疗、预防或减轻疼痛。
10.根据权利要求5至8中任一项所述的式I、II和III的化合物，用于治疗以下急性和慢性疼痛类型中的至少一种：神经性疼痛、伤害感受性疼痛、心因性或体因性疼痛、糖尿病性神经性疼痛、疱疹后疼痛、腰背痛、神经根病疼痛、肌肉骨骼疼痛、术后和创伤后疼痛、幻觉痛、手术疼痛、伤口相关疼痛、化疗诱发的周围神经性疼痛、短期/急性或长期/慢性炎症性疼痛、风湿性疼痛、关节炎疼痛、骨关节炎相关疼痛、肌筋膜疼痛、偏头痛、口面部慢性疼痛、三叉神经痛、癌症相关疼痛、纤维肌痛相关疼痛、痛觉过敏综合征、感染相关疼痛、HIV相关疼痛、扭伤和拉伤、痛觉过敏、体因性疼痛、心因性疼痛、热诱发疼痛、身体疼痛、伤害感受性疼痛、风湿性疼痛、头痛、骨盆疼痛、膀胱疼痛、肌筋膜、血管疼痛、偏头痛伤口、伤口相关疼痛、关节炎疼痛、躯体内脏痛、幻觉痛、神经根病、腰痛、内脏痛、肠痛和骨关节炎相关疼痛。
11.根据权利要求5至8中任一项所述的式I、II和III的化合物，用于治疗或预防涉及Kv1.3通道的疾病。
12.根据权利要求5至8中任一项所述的式I、II和III的化合物，用于治疗自身免疫性疾病。
13.根据权利要求5至8中任一项所述的式I、II和III的化合物，用于治疗糖尿病和胰岛素抵抗综合征。
14.式I、II和III的化合物、其药用盐或前药，用作抗癫痫药和抗惊厥药。
15.根据权利要求5至8中任一项所述的式I、II和III的化合物，其中所述化合物以在0.0018mg/kg与1.8mg/kg之间的治疗有效剂量施用。
16.一种药物组合物，包括药学上可接受的稀释剂或载体以及活性成分的组合，其中所述活性成分包括至少一种根据权利要求5至8中任一项所述的式I、II和III的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
17.一种治疗有需要的受试者疼痛的方法，包括向患有疼痛的受试者施用治疗有效量的根据权利要求5至8中任一项所述的式I、II和III的化合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述疼痛是选自以下的急性或慢性疼痛类型：神经性疼痛、伤害感受性疼痛、心因性或体因性疼痛、糖尿病性神经性疼痛、疱疹后疼痛、腰背痛、神经根病疼痛、肌肉骨骼疼痛、术后和创伤后疼痛、幻觉痛、手术疼痛、伤口相关疼痛、化疗诱发的周围神经性疼痛、短期/急性或长期/慢性炎症性疼痛、风湿性疼痛、关节炎疼痛、骨关节炎相关疼痛、肌筋膜疼痛、偏头痛、口面部慢性疼痛、三叉神经痛、癌症相关疼痛、纤维肌痛相关疼痛、痛觉过敏综合征、感染相关疼痛、HIV相关疼痛、扭伤和拉伤、痛觉过敏、体因性疼痛、心因性疼痛、热诱发疼痛、身体疼痛、伤害感受性疼痛、风湿性疼痛、头痛、骨盆疼痛、膀胱疼痛、肌筋膜、血管疼痛、偏头痛伤口、伤口相关疼痛、关节炎疼痛、躯体内脏痛、幻觉痛、神经根病、腰痛、内脏痛、肠痛和骨关节炎相关疼痛。
19.一种治疗或预防有需要的受试者涉及Kv1.3通道的疾病，包括向需要治疗或预防涉及Kv1.3通道的疾病的受试者施用治疗有效量的根据权利要求5至8中任一项所述的式I、II和III的化合物。
20.一种治疗有需要的受试者自身免疫疾病的方法，包括向患有自身免疫疾病的受试者施用治疗有效量的根据权利要求5至8中任一项所述的化合物。
21.一种治疗有需要的受试者糖尿病或胰岛素抵抗综合征的方法，包括向患有糖尿病或胰岛素抵抗综合征的受试者施用治疗有效量的根据权利要求5至8中任一项所述的化合物。
22.一种治疗有需要的受试者癫痫或惊厥的方法，包括向患有癫痫或惊厥的受试者施用治疗有效量的根据权利要求5至8中任一项所述的化合物。
23.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其中以在0.018mg/kg与1.8mg/kg之间的治疗有效剂量施用所述化合物。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物、组合物、用途或方法，其中所述化合物是式I的化合物，其中
X是O；
Y是CH；
Z是C；
R1是烷基；
R2是-CH2-R3；其中R3是-R4-R5；其中R4是烷基并且R5是杂芳基；
Q是C；
D是C；
A是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基；
E是H；并且
J是H。
25.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物是分离的或合成产生的。
26.根据权利要求5至24中任一项所述的化合物，其中所述化合物是黄烷或二氢黄烷。

Claims (30)

1.式I、II、III和IV的化合物，其药学上可接受的盐或前药，
Figure FDA0003504955830000011
其中
Figure FDA0003504955830000012
代表碳-碳单键或碳-碳双键；
X选自O、S、NH、CH2；
Y选自CH、CH2；
Z选自C、N；
G选自O、S；
T选自OH、SH、NH2、卤素；
R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、芳基或-CH2-R3；其中R3选自芳基、环烷基、杂芳基、-R4-R5；其中R4选自烷基、烯基；其中R5选自芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的γ-内酯；
Q选自C、CH；
D选自C、CH、CH2；
A和E中的一个是H，并且另一个选自H、OH、SH、芳基、烷基、烯基、R6-R7，其中R6选自烷基、烯基，并且R7选自烷基、烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的γ-内酯；
J选自H、OH、SH、NH2、卤素；
其中所述化合物不是黄烷、二氢黄烷，也不是它们各自的异构体、对映异构体和立体异构体。
2.根据权利要求1所述的式IV的化合物，其中
X是O；
Y是CH；
Z是C；
R1是H；
R2是H；并且
J是OH。
3.根据权利要求1所述的式IV的化合物，其中
X是O；
Y是CH；
Z是C；
R1是烷基；
R2是-CH2-R3；其中R3是-R4-R5；其中R4是烷基并且R5是杂芳基，J是OH。
4.根据权利要求1所述的式II的化合物，其中
X是O；
Y是CH2；
G是O；
R1是H；
J是H；
Q是C；
D是C；
E是H；
A是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基。
5.根据权利要求1所述的式II的化合物，其中
X是O；
Y是CH2；
G是O；
R1是H；
J是H；
Q是C；
D是C；
E是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基；
A是H。
6.根据权利要求1所述的式I、II、III和IV的化合物，其中R7不是呋喃-3-基。
7.式I、II、III和IV的化合物、其药学上可接受的盐或前药，
Figure FDA0003504955830000031
其中
Figure FDA0003504955830000032
代表碳-碳单键或碳-碳双键；
X选自O、S、NH、CH2；
Y选自CH、CH2；
Z选自C、N；
G选自O、S；
T选自OH、SH、NH2、卤素；
R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、芳基或-CH2-R3；其中R3选自芳基、环烷基、杂芳基、-R4-R5；其中R4选自烷基、烯基；其中R5选自芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的γ-内酯；
Q选自C、CH；
D选自C、CH、CH2；
A和E中的一个是H，并且另一个选自H、OH、SH、芳基、烷基、烯基、R6-R7，其中R6选自烷基、烯基，并且R7选自烷基、烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的γ-内酯；
J选自H、OH、SH、NH2、卤素；
用作药物成分。
8.根据权利要求7所述的用作药物成分的式I的化合物，其中
X是O；
Y是CH；
Z是C；
R1是烷基；
R2是-CH2-R3；其中R3是-R4-R5；其中R4是烷基并且R5是杂芳基；
Q是C；
D是C；
A是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基；
E是H；并且
J是H。
9.根据权利要求7所述的用作药物成分的式IV的化合物，其中
X是O；
Y是CH；
Z是C；
R1是H；
R2是H；并且
J是OH。
10.根据权利要求7所述的用作药物成分的式IV的化合物，其中
X是O；
Y是CH；
Z是C；
R1是烷基；
R2是-CH2-R3；其中R3是-R4-R5；其中R4是烷基并且R5是杂芳基，J是OH。
11.根据权利要求7所述的用作药物成分的式II的化合物，其中
X是O；
Y是CH2；
G是O；
R1是H；
J是H；
Q是C；
D是C；
E是H；
A是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基。
12.根据权利要求7所述的用作药物成分的式II的化合物，其中
X是O；
Y是CH2；
G是O；
R1是H；
J是H；
Q是C；
D是C；
E是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基；
A是H。
13.根据权利要求7至12中任一项所述的式I、II、III和IV的化合物，用于在有需要的个体中治疗、预防或减轻疼痛。
14.根据权利要求7至12中任一项所述的式I、II、III和IV的化合物，用于治疗以下急性和慢性疼痛类型中的至少一种：神经性疼痛、伤害感受性疼痛、心因性或体因性疼痛、糖尿病性神经性疼痛、疱疹后疼痛、腰背痛、神经根病疼痛、肌肉骨骼疼痛、术后和创伤后疼痛、幻觉痛、手术疼痛、伤口相关疼痛、化疗诱发的周围神经性疼痛、短期/急性或长期/慢性炎症性疼痛、风湿性疼痛、关节炎疼痛、骨关节炎相关疼痛、肌筋膜疼痛、偏头痛、口面部慢性疼痛、三叉神经痛、癌症相关疼痛、纤维肌痛相关疼痛、痛觉过敏综合征、感染相关疼痛、HIV相关疼痛、扭伤和拉伤、痛觉过敏、体因性疼痛、心因性疼痛、热诱发疼痛、身体疼痛、伤害感受性疼痛、风湿性疼痛、头痛、骨盆疼痛、膀胱疼痛、肌筋膜、血管疼痛、偏头痛伤口、伤口相关疼痛、关节炎疼痛、躯体内脏痛、幻觉痛、神经根病、腰痛、内脏痛、肠痛和骨关节炎相关疼痛。
15.根据权利要求7至12中任一项所述的式I、II、III和IV的化合物，用于治疗或预防涉及Kv1.3通道的疾病。
16.根据权利要求7至12中任一项所述的式I、II、III和IV的化合物，用于治疗自身免疫性疾病。
17.根据权利要求7至12中任一项所述的式I、II、III和IV的化合物，用于治疗糖尿病和胰岛素抵抗综合征。
18.式I、II、III和IV的化合物、其药用盐或前药，用作抗癫痫药和抗惊厥药。
19.根据权利要求7至12中任一项所述的式I、II、III和IV的化合物，其中所述化合物以在0.0018mg/kg与1.8mg/kg之间的治疗有效剂量施用。
20.一种药物组合物，包括药学上可接受的稀释剂或载体以及活性成分的组合，其中所述活性成分包括至少一种根据权利要求7至12中任一项所述的式I、II、III和IV的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
21.一种治疗有需要的受试者疼痛的方法，包括向患有疼痛的受试者施用治疗有效量的根据权利要求7至12中任一项所述的式I、II、III和IV的化合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述疼痛是选自以下的急性或慢性疼痛类型：神经性疼痛、伤害感受性疼痛、心因性或体因性疼痛、糖尿病性神经性疼痛、疱疹后疼痛、腰背痛、神经根病疼痛、肌肉骨骼疼痛、术后和创伤后疼痛、幻觉痛、手术疼痛、伤口相关疼痛、化疗诱发的周围神经性疼痛、短期/急性或长期/慢性炎症性疼痛、风湿性疼痛、关节炎疼痛、骨关节炎相关疼痛、肌筋膜疼痛、偏头痛、口面部慢性疼痛、三叉神经痛、癌症相关疼痛、纤维肌痛相关疼痛、痛觉过敏综合征、感染相关疼痛、HIV相关疼痛、扭伤和拉伤、痛觉过敏、体因性疼痛、心因性疼痛、热诱发疼痛、身体疼痛、伤害感受性疼痛、风湿性疼痛、头痛、骨盆疼痛、膀胱疼痛、肌筋膜、血管疼痛、偏头痛伤口、伤口相关疼痛、关节炎疼痛、躯体内脏痛、幻觉痛、神经根病、腰痛、内脏痛、肠痛和骨关节炎相关疼痛。
23.一种治疗或预防有需要的受试者涉及Kv1.3通道的疾病，包括向需要治疗或预防涉及Kv1.3通道的疾病的受试者施用治疗有效量的根据权利要求7至12中任一项所述的式I、II、III和IV的化合物。
24.一种治疗有需要的受试者自身免疫疾病的方法，包括向患有自身免疫疾病的受试者施用治疗有效量的根据权利要求7至12中任一项所述的化合物。
25.一种治疗有需要的受试者糖尿病或胰岛素抵抗综合征的方法，包括向患有糖尿病或胰岛素抵抗综合征的受试者施用治疗有效量的根据权利要求7至12中任一项所述的化合物。
26.一种治疗有需要的受试者癫痫或惊厥的方法，包括向患有癫痫或惊厥的受试者施用治疗有效量的根据权利要求7至12中任一项所述的化合物。
27.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中以在0.018mg/kg与1.8mg/kg之间的治疗有效剂量施用所述化合物。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物、组合物、用途或方法，其中所述化合物是式I的化合物，其中
X是O；
Y是CH；
Z是C；
R1是烷基；
R2是-CH2-R3；其中R3是-R4-R5；其中R4是烷基并且R5是杂芳基；
Q是C；
D是C；
A是-R6-R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基；
E是H；并且
J是H。
29.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物是分离的或合成产生的。
30.根据权利要求7至28中任一项所述的化合物，其中所述化合物是黄烷或二氢黄烷。
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