CN106146530A - 一种合成cephalosporolides E,F,H,I的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供了一种cephalosporolides类天然产物及其结构类似物的有机化学合成新方法。以D-葡萄糖内酯为原料，通过构建碘代螺缩酮核心结构，立体选择性地完成cephalosporolides E,F,H,I的全合成。该路线具有以下优点：1.原料价廉易得，所用试剂、溶剂均为工业常用试剂；2.操作简便，反应条件温和，收率高，适合大量制备；3.已得到的cephalosporolide I的光谱数据与旋光数据均与天然产物一致。该方法的特征在于包括以下关键步骤：
Description
技术领域
本发明涉及一种cephalosporolides类天然产物及其结构类似物的有机化学合成新方法，属于有机化学技术范畴。
背景技术
Cephalosporolides E,F是英国的Hanson,J.R.小组于1985年从头孢真菌Cephalosporiumaphidcola的工业发酵液中分离得到的螺环内酯类化合物，具有较好的抗菌活性；cephalosporolides H,I是中国的李想教授于2007年从海洋真菌Penicillium sp.的培养液中分离出来的一类新的螺缩酮内酯类天然产物,对黄嘌呤氧化酶和3α-羟基类固醇脱氢酶显示出有效的抑制活性。黄嘌呤氧化酶存在于人体的肾脏和肝脏等部位，催化还原氧气为超氧自由基和过氧化氢，使人体的心脏、肝脏、大脑和肾脏损伤造成各种疾病。抑制黄嘌呤氧化酶可以降低中风和心脏病发作的风险。3α-羟基类固醇脱氢酶在人体内类固醇激素的新陈代谢过程中起着重要作用，而甾族和非甾族的抗炎药正是通过抑制3α-羟基类固醇脱氢酶而起作用，因此cephalosporolides H,I很有可能发展为潜在的抗炎症药物。
虽然cephalosporolides类天然产物具有显著的生物活性，但是从自然界中获得cephalosporolides类天然产物却十分困难。从1升的海洋真菌Penicillium sp.培养液中仅能得到0.01毫克的cephalosporolide H和0.02毫克的cephalosporolide I。显然，仅仅依靠天然产物，很难满足对其进行化学性质和生物活性研究的需要。截止到目前，仅有美国的Dudley,G.B.研究小组(Org.Lett.2010,12,4698-4701.)和印度的Fernandes,R.A.研究小组(Asian J.Org.Chem.2013,2,593-599.)发表了两篇关于cephalosporolide H的全合成报道。最短的合成路线为Dudley,G.B.的以D-泛酸内酯为起始原料，经过线性步骤12步完成了cephalosporolide H的全合成，其中R螺手性cephalosporolide H的产率为23％，S螺手性cephalosporolide H的产率仅为7％。目前还没有任何关于cephalosporolide I的全合成报道。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种cephalosporolides类天然产物及其结构类似物的有机化学合成新方法。
以D-葡萄糖内酯为原料，通过构建碘代螺缩酮核心结构，立体选择性地完成cephalosporolides E,F,H,I的全合成。
该方法的特征在于包括以下关键步骤：
D-葡萄糖内酯首先与溴化氢-醋酸溶液发生反应，随后脱溴，脱去乙酰基，羰基α位烷基化或烷氧基化修饰得到中间体1，1与不同取代基的5-烯-2醇2反应可以实现碳链的延长，得到合成5,5-螺缩酮类化合物的前体3，取代基可以为对甲苯磺酰基、甲磺酰基、氯、再经过wackeroxidation、碘代得到关键中间体4，关键中间体4可以经过还原脱卤得到天然产物cephalosporolides E,F，在催化剂作用下与己基溴化镁反应得到R和S构型的cephalosporolideH，与丙烯酸苄酯发生free radical addition反应脱去苄基后得到R和S构型的cephalosporolideI。
该方法具有以下优点：1.原料价廉易得，所用试剂均为工业常用试剂；2.操作简便，反应条件温和，收率高，适合大量工业化制备。关键中间化合物1的合成，以天然存在、廉价易得的糖类化合物为底物，具有良好的工业化生产前景；中间体4的合成简洁、经济、高效。3.已得到的cephalosporolide I纯度高，所有光谱数据与旋光数据均与天然产物一致。
具体实施方式：
以下提供本发明的实施例：
实施例：R和S构型的cephalosporolide I的合成路线
化合物5的合成：
将D-葡萄糖内酯(1eqv)溶于33％溴化氢-醋酸溶液中(3eqv)，加热至50℃反应2小时，冷却至室温，减压蒸去过量溴化氢-醋酸溶液；然后溶于50％溴化氢-水溶液，-10℃条件下0.5小时内分批加入镁粉(5.5eqv)，继续室温反应1小时，60℃反应2小时，滤去未反应锌粉，乙酸乙酯萃取，浓缩后再溶于甲醇中，冰浴加入0.1％乙酰氯，室温搅拌48小时，加入三乙胺淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相水洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，蒸干，柱色谱得到中间体5，产率为55％。
化合物6的合成：
-78℃条件下在正丁基锂溶液(2eqv)中加入中间体5(1eqv)的四氢呋喃溶液，缓慢升至0℃搅拌5小时后逐滴加入碘甲烷(2.6eqv)，升至室温搅拌6小时。再次降至-78℃，加入正丁基锂溶液(2eqv)再次拔氢，重复上述过程，加入碘甲烷后反应过夜，加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相水洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，蒸干，柱色谱得到中间体6，产率为89％。
化合物8的合成：
将中间体6(1eqv)和7(1.2eqv)溶解在二氯甲烷中，加入Hoveyda-Grubbs催化剂(0.05eqv)，回流24小时，直接蒸干得到中间体8的粗产物，未经进一步纯化直接进行下一步反应。
化合物9的合成：
将中间体8(1eqv)溶解到乙二醇二甲醚/水(5:1)的混合溶剂中，加入醋酸钯(0.4eqv)，氯化亚铜(2eqv)，通入氧气鼓泡反应6小时，过滤，蒸干，柱色谱得中间体9，从中间体6算起总产率为74％。
化合物10的合成：
将中间体9(1eqv)溶解到丙酮中，加入碘化钠(10eqv)，回流反应8小时，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水、饱和食盐水、饱和硫代硫酸钠洗涤，干燥，蒸干，柱色谱得中间体10，产率为96％。
化合物12的合成：
将中间体10(1eqv)溶解到甲苯中，加入丙烯酸苄酯11、三(三甲硅基)硅烷(6eqv)和偶氮二异丁腈(0.2eqv)，回流反应1小时，加入饱和氯化铵淬灭反应，乙醚萃取，有机相水洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，蒸干，柱色谱得到中间体12，产率为97％。
化合物(S)-Ceph I的合成：
将中间体12(1eqv)溶解到甲醇中，加入氢氧化钯(0.1eqv)，在40psi的氢气下反应45分钟，过滤，蒸干直接可得(S)-Ceph I，产率100％。核磁确认为目标产物(S)-Ceph I，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.03(m,1H),4.27(d,1H,J＝3.2Hz),4.05(m,1H),2.51(dd,J＝15.2,6.0Hz,1H),2.38-2.34(m,3H),2.15-2.00(m,3H),1.66-1.51(m,5H),1.27(s,3H),1.22(s,3H)。
化合物13的合成：
在常温条件下，将中间体10(1eqv)溶于四氢呋喃中，加入樟脑磺酸(0.01eqv)，室温反应6小时，加入三乙胺淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相水洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，蒸干，柱色谱得到中间体13，产率为83％，未转化的10全部回收。
化合物14的合成：
将中间体13(1eqv)溶解到甲苯中，加入丙烯酸苄酯11、三(三甲硅基)硅烷(6eqv)和偶氮二异丁腈(0.2eqv)，回流反应1小时，加入饱和氯化铵淬灭反应，乙醚萃取，有机相水洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，蒸干，柱色谱得到中间体14，产率为96％。
化合物(R)-Ceph I的合成：
将中间体14(1eqv)溶解到甲醇中，加入氢氧化钯(0.1eqv)，在40psi的氢气下反应45分钟，过滤，蒸干直接可得(R)-Ceph I，产率100％。核磁确认为目标产物(R)-Ceph I，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36-7.31(m,5H),5.10(s,2H),5.07(t,1H,J＝5.2Hz),4.28(d,1H,J＝4.8Hz),3.98-3.96(m,1H),2.44(d,J＝14.0 Hz,1H),2.39-2.32(m,2H),2.15-1.98(m,4H),1.71-1.51(m,5H),1.27(s,3H),1.21(s,3H)。
Claims (4)
1.本发明的目的在于提供了一种cephalosporolides类天然产物及其结构类似物的有机化学合成新方法，以D-葡萄糖内酯为原料，通过构建碘代螺缩酮核心结构，立体选择性地完成cephalosporolides E,F,H,I的全合成；
cephalosporolides类天然产物及其结构类似物的特征在于包含螺环缩酮核心骨架，其中R1和R2可以为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基等不同的烷基或烷氧基取代基，R3可以为不同碳长的烷烃取代基或者羧酸、磺酸衍生物，6-位螺手性的构型可以为R或S。
2.该方法的特征在于包括以下关键步骤：
D-葡萄糖内酯首先与溴化氢-醋酸溶液发生反应，随后脱溴，脱去乙酰基，脱溴试剂可以为镁粉或锌粉，优选镁粉，脱乙酰试剂可以为甲醇钠溶液、乙酰氯-甲醇溶液，优选乙酰氯甲醇溶液，然后羰基α位烷基化或烷氧基化修饰得到中间体1，1与不同取代基的5-烯-2醇2反应可以实现碳链的延长，得到合成5,5-螺缩酮类化合物的前体3，其取代基可以为对甲苯磺酰基、甲磺酰基和氯，再经过wacker oxidation反应、碘代反应得到关键中间体4，wacker oxidation步骤中催化剂可选氯化钯-氯化亚铜体系、氯化钯-氯化铜体系、醋酸钯-氯化亚铜体系，优选醋酸钯-氯化亚铜体系。
3.R为氢原子时，中间体4经过还原剂还原脱碘可以得到cephalosporolides E,F，还原剂可以为氢化铝锂、三丁基锡化氢，优选氢化铝锂。
4.R为甲基时，中间体4在催化剂作用下与己基溴化镁反应可以得到R和S构型的cephalosporolide H，催化剂可以为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜二甲硫醚复合物、四氯铜酸锂，优选碘化亚铜，中间体4与丙烯酸苄酯发生free radical addition反应脱去苄基后可得R和S构型的cephalosporolide I，进行free radical addition反应的条件可以为氰基硼氢化钠-偶氮二异丁腈体系、三丁基锡化氢-偶氮二异丁氰体系、三苯基锡化氢-偶氮二异庚腈体系、三苯基锗化氢-偶氮二异庚腈体系、三(三甲硅基)硅烷-偶氮二异丁氰体系，优选三(三甲硅基)硅烷-偶氮二异丁氰体系。
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Application publication date: 20161123 |
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