CN109761926B

CN109761926B - 一种β-异恶唑酮/醛的合成方法

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Publication number: CN109761926B
Application number: CN201910039574.2A
Authority: CN
Inventors: 伍婉卿; 李�灿; 周菲; 徐小清; 江焕峰
Original assignee: South China University of Technology SCUT
Current assignee: South China University of Technology SCUT
Priority date: 2019-01-16
Filing date: 2019-01-16
Publication date: 2022-01-18
Anticipated expiration: 2039-01-16
Also published as: CN109761926A

Abstract

本发明属于有机合成技术领域，公开了一种β‑异恶唑酮/醛的合成方法。将式1结构的炔酮肟醚与式2结构的烯丙醇在钯催化剂、氧化剂、添加剂和溶剂条件下搅拌反应，产物经分离纯化，得到式3结构的β‑异恶唑酮/醛。本发明以烯丙醇和炔酮肟醚为原料，在钯催化剂作用下得到产物，反应条件温和、对环境无污染，构建了具有潜在功能性的β‑异恶唑酮/醛化合物。该方法具有创新性以及原子经济性，条件温和，操作安全，并且可以放大至克级规模而不影响产率，因而具有潜在的实用价值。

Description

一种β-异恶唑酮/醛的合成方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种β-异恶唑酮/醛的合成方法。

背景技术

作为一种特殊的结构，β-芳基酮/醛广泛存在于天然产物以及人工合成药物分子骨架中，如普罗帕酮(a)、二氢查耳酮(b)以及萘丁美酮(c)等，其结构式分别如下：

正是由于这一类化合物具有重要的生理活性，越来越多的合成领域都涉及到了具有β-芳基酮/醛结构单元的化合物的合成。到目前为止，这一类化合物的合成方法主要是过渡金属催化的烯丙醇的氧化异构化法和过渡金属催化的C-H活化的方式得到β-芳基酮/醛衍生物。而这些方法往往伴随反应条件苛刻，产率低以及不能放大生产等弊端。

另一方面，异噁唑结构广泛存在于天然产物以及药物分子中，在许多含有异噁唑骨架的药物分子中正是由于这种具有N,O原子的五元杂环结构的存在而表现出重要的生理活性，如抗菌、消炎、抗癌等，因此这一类化合物的合成受到广泛关注，如帕瑞昔布(parecoxib)、苯唑西林(oxacillin)，其结构式分别如下：

到目前为止，异噁唑骨架的构建主要是通过(1)过渡金属催化下的[3+2]环加成反应；(2)以预先官能团化的偶极子作为反应底物通过环加成反应；(3)环异构化策略等几种方法合成。尽管这些策略多种多样，但依然存在一些局限性，如反应条件苛刻，通常需要强碱或者高温；反应底物复杂，这就使得反应的效率不高，产率低，原子利用率不够，不符合绿色化学的发展理念。

发明内容

针对以上现有技术存在的缺点和不足之处，本发明的目的在于提供一种β-异恶唑酮/醛的合成方法。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种β-异恶唑酮/醛的合成方法，包括如下步骤：

将式1结构的炔酮肟醚与式2结构的烯丙醇在钯催化剂、氧化剂、添加剂和溶剂条件下搅拌反应，产物经分离纯化，得到式3结构的β-异恶唑酮/醛；

式中，R¹为氢、甲基、取代或未取代的苯基、噻吩基、环戊基或环己基；R²为烷基、取代或未取代的苯基、噻吩基、环戊基或环己基；R³为氢、烷基、取代或未取代的苯基或噻吩基。

其反应方程式如下式所示：

优选地，所述式1结构的炔酮肟醚通过如下方法制备得到：

将酰氯

与末端炔烃

经Sonogashira偶联得到炔酮化合物

再将所得炔酮化合物与甲氧基胺盐酸盐在以吡啶作为碱、无水硫酸钠作为吸水剂、甲醇为溶剂条件下室温搅拌反应，得到式1结构的炔酮肟醚。

上述反应路线如下式所示：

优选地，所述的钯催化剂是指醋酸钯；钯催化剂的用量与炔酮肟醚的摩尔比为(0.05～0.1):1。

优选地，所述的氧化剂是指四氯苯醌。

优选地，所述的添加剂为正丁基溴化铵和碘化钾；所述正丁基溴化铵的加入量与炔酮肟醚的摩尔比为(1～1.2):1；所述碘化钾的加入量与炔酮肟醚的摩尔比为(1～2):1。

优选地，所述的溶剂为乙腈。

优选地，所述搅拌反应的温度为70～80℃，时间为6～12h。

优选地，所述分离纯化步骤为：将反应完毕后的反应液冷却至室温，然后加入饱和氯化铵溶液，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水MgSO₄干燥、过滤、减压旋蒸除去溶剂，然后通过薄层层析分离得到β-异恶唑酮/醛。

优选地，所述的薄层层析是指以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为展开剂的薄层层析，石油醚与乙酸乙酯的体积比为(50～20):1。

本发明的反应原理是以烯丙醇和炔酮肟醚为原料，在钯催化剂作用下首先发生分子内氧钯化得到烯基钯中间体，再和烯丙醇发生烯烃的迁移插入得到烷基钯中间体，而后发生β-H消除最后经烯醇互变得到最终产物，在氧化剂的作用下零价钯被氧化成二价钯回到催化循环体系。

与现有技术相比，本发明具有如下优点及有益效果：

(1)本发明的合成方法原料炔酮肟醚类底物来源易得，合成操作简单；另一份子底物烯丙醇也是廉价易得的化学试剂，具有原料来源广泛、合成成本低的优点。

(2)本发明的合成方法具有条件温和、操作安全、便捷、高效、底物适应性广、官能团容忍性好、产率高、能耗低等优点，并且可以实现克级规模生产，因而具有潜在的实用价值。

(3)本发明的合成方法可以一步构建异恶唑环和羰基化合物。

附图说明

图1是实施例1所得目标产物的氢谱图；

图2是实施例1所得目标产物的碳谱图；

图3是实施例2所的目标产物的氢谱图；

图4是实施例2所的目标产物的碳谱图；

图5是实施例3所的目标产物的氢谱图；

图6是实施例3所的目标产物的碳谱图；

图7是实施例4所的目标产物的氢谱图；

图8是实施例4所的目标产物的碳谱图；

图9是实施例5所的目标产物的氢谱图；

图10是实施例5所的目标产物的碳谱图；

图11是实施例6所的目标产物的氢谱图；

图12是实施例6所的目标产物的碳谱图；

图13是实施例7所的目标产物的氢谱图；

图14是实施例7所的目标产物的碳谱图；

图15是实施例8所的目标产物的氢谱图；

图16是实施例8所的目标产物的碳谱图。

具体实施方式

下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

以下实施例中所使用的炔酮肟醚结构式为

其通过如下方法制备得到：将PdCl₂(PPh₃)₂(0.5mol％)，CuI(2mol％)，酰氯(1.0当量)，末端炔烃(1.2当量)，Et₃N依次加入25mL史莱克管，抽真空充氮气，反复操作3-4遍，反应体系在室温下反应过夜。反应结束加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，萃取有机相，浓缩过柱分离得到炔酮。将得到的炔酮溶于甲醇，加入甲氧基胺盐酸盐(2.0当量)，吡啶(1mL/3.5mmol)，无水硫酸钠(2.0当量)，将反应体系在室温下搅拌反应过夜后加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取有机相，干燥浓缩有机相，过柱分离即得到炔酮肟醚类底物。

实施例1

在带盖试管中加入0.025毫摩尔Pd(OAc)₂、0.5毫摩尔正丁基溴化铵，1.0毫摩尔碘化钾，1.0毫摩尔四氯苯醌，0.5毫摩尔炔酮肟醚(R¹＝R²＝Ph)和1.0毫摩尔1-丁烯-3-醇，最后加入1.0毫升乙腈(CH₃CN)在600rpm转速下，70-80℃搅拌反应，通过TLC检测反应，反应完毕停止搅拌，冷却至室温加入3mL事先配置好的饱和氯化铵溶液，再加入乙酸乙酯萃取3次合并有机相，用无水MgSO₄干燥、过滤、减压旋蒸除去溶剂，以石油醚(PE)和乙酸乙酯(EA)为展开剂(PE:EA＝50:1)，通过薄层板层析分离得到最终目标产物，分离收率为85％。本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图1和图2所示；结构表征数据如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.62(d,J＝7.8Hz,2H),7.57-7.47(m,2H),7.44-7.32(m,6H),2.99-2.81(t,J＝8.0Hz,2H),2.46-2.38(t,J＝8.0Hz,2H),1.88(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ206.9,166.1,163.5,129.9,129.6,129.6,129.0,128.9,128.3,127.1,112.3,42.6,29.8,16.9；

IR(KBr)_νmax/cm^-1:1694,1413,1266,1162,1891,1035,926,704,573,481；

MS(EI)m/z 77,105,180,234,291；

HRMS(ESI,m/z):[M+Na]⁺Calcd.for C₁₉H₁₇NNaO₂,314.1151,found 314.1156。

经以上数据初步推断得到如下结构：

实施例2

在带盖试管中加入0.025毫摩尔Pd(OAc)₂、0.5毫摩尔正丁基溴化铵，1.0毫摩尔碘化钾，1.0毫摩尔四氯苯醌，0.5毫摩尔炔酮肟醚(R¹＝苯乙烯基，R²＝Ph)和1.0毫摩尔1-丁烯-3-醇，最后加入1.0毫升乙腈(CH₃CN)在600rpm转速下，70-80℃搅拌反应，通过TLC检测反应，反应完毕停止搅拌，冷却至室温加入3mL事先配置好的饱和氯化铵溶液，再加入乙酸乙酯萃取3次合并有机相，用无水MgSO₄干燥、过滤、减压旋蒸除去溶剂，以石油醚(PE)和乙酸乙酯(EA)为展开剂(PE:EA＝50:1)，通过薄层板层析分离得到最终目标产物，分离收率为94％。本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图3和图4所示；结构表征数据如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.74-7.65(m,2H),7.56(d,J＝7.4Hz,2H),7.53-7.44(m,4H),7.40(t,J＝7.2Hz,2H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),6.96(d,J＝16.6Hz,1H),3.09-2.96(t,J＝7.8Hz,2H),2.79-2.66(t,J＝7.8Hz,2H),2.14(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ206.9,165.7,160.5,136.1,135.5,129.8,129.0,128.9,128.8,128.2,127.1,126.9,114.2,112.5,43.1,30.0,16.6；

IR(KBr)_νmax/cm^-1:3484,1648,1427,1160,966,746；

MS(EI)m/z 77,105,276,317；

HRMS(ESI,m/z):[M+Na]⁺Calcd.for C₂₁H₁₉NNaO₂,340.1308,found 340.1312。

经以上数据初步推断得到如下结构：

实施例3

在带盖试管中加入0.025毫摩尔Pd(OAc)₂、0.5毫摩尔正丁基溴化铵，1.0毫摩尔碘化钾，1.0毫摩尔四氯苯醌，0.5毫摩尔炔酮肟醚(R¹＝3,4-二甲氧基苯基，R²＝Ph)和1.0毫摩尔1-丁烯-3-醇，最后加入1.0毫升乙腈(CH₃CN)在600rpm转速下，70-80℃搅拌反应，通过TLC检测反应，反应完毕停止搅拌，冷却至室温加入3mL事先配置好的饱和氯化铵溶液，再加入乙酸乙酯萃取3次合并有机相，用无水MgSO₄干燥、过滤、减压旋蒸除去溶剂，以石油醚(PE)和乙酸乙酯(EA)为展开剂(PE:EA＝50:1)，通过薄层板层析分离得到最终目标产物，分离收率为92％。本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图5和图6所示；结构表征数据如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.71(d,J＝7.4Hz,2H),7.55-7.40(m,3H),7.24-7.13(m,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),3.94(s,6H),3.12-2.97(t,J＝7.9Hz,2H),2.60-2.48(t,J＝7.9Hz,2H),2.02(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ207.0,166.1,163.0,150.2,149.3,129.9,129.0,128.3,127.2,122.1,120.8,112.2,111.3,56.0,42.6,29.9,17.0；

IR(KBr)_νmax/cm^-1:1712,1436,1257,1029,871,753,473；

MS(EI)m/z 77,105,294,308,351；

HRMS(ESI,m/z):[M+Na]⁺Calcd.for C₂₁H₂₁NNaO₄,374.1363,found 374.1368。

经以上数据初步推断得到如下结构：

实施例4

在带盖试管中加入0.025毫摩尔Pd(OAc)₂、0.5毫摩尔正丁基溴化铵，1.0毫摩尔碘化钾，1.0毫摩尔四氯苯醌，0.5毫摩尔炔酮肟醚(R¹＝4-氟-3-甲基苯基，R²＝Ph)和1.0毫摩尔1-丁烯-3-醇，最后加入1.0毫升乙腈(CH₃CN)在600rpm转速下，70-80℃搅拌反应，通过TLC检测反应，反应完毕停止搅拌，冷却至室温加入3mL事先配置好的饱和氯化铵溶液，再加入乙酸乙酯萃取3次合并有机相，用无水MgSO₄干燥、过滤、减压旋蒸除去溶剂，以石油醚(PE)和乙酸乙酯(EA)为展开剂(PE:EA＝20:1)，通过薄层板分离得到最终目标产物，分离收率为82％。本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图7和图8所示；结构表征数据如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.70(d,J＝7.4Hz,2H),7.56-7.36(m,5H),7.11(t,J＝9.0Hz,1H),3.08-2.94(t,J＝8.0Hz,2H),2.59-2.47(t,J＝8.0Hz,2H),2.34(s,3H),2.00(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ207.0,166.1,163.0,150.2,149.3,129.9,129.0,128.3,127.2,122.1,120.8,112.2,111.3,56.0,42.6,29.9,17.0；

IR(KBr)_νmax/cm^-1:1712,1063,1430,1254,1152,958,839,750；

MS(EI)m/z 77,105,280,323；HRMS(ESI,m/z):[M+Na]⁺Calcd.for C₂₀H₁₈FNNaO₂,346.1214,found 346.1219。

经以上数据初步推断得到如下结构：

实施例5

在带盖试管中加入0.025毫摩尔Pd(OAc)₂、0.5毫摩尔正丁基溴化铵，1.0毫摩尔碘化钾，1.0毫摩尔四氯苯醌，0.5毫摩尔炔酮肟醚(R¹＝甲基，R²＝Ph)和1.0毫摩尔1-丁烯-3-醇，最后加入1.0毫升乙腈(CH₃CN)在600rpm转速下，70-80℃搅拌反应，通过TLC检测反应，反应完毕停止搅拌，冷却至室温加入3mL事先配置好的饱和氯化铵溶液，再加入乙酸乙酯萃取3次合并有机相，用无水MgSO₄干燥、过滤、减压旋蒸除去溶剂，以石油醚(PE)和乙酸乙酯(EA)为展开剂(PE:EA＝50:1)，通过薄层板分离得到最终目标产物,分离收率为88％。本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图9和图10所示；结构表征数据如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66(d,J＝7.2Hz,2H),7.52-7.37(m,3H),2.86(t,J＝8.0Hz,2H),2.74-2.60(t,J＝8.0Hz,2H),2.31(s,3H),2.12(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ206.9,164.6,160.6,129.6,129.0,128.5,126.6,112.8,42.7,30.0,16.7,10.3；

IR(KBr)_νmax/cm^-1:1706,1424,1267,1159,1030,866,755,655,467；

HRMS(ESI,m/z):[M+Na]⁺Calcd.for C₁₄H₁₅NNaO₂,252.0995,found 252.0994。

经以上数据初步推断得到如下结构：

实施例6

在带盖试管中加入0.025毫摩尔Pd(OAc)₂、0.5毫摩尔正丁基溴化铵，1.0毫摩尔碘化钾，1.0毫摩尔四氯苯醌，0.5毫摩尔炔酮肟醚(R¹＝环己基，R²＝Ph)和1.0毫摩尔1-丁烯-3-醇，最后加入1.0毫升乙腈(CH₃CN)在600rpm转速下，70-80℃搅拌反应，通过TLC检测反应，反应完毕停止搅拌，冷却至室温加入3mL事先配置好的饱和氯化铵溶液，再加入乙酸乙酯萃取3次合并有机相，用无水MgSO₄干燥、过滤、减压旋蒸除去溶剂，以石油醚(PE)和乙酸乙酯(EA)为展开剂(PE:EA＝40:1)，通过薄层板层析分离得到最终目标产物，分离收率为85％。本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图11和图12所示；结构表征数据如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.65(d,J＝6.8Hz,2H),7.50-7.38(m,3H),3.01-2.78(t,J＝8.0Hz,2H),2.75-2.55(t,J＝8.0Hz,2H),2.12(s,3H),1.97(d,J＝12.2Hz,2H),1.92-1.84(m,2H),1.76(m,1H),1.65(m,2H),1.50-1.18(m,4H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ207.0,168.0,164.5,129.5,128.9,128.6,126.7,111.8,43.2,35.6,32.0,30.0,26.4,25.9,16.4；

IR(KBr)_νmax/cm^-1:1704,1434,1353,1266,1149,932,754,663,473；

MS(EI)m/z 77,105,240,254,297；

HRMS(ESI,m/z):[M+Na]⁺Calcd.for C₁₉H₂₃NNaO₂,320.1621,found 320.1626。

经以上数据初步推断得到如下结构：

实施例7

在带盖试管中加入0.025毫摩尔Pd(OAc)₂、0.5毫摩尔正丁基溴化铵，1.0毫摩尔碘化钾，1.0毫摩尔四氯苯醌，0.5毫摩尔炔酮肟醚(R¹＝苯基，R²＝正戊基)和1.0毫摩尔1-丁烯-3-醇，最后加入1.0毫升乙腈(CH₃CN)在600rpm转速下，70-80℃搅拌反应，通过TLC检测反应，反应完毕停止搅拌，冷却至室温加入3mL事先配置好的饱和氯化铵溶液，再加入乙酸乙酯萃取3次合并有机相，用无水MgSO₄干燥、过滤、减压旋蒸除去溶剂，以石油醚(PE)和乙酸乙酯(EA)为展开剂(PE:EA＝50:1)，通过薄层板层析分离得到最终目标产物，分离收率为82％。本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图13和图14所示；结构表征数据如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.59(dd,J＝6.2,2.8Hz,2H),7.50-7.35(m,3H),2.76(q,J＝7.8Hz,4H),2.45(t,J＝7.6Hz,2H),2.01(s,3H),1.81-1.64(m,2H),1.48-1.28(m,4H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ207.0,170.1,162.0,130.0,129.4,128.8,127.9,111.4,43.2,31.4,29.9,27.5,25.6,22.3,16.4,13.9；

IR(KBr)_νmax/cm^-1:2938,1714,1623,1441,1268,1165,1057,922,723,564；MS(EI)m/z 77,105,130,144,186,242,285；

HRMS(ESI,m/z):[M+Na]⁺Calcd.for C₁₈H₂₃NNaO₂,308.1621,found 308.1625。

经以上数据初步推断得到如下结构：

实施例8

在带盖试管中加入0.025毫摩尔Pd(OAc)₂、0.5毫摩尔正丁基溴化铵，1.0毫摩尔碘化钾，1.0毫摩尔四氯苯醌，0.5毫摩尔炔酮肟醚(R¹＝R²＝苯基)和1.0毫摩尔4-苯基-1-丁烯-3-醇，最后加入1.0毫升乙腈(CH₃CN)在600rpm转速下，70-80℃搅拌反应，通过TLC检测反应，反应完毕停止搅拌,冷却至室温加入3mL事先配置好的饱和氯化铵溶液，再加入乙酸乙酯萃取3次合并有机相，用无水MgSO₄干燥、过滤、减压旋蒸除去溶剂，以石油醚(PE)和乙酸乙酯(EA)为展开剂(PE:EA＝30:1)，通过薄层板层析分离得到最终目标产物，分离收率为90％。本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图15和图16所示；结构表征数据如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.74(t,J＝8.2Hz,4H),7.69-7.62(m,2H),7.56-7.43(m,7H),7.36(t,J＝7.8Hz,2H),3.32-3.16(t,J＝7.6Hz,2H),3.11-3.00(t,J＝7.6Hz,2H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ198.51,166.2,163.6,136.4,133.3,129.9,129.7,129.6,129.1,129.0,128.6,128.3,128.3,128.0,127.1,112.5,37.9,17.6；

IR(KBr)_νmax/cm^-1:2938,1714,1623,1441,1268,1165,1057,922,723,564；

MS(EI)m/z 77,105,248,353；

HRMS(ESI,m/z):[M+H]⁺Calcd.for C₂₄H₂₀NO₂,354.1489,found 354.1495。

经以上数据初步推断得到如下结构：

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种β-异恶唑酮/醛的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

式中，R¹为氢、甲基、取代或未取代的苯基、噻吩基、环戊基或环己基；R²为烷基、取代或未取代的苯基、噻吩基、环戊基或环己基；R³为氢、烷基、取代或未取代的苯基或噻吩基；

所述的钯催化剂是指醋酸钯；所述的氧化剂是指四氯苯醌；所述的添加剂为正丁基溴化铵和碘化钾；所述的溶剂为乙腈。

2.根据权利要求1所述的一种β-异恶唑酮/醛的合成方法，其特征在于所述式1结构的炔酮肟醚通过如下方法制备得到：

将酰氯

与末端炔烃

经Sonogashira偶联得到炔酮化合物

3.根据权利要求1所述的一种β-异恶唑酮/醛的合成方法，其特征在于：所述钯催化剂的用量与炔酮肟醚的摩尔比为(0.05～0.1):1。

4.根据权利要求1所述的一种β-异恶唑酮/醛的合成方法，其特征在于：所述正丁基溴化铵的加入量与炔酮肟醚的摩尔比为(1～1.2):1；所述碘化钾的加入量与炔酮肟醚的摩尔比为(1～2):1。

5.根据权利要求1所述的一种β-异恶唑酮/醛的合成方法，其特征在于：所述搅拌反应的温度为70～80℃，时间为6～12h。

6.根据权利要求1所述的一种β-异恶唑酮/醛的合成方法，其特征在于所述分离纯化步骤为：将反应完毕后的反应液冷却至室温，然后加入饱和氯化铵溶液，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水MgSO₄干燥、过滤、减压旋蒸除去溶剂，然后通过薄层层析分离得到β-异恶唑酮/醛。

7.根据权利要求6所述的一种β-异恶唑酮/醛的合成方法，其特征在于：所述的薄层层析是指以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为展开剂的薄层层析，石油醚与乙酸乙酯的体积比为(50～20):1。