CN103890001B - 用于制备雌四醇的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物、其水合物或溶剂化物的方法；(I)所述方法包括以下步骤：a)使式(II)的化合物与酰化剂或甲硅烷基化剂反应，以产生式(III)的化合物，(II)(III)其中P1是选自R1CO-或R2Si(R3)(R4)-的保护基，P2是选自(R6R5R7)C-CO-或(R2)Si(R3)(R4)-的保护基，其中R1是选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；R2，R3和R4各自独立地是选自C1-6烷基或苯基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；R5是选自C1-6烷基或苯基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；R6和R7各自独立地是氢或是选自C1-6烷基或苯基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；b)在至少一种选自高锰酸盐、氧化锇、过氧化氢、或碘和乙酸银的氧化剂存在下，使式(III)的化合物反应以产生式(IV)的化合物；和(IV)5c)使式(IV)的化合物去保护，从而产生式(I)的化合物。

Description

用于制备雌四醇的方法
发明领域
本发明涉及一种新的合成雌四醇(Estetrol)的方法。
发明背景
雌激素物质通常用于激素替代疗法(HormoneReplacementTherapy，HRT)的方法和女性避孕的方法中。雌四醇是一种生物源性的雌激素，其在人妊娠期间由胎儿肝脏内源性地产生。近来，已经发现雌四醇作为雌激素物质用于HRT是有效的。雌四醇的其他重要的应用是在避孕、自身免疫疾病的治疗、乳腺瘤和结肠瘤的预防和治疗、增强性欲、皮肤护理和伤口愈合的领域中。
雌四醇及其衍生物的合成在本领域是已知的。J.FISHMAN和H.GUZIK(J.Org.Chem(有机化学杂志)，Vol33，No8,3133-3135，1968)描述了得到雌-1，3，5(10)-三烯-3，15α,16α,17β-四醇(雌四醇)的途径，其中涉及式A的α-β-不饱和二氧戊环衍生物的双键的顺式羟基化，其中Ac是乙酰基。
四氧化锇(Osmiumtetraoxyde)用于化合物(A)的顺式羟基化并且得到作为主产物的17，17-乙烯二氧雌-1，3，5(10)-三烯-3，15α,16α-三醇3-乙酸酯。然而，去除该二氧戊环基团的尝试完全失败。
用LiAlH4将在3-羟基雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮的C17处的羰基基团还原至作为二乙酸酯分离的雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17-二醇(化合物B)。通过使用四氧化锇使化合物B进行D环的双键的顺式羟基化，这导致形成雌-1，3，5(10)-三烯-3，15α，16α，17α-四醇-3，17-二乙酸酯(化合物C)，其作为与雌-1，3，5(10)-三烯-3，15β，16β，17β-四醇-3，17二乙酸酯相关的主产物。通过薄层色谱法分离这些化合物。化合物C用在甲醇中的K2CO3在加热下产生雌四醇(化合物D)(方案1)。从3-羟基雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮起始的该三步过程的总收率仅为约7％。
VerhaarM.T等(WO2004／041839)描述了一种通过在50℃在THF中使用四氧化锇和三甲基胺N-氧化物将17-乙酰基氧基-3-苄氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯进行顺式羟基化来制备雌四醇的方法。所得的15，16-二羟基化的粗衍生物以84％的收率获得，但是为了纯化该中间体需要多次结晶。最终，这些纯化后的收率为约43％。
Bull，JamesR等在JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactions1：OrganicandBio-OrganicChemistry(化学学会杂志，Perkin会刊1：有机和生物有机化学)(1972-1999)，(2)，241-51；1990中描述了使用四氧化锇对式(E)的14，17-桥亚乙基衍生物的顺式羟基化，其中Pa是甲基基团，Pb是乙酰基基团。获得由约56％的α，α-二羟基和27％的β，β-二羟基衍生物组成的混合物。
除了对这些17β-乙酰基氧基衍生物的锇催化的二羟基化的较差选择性之外，还需要彻底的纯化。
对于改进的雌-1，3，5(10)，15α，16α，17β-四醇(雌四醇)的合成存在需求。
因此，本发明的目的是提供克服了现有技术的至少一个缺点的用于制备雌-1，3，5(10)，-三烯15α，16α，17β-四醇的方法。
发明概述
本发明的发明人现在已经发现，此目的可以通过使用由所附权利要求限定的方法获得。
根据本发明，提供了一种用于制备式(I)的化合物(雌-1，3，5(10)-三烯-3，15α，16α，17β-四醇)的方法：
所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)的化合物与酰化剂或甲硅烷基化剂(silylatingagent)反应以产生式(III)的化合物，
其中P1是选自R1CO-或R2Si(R3)(R4)-的保护基，P2是选自(R6R5R7)C-CO-或(R2)Si(R3)(R4)-的保护基，其中R1是选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；R2、R3和R4各自独立地是选自C1-6烷基或苯基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；R5是选自C1-6烷基或苯基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；R6和R7各自独立地是氢或是选自C1-6烷基或苯基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；
b)使式(III)的化合物在至少一种选自高锰酸盐、氧化锇、过氧化氢或碘和乙酸银的氧化剂的存在下反应以产生式(IV)的化合物；和
c)使式(IV)的化合物去保护从而产生式(I)的化合物。
本发明提供一种改进的用于制备式(I)的化合物的方法，与先前已知的合成的可能收率和／或成本相比，其具有显著更高的收率和／或更低的成本。特别地，本发明方法允许制备作为主产物的雌-1，3，5(10)-三烯-3，15α，16α，17β-四醇，其中具有很少或不具有雌-1，3，5(10)-三烯-3，15β，16β，17β-四醇异构体。
根据第二方面，本发明还包括通过根据本发明的方法直接获得的雌四醇，其用于选自以下各项的方法：激素替代疗法的方法、治疗阴道干燥的方法、避孕的方法、增强性欲的方法、治疗皮肤的方法、促进伤口愈合的方法和治疗或预防选自由自身免疫疾病(autoimmunediseases)、乳腺瘤(breasttumors)和结肠直肠瘤(colorectaltumors)组成的组中的病症的方法。
本发明的上述和其他特征、特点和优点通过下文的详细描述将变得清楚，下文的详细描述通过举例的方式举例说明了本发明的原理。
发明详述
还应该理解，本文所用的术语不意图是限制性的，因为本发明的范围仅由所附权利要求限定。
如本文中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括单数和复数所指对象，除非上下文另外清楚地指明。
如本文中使用的，术语“包含”、“包括”和“具有”与“包括”或“含有”同义，并且是包括在内的或是开放性的，并且不排除另外的、非列举的成员、要素或方法步骤。应该理解，如本文中使用的，术语“包含”、“包括”和“具有”包括术语“由…组成”、“构成”和“由…构成”。
端点的数字范围列举包括在各自范围内包含的所有数和分数，以及所列举的端点。
本说明书中引用的所有参考文献通过引用以其整体结合在本文中。特别地，本文具体引用的所有参考文献的教导通过引用结合于此。
除非另外定义，在公开本发明中使用的所有术语，包括技术术语和科学术语，具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。通过进一步指导的方式，包括术语定义以更好地理解本发明的教导。
在下述节段中，更详细地限定本发明的不同方面。这样限定的每个方面可以与任意一个或多个其他方面组合，除非清楚地给出相反的指示。特别地，指出作为优选的或有利的任何特征可以与指出作为优选或有利的任意一个或多个其他特征组合。
在整个说明书中提及“一个实施方案”或“一种实施方式”意指关于该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在整个说明书的不同位置出现短语“在一个实施方案中”或“在一种实施方式中”不需要都提及同一个实施方案，但是可以是都提及同一个实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，特定的特征、结构或特性可以以任何适当的方式组合，如根据本公开内容对于本领域技术人员将是明显的。此外，如本领域技术人员将理解的，尽管本文中描述的一些实施方案包括其他实施方案中所包含的一些特征但不包括其他特征，但是不同实施方案的特征的组合也在本发明的范围内，并且形成不同的实施方案。例如，在所附权利要求中，所要求保护的实施方案中的任一个可以以任意组合使用。
术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指具有1-6个碳原子(例如，1-5个碳原子，例如，1-4个碳原子，优选1-3个碳原子)的通过碳-碳单键连接的直链或支链饱和烃基。当在本文中在碳原子后使用下标时，该下标是指所指定的基团可以含有的碳原子数。因此，例如，C1-6烷基意指1-6个碳原子的烷基。烷基基团的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基、戊基、异戊基及其异构体、己基及其异构体。
术语“C3-6环烷基”，作为一个基团或基团的一部分，是指含有约3至约6个碳原子的饱和或部分饱和的环状烷基基团。单环的C3-6环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“C2-6烯基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指包含一个或多个碳-碳双键的不饱和烃基基团，其可以是直链或支链的。C2-6烯基基团的实例是乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及其异构体、2-己烯基及其异构体、2，4-戊二烯基等。
术语“C6-10芳基”本身或作为另一个取代基的一部分、作为基团或基团的一部分，是指典型地含有6-10个原子的具有单环(即苯基)或稠合在一起的(例如萘)或共价连接的多个环的多不饱和的、芳族烃基基团；其中至少一个环是芳族的。C6-10芳基的非限制性实例包括苯基(C6芳基)、萘基、茚满基或1，2，3，4-四氢-萘基。
术语“C1-6烷基羰基”，作为基团或基团的一部分，表示式-CO-Ra的基团，其中Ra是如本文所定义的C1-6烷基。
术语“C3-6环烷基羰基”，作为基团或基团的一部分，表示式-CO-Rc的基团，其中Ra是如本文所定义的C3-6环烷基。
术语“C2-6烯基C1-6链烷酸酯(C2-6alkenylC1-6alkanoate)”是指具有式Rb-O-CO-Ra的化合物，其中Ra是如本文所定义的C1-6烷基并且Rb是如本文所定义的C2-6烯基。
术语“C2-6烯基C3-6环链烷酸酯(C2-6alkenylC3-6cycloalkanoate)”是指具有式Rb-O-CO-Rc的化合物，其中Rc是如本文所定义的C3-6环烷基并且Rb是如本文所定义的C2-6烯基。
术语“C1-6亚烃基碳酸酯(C1-6alkylenecarbonate)”是指具有式Rb-O-CO-O-Ra的化合物，其中Ra是如本文所定义的C1-6烷基并且Rb是如本文所定义的C2-6烯基。
术语“杂芳基”，本身或作为另一个取代基的一部分，是指优选具有5-7个环原子并且更优选具有5-6个环原子的芳族单环或多环的杂环，其含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子环成员。杂芳基的非限制性实例包括：吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，三唑基，噻三唑基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，嗪基，二烯基(dioxinyl)，噻嗪基，三嗪基。优选的杂芳基选自包括下列各项的组：吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，唑基，噻唑基和吡嗪基。更优选的杂芳基是吡啶基。
本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)的化合物与酰化剂或甲硅烷基化剂反应以产生式(III)的化合物，
其中
P1是选自R1CO-或R2Si(R3)(R4)-的保护基，
P2是选自(R6R5R7)C-CO-或(R2)Si(R3)(R4)-的保护基，
R1是选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，每个基团任选地被1、2或3个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；优选地，R1选自包括下列各项的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个基团任选地被1、2或3个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；更优选地，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基或环己基，更优选地，R1是甲基或乙基；
R2、R3和R4各自独立地是选自C1-6烷基或苯基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；优选地R2、R3和R4各自独立地是选自包括下列各项的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和苯基，每个基团任选地被1、2或3个各自独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；优选地，R2、R3和R4各自独立地选自包括下列各项的组：甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基和苯基，每个基团任选地被1、2或3个各自独立地选自氟或C1-2烷基的取代基取代；
R5是选自C1-6烷基或苯基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；优选地，R5选自包括下列各项的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和苯基，每个基团任选地被1、2或3个各自独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；优选地，R5选自包括下列各项的组：甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基和苯基，每个基团任选地被1、2或3个各自独立地选自氟或C1-2烷基的取代基取代；
R6和R7各自独立地是氢或选自C1-6烷基或苯基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；优选地，R6和R7各自独立地是氢或选自包括下列各项的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和苯基，每个基团任选地被1、2或3个各自独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；优选地，R6和R7各自独立地是氢或是选自甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基和苯基的基团，每个基团任选地被1、2或3个各自独立地选自氟或C1-2烷基的取代基取代；
所述方法还包括以下步骤：
b)在至少一种选自高锰酸盐、氧化锇、过氧化氢、或碘和乙酸银的氧化剂存在下，使式(III)的化合物反应以产生式(IV)的化合物；优选地，所述氧化剂是高锰酸钾；和
c)使式(IV)的化合物去保护，从而产生式(I)的化合物。
在一个实施方案中，P1是R2Si(R3)(R4)-。优选地P1选自包括以下各项的组：叔丁基-二甲基-甲硅烷基、二苯基-甲基-甲硅烷基、二甲基-苯基-甲硅烷基、三甲基-甲硅烷基、三乙基-甲硅烷基和三异丙基-甲硅烷基，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；更优选地，P1是叔丁基-二甲基-甲硅烷基。
根据本发明，步骤(a)包括使式(II)的化合物与酰化剂或甲硅烷基化剂反应以产生式(III)的化合物。
在一个实施方案中，式(II)的化合物可以与甲硅烷基化剂反应，并且P2是R2Si(R3)(R4)-。优选地P2选自包括以下各项的组：叔丁基-二甲基-甲硅烷基、二苯基-甲基-甲硅烷基、二甲基-苯基-甲硅烷基、三甲基-甲硅烷基、三乙基-甲硅烷基和三异丙基-甲硅烷基，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；更优选地，P2是叔丁基-二甲基-甲硅烷基。
在一个实施方案中，P1和P2各自独立地是R2Si(R3)(R4)-。
合适的甲硅烷基化剂的非限制性实例可以选自包括以下各项的组：C1-6烷基甲硅烷基氯(C1-6alkylsilylchloride)，C1-6烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(C1-6alkylsilyltriflate)，C6芳基甲硅烷基氯，C6芳基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，C1-6烷基C6芳基甲硅烷基氯和C1-6烷基C6芳基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代。
例如，被保护的式(III)化合物的形成可以通过式(II)的化合物与甲硅烷基化剂反应来进行，所述甲硅烷基化剂是诸如叔丁基二甲基甲硅烷基氯，二苯基甲基甲硅烷基氯，二甲基苯基甲硅烷基氯，三甲基甲硅烷基氯，三乙基甲硅烷基氯或三异丙基甲硅烷基氯，或者诸如叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，二苯基甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，二甲基苯基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯或三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。所述反应可以在适宜的碱存在下进行，所述适宜的碱是诸如咪唑，2,6-二甲基吡啶，可力丁，三乙胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。所述反应可以在室温或在回流下进行。所述反应可以在适宜的溶剂如二甲基甲酰胺、二氯甲烷或甲苯或它们的混合物存在下进行。
在一个实施方案中，式(II)的化合物可以与甲硅烷基化剂反应，并且P2是(R6R5R7)C-CO-。优选地P2是叔丁基-CO。
在一个实施方案中，P1和P2各自独立地是(R6R5R7)C-CO-。
合适的酰化剂的非限制性实例可以选自包括以下各项的组：优选地其中R5、R6、R7具有如在权利要求1所定义的相同含义，R8是选自C1-6烷基或C2-6烯基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代。
优选地，酰化剂可以选自包括新戊酰氯、新戊酸酐(pivaloylanhydride)等的组。
当利用诸如C2-6烯基叔丁酸酯的酰化剂进行时，酰化可以在酸存在下，如在硫酸存在下，或在C6-10芳基磺酸存在下进行，所述酸任选地被一个或多个氯取代基取代。适宜的酸的非限制性实例包括对甲苯磺酸和硫酸。
当利用进行时，酰化可以在有机碱如咪唑、三乙胺等存在下进行。
步骤(b)可以包括使式(III)的化合物在至少一种选自高锰酸盐、氧化锇或过氧化氢、或碘和乙酸银或钌盐的氧化剂存在下反应以产生(IV)的化合物。
优选地，步骤(b)包括使式(III)的化合物在至少一种选自高锰酸盐、氧化锇、或过氧化氢、或碘和乙酸银的氧化剂存在下反应以产生(IV)的化合物。
此反应可以在共氧化剂如三甲基胺n-氧化物、奎宁环N-氧化物、N-甲基吗啉N-氧化物、铁氰化钾、叔丁基氢过氧化物，或相转移催化剂如四烷基铵盐存在下进行。
优选地，步骤(b)是在高锰酸盐如高锰酸钾存在下进行。所述反应可以在适宜的酸如甲酸存在下进行。所述反应可以在低温进行，如在低于10℃、优选地低于5℃、优选地约0℃的温度进行。所述反应可以在适宜的溶剂如丙酮存在下进行。
根据本发明，步骤(c)包括使式(IV)的化合物去保护，从而产生式(I)的化合物。
用于使式(IV)的化合物去保护的适当方法和条件对技术人员是清楚的，并且通常记述在有机化学标准手册，如Greene和Wuts，“Protectivegroupsinorganicsynthesis(有机合成中的保护基团)”，第3版，Wiley和Sons，1999，以其整体通过引用结合在本文中。
例如，当P1和P2各自独立地是R2Si(R3)(R4)-时，去保护可以在适宜的酸如盐酸、乙酸等存在下进行，或者通过在溶剂中采用化学计量的四烷基氟化铵衍生物进行。
例如，当P1和P2各自独立地是(R6R5R7)C-CO-时，去保护可以在适宜的酸、碱或还原剂存在下进行。优选地，去保护可以使用适宜的碱如碳酸钾例如在甲醇中进行。
式(II)的化合物可以根据本领域技术人员已知的方法获得。
在一个实施方案中，式(II)的化合物可以通过包括以下步骤的方法制备：
i)使式(V)的化合物与酰化剂或甲硅烷基化剂反应以产生式(VI)的化合物，
其中P3是选自R9CO-或R10Si(R11)(R12)-的保护基，
R9是选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；优选地，R9是选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，每个基团任选地被1、2或3个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；优选地R9选自包括下列各项的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个基团任选地被1、2或3个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；更优选地，R9是甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基或环己基，更优选地，R9是甲基或乙基；
R10、R11和R12各自独立地是选自C1-6烷基或苯基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；优选地，R10、R11和R12别独立地是选自C1-6烷基或C6芳基的基团，所述C1-6烷基或C6芳基任选地被1、2或3个独立地选自氟或C1-6烷基的取代基取代；优选地，R10、R11和R12各自独立地选自包括下列各项的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和苯基，每个基团任选地被1、2或3个各自独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；优选地，R10、R11和R12各自独立地选自包括下列各项的组：甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基和苯基，每个基团任选地被1、2或3个各自独立地选自氟或C1-2烷基的取代基取代，
ii)使式(VI)的化合物在乙酸钯或其衍生物、或碘(V)物种存在下反应，以产生式(VII)的化合物；和
iii)使式(VII)的化合物与还原剂反应，从而产生式(II)的化合物。
优选地，式(II)的化合物可以通过包括以下步骤的方法制备：
i)使式(V)的化合物与酰化剂或甲硅烷基化剂反应以产生式(VI)的化合物，
其中P3是选自R9CO-或R10Si(R11)(R12)-的保护基，
R9是选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；优选地，R9是选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，每个基团任选地被1、2或3个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；优选地，R9选自包括下列各项的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个基团任选地被1、2或3个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；更优选地R9是甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基或环己基，更优选地，R9是甲基或乙基；
R10、R11和R12各自独立地是选自C1-6烷基或苯基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；优选地R10，R11和R12各自独立地是选自C1-6烷基或C6芳基的基团，所述C1-6烷基或C6芳基，任选地被1、2或3个独立地选自氟或C1-6烷基的取代基取代；优选地R10、R11和R12各自独立地选自包括下列各项的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和苯基，每个基团任选地被1、2或3个各自独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；优选地，R10、R11和R12各自独立地选自包括下列各项的组：甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基和苯基，每个基团任选地被1、2或3个各自独立地选自氟或C1-2烷基的取代基取代，
ii)使式(VI)的化合物在乙酸钯或其衍生物存在下反应，以产生式(VII)的化合物；和
iii)使式(VII)的化合物与还原剂反应，从而产生式(II)的化合物。
在一个实施方案中，P1是R1CO-；优选地P1是选自C1-4烷基羰基或C4-6环烷基羰基的基团，每个基团任选地被1、2或3个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；更优选地P1是选自C1-2烷基羰基或C5-6环烷基羰基的基团，每个基团任选地被1、2或3个独立地选自氟或C1-2烷基的取代基取代；例如，P1选自乙酰基、叔丁基-CO-或环己基羰基，优选地，P1是乙酰基。
在一个实施方案中，P3是R9CO-；优选地，P3是选自C1-4烷基羰基或C4-6环烷基羰基的基团，每个基团任选地被1、2或3个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；更优选地，P3是选自C1-2烷基羰基或C5-6环烷基羰基的基团，每个基团任选地被1、2或3个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；例如，P3选自乙酰基或环己基羰基，优选地P3是乙酰基。
在一个实施方案中，P1是R1CO-并且P3是R9CO-。在另一个实施方案中，P1是R2Si(R3)(R4)-。优选地P1选自包括下列各项的组：叔丁基-二甲基-甲硅烷基、二苯基-甲基-甲硅烷基、二甲基-苯基-甲硅烷基、三甲基-甲硅烷基、三乙基-甲硅烷基和三异丙基-甲硅烷基，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；更优选地P1是叔丁基-二甲基-甲硅烷基。
在一个实施方案中，步骤(i)包括以下步骤：(il)用甲硅烷基化剂保护式(V)化合物的羟基以产生式(Va)的化合物，其中P1具有如以上本文中所定义的相同含义，优选地，其中P1是R2Si(R3)(R4)-，和
(i2)在酰化剂存在下保护式(Va)化合物的酮以产生式(VI)的化合物，优选地，其中P3是R9CO-。
在一个实施方案中，P3是R10Si(R11)(R12)-；优选地P3选自包括下列各项的组：叔丁基-二甲基-甲硅烷基、二苯基-甲基-甲硅烷基、二甲基-苯基-甲硅烷基、三甲基-甲硅烷基、三乙基-甲硅烷基和三异丙基-甲硅烷基，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；更优选地，P3是叔丁基-二甲基-甲硅烷基。
在一个实施方案中，P1是R2Si(R3)(R4)-并且P3是R10Si(R11)(R12)-。
在另一个实施方案中，P1是R2Si(R3)(R4)-；并且P3是R9CO-。优选地P1选自包括下列各项的组：叔丁基-二甲基-甲硅烷基、二苯基-甲基-甲硅烷基、二甲基-苯基-甲硅烷基、三甲基-甲硅烷基、三乙基-甲硅烷基或三异丙基-甲硅烷基，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；更优选地P1是叔丁基-二甲基-甲硅烷基；并且优选地P3是选自C1-6烷基羰基或C3-6环烷基羰基的基团，每个基团任选地被1、2或3个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；优选地P3是选自C1-4烷基羰基或C5-6环烷基羰基的基团；每个基团任选地被1、2或3个独立地选自氟或C1-2烷基的取代基取代；更优选地，P3是C1-2烷基羰基或C5-6环烷基羰基，例如，P3是乙酰基或环己基羰基，优选乙酰基。
适宜的甲硅烷基化剂和条件与本文上文关于本发明方法的步骤(a)描述的相同。
在一个实施方案中，其中P1是R1CO-并且P3是R9CO-，雌酮可以与酰化剂反应。优选地，所述酰化剂是C2-6烯基C1-6链烷酸酯或C2-6烯基C3-6环烷酸酯。优选地，所述酰化剂选自包括以下各项的组：C2-6烯基丙酸酯，C2-6烯基丁酸酯，C2-6烯基戊酸酯，C2-6烯基己酸酯，C2-6烯基环丙酸酯，C2-6烯基环丁酸酯，C2-6烯基环戊酸酯和C2-6烯基环己酸酯。更优选地，酰化剂选自包括以下各项的组：乙酸异丙烯酯，丙酸异丙烯酯，丁酸异丙烯酯，异丁酸异丙烯酯，乙酸乙烯酯，丙酸乙烯酯，环己烷甲酸丙-2-烯酯，环戊烷甲酸乙烯酯和环己酸乙烯酯。更优选地，酰化剂选自包括以下各项的组：乙酸异丙烯酯，丙酸异丙烯酯，丁酸异丙烯酯，异丁酸异丙烯酯，乙酸乙烯酯和丙酸乙烯酯。酰化可以在酸存在下，如在硫酸存在下，或在C6-10芳基磺酸存在下进行，所述酸任选地被一个或多个氯取代基取代。适宜的酸的非限制性实例包括对甲苯磺酸和硫酸。例如，式(V)的雌酮可以在硫酸或对甲苯磺酸存在下与乙酸异丙烯酯反应，以得到雌-1，3，5(10)，16-四烯-3，17-二醇3，17-二乙酸酯。该反应可以在回流下进行，任选地在惰性气氛，如在氮气气氛下进行。产物可以按原样用于下一步或者通过本领域已知的技术进一步纯化，如通过色谱法，例如，在二氧化硅上用适宜的洗脱剂如二氯甲烷／己烷或乙酸乙酯／己烷洗脱。
在一个实施方案中，其中P1是R2Si(R3)(R4)-并且P3是R10Si(R11)(R12)-，式(V)的雌酮可以与甲硅烷基化剂反应。所述甲硅烷基化剂可以选自包括以下各项的组：C1-6烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，C6芳基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，C1-6烷基C6芳基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代。例如，被保护的雌酮甲硅烷基醚的形成可以通过甲硅烷基化剂如叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、二苯基甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、二甲基苯基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯或三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯的反应进行。该反应可以在适宜的碱存在下进行，所述适宜的碱是诸如咪唑，2，6-二甲基吡啶，可力丁，三乙胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。所述反应可以在室温或在回流下进行。所述反应可以在适宜的溶剂如二氯甲烷、甲苯或二甲基甲酰胺或它们的混合物存在下进行。
用于制备式(II)的化合物的方法的步骤(ii)包括使式(VI)的化合物在乙酸钯或其衍生物如氯化钯存在下反应，以产生式(VII)的化合物。
在一个实施方案中，所述乙酸钯可以以化学计量或低于化学计量的催化量存在。例如，步骤(ii)的反应可以使用化学计量的乙酸钯，优选地在适宜的溶剂中如苄腈中进行。该反应可以在室温进行。
在另一个实例中，所述步骤(ii)可以在C1-6烯基碳酸酯(如碳酸烯丙酯)存在下和作为催化剂的有机锡化合物存在下，使用低于化学计量的催化量的乙酸钯进行。优选地，有机锡化合物是三丁基甲醇锡。优选地，C1-6烯基碳酸酯是碳酸烯丙基甲酯。该反应可以在回流条件下进行，任选地在惰性气氛诸如氮气或氩气气氛下进行。
在另一个实例中，所述步骤(ii)可以在氧气气氛下使用低于化学计量的催化量的乙酸钯进行。
备选地，用于制备式(II)的化合物的方法的步骤(ii)包括使式(VI)的化合物在碘(V)物种存在下反应。
优选地，所述碘(V)物种选自：邻碘苯甲酸(IBX，也称为1-羟基-1，2-苯甲碘酰(benziodoxal)-3(1H)-酮-1-氧化物)或IBX复合物，诸如IBXN-氧化物复合物。适宜的IBX复合物的非限制性实例包括IBX-4-甲氧基吡啶-N-氧化物复合物(IBXMPO复合物)，以及在Nicolaou等，Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，996-1000和Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，993-995中描述的复合物，以其整体通过引用结合在本文中。
在另一个更优选的实施方案中，碘(V)物种选自HIO3或／和其酸酐I2O5。这些碘(V)物种具有这样的优点：其是温和的、安全的且化学选择性试剂，对于工业应用能够以合理的成本获得。
优选地，利用碘(V)物种的氧化在配体(如四氢呋喃(THF)、二甲亚砜(DMSO))或N-氧化物衍生物如N-甲基吗啉-N-氧化物、4-甲氧基吡啶-N-氧化物、三甲基胺-N-氧化物存在下进行。
优选地，该反应在溶剂如DMSO存在下进行。在一个实施方案中，该反应保持在45-65℃。优选地，该反应在DMSO存在下在45-65℃的温度范围内进行。
所述方法的下一步骤(iii)包括用还原剂还原式(IV)的化合物，以产生式(II)的化合物。优选地，所述还原剂是金属氢化物化合物。例如，所述金属氢化物化合物可以选自包括以下各项的组：LiAlH4、NaBH4、NaBH(OAc)3、ZnBH4和NaBH4／CeCl3。优选地，所述还原剂是NaBH4／CeCl3。例如，所述还原可以在适宜的溶剂或其混合物中进行，诸如在四氢呋喃或在甲醇和四氢呋喃的混合物中进行。该反应可以在低温如低于15℃、例如低于10℃进行。
在一个实施方案中，式(VII)的化合物不分离，而是使用所述还原剂直接还原成醇。在此实施方案中，步骤(ii)和(iii)一锅法进行。该一锅／两步骤程序是记述用来获得式(II)的化合物的最短化学途径。
根据另一个实施方案，步骤(i)可以在两个步骤中进行，并且包括以下步骤：(il)使用甲硅烷基化剂保护式(V)化合物的羟基，以产生式(Va)的化合物，其中P1是R2Si(R3)(R4)-；和
(i2)在酰化剂存在下使式(Va)化合物的酮转化为其烯醇醚，以产生式(VI)的化合物。
在该实施方案中，其中P1独立地是R2Si(R3)(R4)-，并且P3是R9-CO-，式(V)的雌酮与甲硅烷基化剂反应以产生式(Va)的化合物。甲硅烷基化剂可以选自包括以下各项的组：C1-6烷基甲硅烷基氯，C6芳基甲硅烷基氯，C1-6烷基C6芳基甲硅烷基氯；每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代。例如，被保护的雌酮甲硅烷基醚的形成可以通过甲硅烷基化剂的反应进行，所述甲硅烷基化剂是诸如叔丁基二甲基甲硅烷基氯，二苯基甲基甲硅烷基氯，二甲基苯基甲硅烷基氯，三甲基甲硅烷基氯，三乙基甲硅烷基氯或三异丙基甲硅烷基氯。该反应可以在碱的存在下进行，所述碱是诸如咪唑、2，6-二甲基吡啶、可力丁、三乙胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
下一步骤包括，在酰化剂的存在下转化式(Va)的化合物的酮，以产生式(VI)的化合物，其中P3是酰基。适宜的酰化剂和条件如本文上文所述。下一步可以包括使其中P3是酰基的式(VI)在乙酸钯或其衍生物存在下反应，以产生式(VII)的化合物，其中P1是R2Si(R3)(R4)-。该反应可以如本文上文所述进行。该方法的下一步包括用还原剂还原式(VII)的化合物，以产生式(II)的化合物，其中P1是R2Si(R3)(R4)-。该反应可以如本文上文所述进行。
在另一个实施方案中，式(II)的化合物可以通过包括以下步骤的方法制备：
1)使式(V)的化合物与甲硅烷基化剂或酰化剂反应，以产生式(Va)的化合物，其中P1具有与权利要求1中的相同含义；
2)式(Va)的化合物的卤化或亚磺酰化，以产生式(Vb)的化合物；
其中X为卤代或-O-SO-R20，并且R20是选自C6-10芳基或杂芳基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氯或C1-4烷基的取代基取代；
3)式(Vb)的化合物的脱卤化或脱亚磺酰化，以产生式(V)的化合物；和
4)使式(VII)的化合物与还原剂反应，从而产生式(II)的化合物。
根据本实施方案的步骤(1)，式(V)的雌酮的羟基被保护，以产生式(Va)的化合物。在一个实施方案中，式(V)的雌酮与甲硅烷基化剂反应。适宜的甲硅烷基化剂的非限制性实例和条件如本文上文关于本发明方法的步骤(a)所述的相同。例如，被保护的雌酮甲硅烷基醚的形成可以通过甲硅烷基化剂的反应进行，所述甲硅烷基化剂是诸如叔丁基二甲基甲硅烷基氯，二苯基甲基甲硅烷基氯，二甲基苯基甲硅烷基氯，三甲基甲硅烷基氯，三乙基甲硅烷基氯或三异丙基甲硅烷基氯，或者是诸如叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，二苯基甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，二甲基苯基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯或三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。该反应可以在适宜的碱存在下进行，所述适宜的碱是诸如咪唑、2，6-二甲基吡啶、可力丁、三乙胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。所述反应可以在室温或在回流下进行。所述反应可以在适宜的溶剂如二氯甲烷、甲苯或二甲基甲酰胺或它们的混合物存在下进行。
在另一个实施方案中，式(V)的雌酮可以与酰化剂反应。在一个实施方案中，所述酰化剂可以选自包括以下各项的组：C2-6烯基C1-6链烷酸酯、C2-6烯基C3-6环烷酸酯、酰氯和酸酐。优选地，所述酰化剂选自包括C2-6烯基丙酸酯、C2-6烯基丁酸酯、C2-6烯基戊酸酯、C2-6烯基己酸酯、C2-6烯基环丙酸酯、C2-6烯基环丁酸酯、C2-6烯基环戊酸酯和C2-6烯基环己酸酯、酰氯和酸酐。更优选地，所述酰化剂选自包括以下各项的组：乙酸异丙烯酯、丙酸异丙烯酯、丁酸异丙烯酯、异丁酸异丙烯酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、环己烷甲酸丙-2烯酯、环戊烷甲酸乙烯基酯、环己酸乙烯酯、乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、乙酸酐等。更优选地，所述酰化剂选自包括以下各项的组：乙酸异丙烯酯、丙酸异丙烯酯、丁酸异丙烯酯、异丁酸异丙烯酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、乙酸酐等。当使用C2-6烯基C1-6链烷酸酯或C2-6烯基C3-6环烷酸酯进行时，酰化可以在酸存在下，诸如在硫酸存在下或在C6-10芳基磺酸存在下进行，所述酸任选地被一个或多个氯取代基取代。适宜的酸的非限制性实例包括对甲苯磺酸和硫酸。当使用酰氯或酸酐进行时，酰化可以在有机碱如咪唑、三乙胺等存在下进行。
该方法的步骤(2)包括式(Va)的化合物的卤化或亚磺酰化，以产生式(Vb)的化合物；其中X是卤代(halo)或-O-SO-R20，并且R20是选自C6-10芳基或杂芳基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氯或C1-4烷基的取代基取代；优选地R20是苯基或吡啶基。
在一个实施方案中，步骤(2)是卤化，并且所述卤化通过使式(Va)的化合物与卤化剂反应而进行。优选地，步骤2)是溴化，并且X是溴。在一个实施方案中，溴化剂可以选自包括以下各项的组：溴化铜(II)、溴、溴化吡啶(pyridinebromine)、过溴化物(perbromine)等。
在另一个实施方案中，步骤(2)是亚磺酰化，并且所述亚磺酰化通过使式(Va)的化合物与碱和与亚磺酰化剂反应而进行。亚磺酰化剂的非限制性实例包括2-吡啶亚磺酸甲酯、苯亚磺酸甲酯、4-甲基-苯亚磺酸甲酯和4-氯-苯亚磺酸甲酯。用于亚磺酰化步骤的碱可以选自包括以下各项的组：氢化钾、叔丁酸钾、氢化钠、叔丁酸钠及其混合物。适于亚磺酰化的实验条件的非限制性实例记述在BarryMTrost等在JournalofOrganicChemistry(有机化学杂志)，1993，58，1579-81中；其通过引用结合在本文中。
下一步骤(3)包括式(Vb)的化合物的脱卤化或脱亚磺酰化，以产生式(V)的化合物。
在一个实施方案中，步骤(2)是卤化，并且步骤(3)包括脱卤化步骤，该步骤可以在碱存在下进行。所述碱可以选自包括以下各项的组：咪唑、可力丁、2,6-二甲基吡啶、三乙胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。脱卤化反应可以在30℃-130℃的温度进行。优选地，脱卤化反应在非质子溶剂中进行。
在另一个实施方案中，步骤(2)是亚磺酰化，并且步骤(3)包括脱亚磺酰化，其可以利用加热，任选地在硫酸铜存在下进行。脱亚磺酰化步骤的温度可以为80℃-130℃，优选90℃-120℃，优选100℃-115℃。
该方法的下一步骤(4)包括式(Vb)的化合物利用还原剂还原以产生式(II)的化合物。优选地，所述还原剂是金属氢化物化合物。例如，所述金属氢化物化合物可以选自包括以下各项的组：LiAlH4，NaBH4，NaBH(OAc)3，ZnBH4和NaBH4／CeCl3。优选地，所述还原剂是NaBH4／CeCl3。例如，所述还原可以在适宜的溶剂或其混合物中进行，如在四氢呋喃或在甲醇和四氢呋喃的混合物中进行。该反应可以在低温如低于15℃、例如低于10℃进行。
用于制备化合物(I)的本发明方法允许作为主产物制备雌-1，3，5(10)-三烯-3，15α，16α,17β-四醇(雌四醇)，其中形成很少或没有形成雌-1，3，5(10)-三烯-3，15β，16β，17β-四醇异构体。如本文中使用的，很少是指获得大于90％的雌四醇和少于10％的15β，16β，17β-四醇异构体，优选地少于5％的15β，16β，17β-四醇异构体，更优选地少于1％的15β，16β，17β-四醇异构体。
根据本发明的方法具有这样的优点：与现有技术方法相比，可以以减少的步骤数获得雌四醇，这对于经济和工业合成更便利。
本发明还包括通过本发明的方法直接获得的雌四醇在制备药物组合物中的应用，优选地用在选自以下各项的方法中：激素替代疗法的方法、治疗阴道干燥的方法、避孕的方法、增强性欲的方法、治疗皮肤的方法、促进伤口愈合的方法和治疗或预防选自由自身免疫疾病、乳腺瘤和结肠直肠瘤组成的组中的病症的方法。
通过以下实施例举例说明本发明而不是限制本发明。
实施例
实施例1：根据本发明的一个实施方案，使用叔丁基-二甲基-甲硅烷基基团作为P1和P2的保护基来制备式(I)的化合物。
步骤1：雌-1,3,5(10)，15-四烯-3，17β-二醇二(二甲基-叔丁基甲硅烷基)醚
原料3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17β-醇可以如实施例3和4中所述制备。向3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17β-醇(10g，0.025摩尔)在100ml二甲基甲酰胺中的溶液中，加入咪唑(4.4g，0.065摩尔)和二甲基-叔丁基甲硅烷基-氯(1.5当量)，并且允许在室温静置6小时。所得的溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤并且蒸发。残余物从甲醇结晶，得到(10g)的雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17β-二醇二(二甲基-叔丁基甲硅烷基)醚。
NMR(CDCl3)：0.08(6H，s，17-OSi(CH3)2，0.18(6H,3-OSi(CH3)2，0.81(3H，s，18-CH3)，0.91(9H，17-OSi-t-Bu)，0.97(9H,s,3-OSi-t,Bu)，4.33(1H，宽s，17aH)，5.60(1H，m，15-H，5.95(1H，宽，d，16H)，6.45-6.75(2H,2-和4H)，7.12(1H,d,J=8Hz,1H)。
mp：89-91℃
步骤2：雌-1,3,5(10)，15α,16α,17β-四醇：
在0℃向雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17β-二醇二(二甲基-叔丁基甲硅烷基)醚(10g，0.02摩尔)和甲酸(0.06摩尔，2.3ml)在丙酮(100ml)中的搅拌溶液中，逐渐加入高锰酸钾(3.15g，0.02摩尔)在水(20ml)和丙酮(100ml)中的溶液。反应完成后，用10％的KHSO3水溶液猝灭反应。部分地除去丙酮并且用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。乙酸乙酯在减压下浓缩并且用庚烷稀释。通过过滤收集沉淀并且溶解在丙酮(100ml)中。向该溶液中加入5N盐酸(20ml)。反应完成后，用水稀释所得的溶液。通过过滤收集固体，用庚烷洗涤并且从甲醇和水的混合物进行结晶，得到标题化合物。
实施例2：根据本发明的一个实施方案，使用叔丁基-二甲基-甲硅烷基基团作为P1的保护基和新戊酰基作为P2的保护基来制备式(I)的化合物。
原料3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17β-醇可以根据在实施例3和4中所述制备。在0℃向3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-醇(30g，0.078摩尔)在300ml二氯甲烷和11ml三乙胺中的溶液中，逐滴加入在50ml二氯甲烷中的10.36g(0.086摩尔)新戊酰氯。加入结束后，该溶液在室温搅拌1小时。加入水，并且用100ml水洗涤有机层两次。加入庚烷，并且通过过滤收集产物，并在没有任何其他纯化下用于下一步骤。
依照在实施例1步骤1中所述的程序，使3-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17β-新戊酸酯转化为其15α，16αα衍生物。
然后，将该3-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基-雌-1，3，5(10)-15α，16αα-二醇-三烯-17β-新戊酸酯(10g,0.02摩尔)和K2CO3(2.76g,0.02摩尔)悬浮在200ml甲醇中，并且在室温搅拌4小时。加入300ml水，并且用0.1NHCl中和混合物。通过过滤收集产物，并且干燥，得到7.5g(90％收率)的3-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α，16α，17β-三醇。
使用如实施例1步骤2中所述的相同条件进行甲硅烷基保护基在酸性介质中的去保护，并且允许该化合物转化为雌四醇，收率为90％。
实施例3：根据本发明的一个实施方案制备其中P1是叔丁基二甲基甲硅烷基的式(II)化合物。
步骤1：3，17-二叔丁基二甲基甲硅烷氧基-雌-1,3,5(10)-16-四烯-17-醇
向雌酮(50g，0.185摩尔)和2,6-二甲基吡啶(62g，0.58摩尔)在400ml二氯甲烷中的溶液中，逐滴加入叔丁基-二甲基甲硅烷基-三氟甲磺酸酯(102.6g,0.39摩尔)。该溶液在室温搅拌6小时。加入水(300ml)，并且用碳酸钠稀溶液洗涤有机层。部分地蒸发二氯甲烷溶液，并且加入乙酸乙酯。向该溶液中加入二异丙基醚。混合物在0℃搅拌2小时。通过过滤收集沉淀，并且干燥。获得83g的标题化合物(90％收率)。
步骤2：3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-酮
在氧气氛中，向3，17-二叔丁基二甲基甲硅烷氧基-雌-1，3，5(10)-16-四烯-17-醇83g(0.166摩尔)在400ml乙腈中的溶液中，加入Pd(OAc)23.8g(0.017摩尔)。该混合物在40℃搅拌12小时，然后通过硅藻土垫过滤。加入碳酸钠稀溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。
浓缩后，加入二异丙基醚，并且混合物在0℃搅拌1小时。通过过滤收集产物(54.7g，86％收率)，并在没有任何进一步纯化下用于下一步骤。
步骤3：3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-醇
将收集的物质(54.7g，0.143摩尔)溶解在THF300ml中，并且加入氯化铈七水合物(53.3g，0.143摩尔)在甲醇(300ml)中的溶液。将混合物冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(8.12g，0.213摩尔，1.5当量)，保持温度低于9℃。在加入结束后，混合物保存一小时，然后通过加入2NHCl溶液(100ml)猝灭。将溶液在原位部分地蒸发并且加入水(4L)。通过过滤收集沉淀物并且干燥。在从乙醇／二异丙醚的混合物结晶后，通过过滤收集产物并且干燥。其重量为46.6g(85％收率)。
实施例4：根据本发明的一个实施方案制备其中P1是叔丁基二甲基甲硅烷基的式(II)的化合物。
步骤1：3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
向雌酮(100g，0.37摩尔)在400ml二氯甲烷中的溶液中，加入咪唑(50.36g，0.74摩尔)和叔丁基-二甲基甲硅烷基氯(61.3g,0.41摩尔)。将溶液在室温搅拌24小时。然后，加入水(200ml)。将有机层部分蒸发，并且加入二异丙基醚。通过过滤收集形成的白色固体并且干燥。其重量为135.2g，收率95％，mp172℃。
1HNMR(200MHz)：7.12(d，J=7.9Hz,1H)，6.61(m,2H)，2.84(m,3H)，2.06-1.45(m，12H)，0.97(s,9H)，0.91(s,3H)，0.18(s,6H)。
步骤2：3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-雌-1，3，5(10)-16-四烯-17-乙酸酯
将3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮135g(0.351摩尔)倒入600ml乙酸异丙烯酯和12g对甲苯磺酸中。将混合物回流。连续蒸掉丙酮和乙酸异丙烯酯，直到内部温度达到98℃。然后，将混合物冷却至0℃，并且加入碳酸钾。在0℃一小时后，过滤该混合物。将得到的溶液部分浓缩并且加入二异丙基醚。通过过滤收集沉淀，并且从乙酸乙酯和庚烷的混合物结晶。通过过滤收集产物并且干燥。其重量为119.5g(收率80％)。
步骤3：3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-醇
向3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-雌-1，3，5(10)-16-四烯-17-乙酸酯119.5g(0.280摩尔)在乙腈(1500ml)中的溶液中，加入27.2g(0.085摩尔)三丁基甲醇锡，11.2g(0.05摩尔)乙酸钯和64ml(0.560摩尔)碳酸烯丙基甲酯。将混合物回流2小时，然后冷却至室温，并且通过硅胶垫过滤。将混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。在浓缩至初始体积的三分之一时，加入二异丙基醚，并且将溶液在0℃冷却一小时。
通过过滤收集产物。其重量为91g(85％收率)，并且在没有进一步纯化下用于下一步骤。
步骤4：3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-醇
还原步骤如在实施例2步骤3中所述进行：将收集的物质溶解在THF中，并且加入氯化铈七水合物(1当量)在甲醇中的溶液。将混合物冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(1.5当量)，保持温度低于9℃。在加入结束后，将混合物保存一小时，然后通过加入2NHCl溶液猝灭。将溶液在原位部分蒸发，并且加入水。通过过滤收集沉淀，并且干燥。在从乙醇／二异丙基醚的混合物结晶后，通过过滤收集产物并且干燥。
实施例5：根据本发明的一个实施方案制备其中P1是叔丁基二甲基甲硅烷基的式(II)的化合物。
步骤1：3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
向3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(100g，0.370摩尔)在500ml二氯甲烷中的溶液中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基-氯(58,3g，0.388摩尔)和咪唑(26.4g，0.388摩尔)。将该混合物在室温搅拌24小时。加入水(300ml)，并且用200ml水洗涤有机层。浓缩后，将产物从乙醇／二异丙基醚的混合物结晶，通过过滤收集，并且干燥。其重量为145g(95％收率)。
步骤2：3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-酮
将叔丁酸钾(50g，0.45摩尔)在800ml四氢呋喃中的溶液在氮气下用3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(86.5g，0.225摩尔)处理，并且搅拌1小时。然后加入苯亚磺酸甲酯(70.2g，0.45摩尔)和三乙胺。搅拌2小时后，将溶液倒入1000ml水和70ml盐酸中，保持温度低于5℃。加入1000ml甲苯，分离各相，并且加热溶液以蒸掉溶剂，直到温度达到115℃。保持回流5小时。
甲苯用水洗涤两次，然后部分浓缩。加入庚烷。在5℃一小时后，通过过滤收集固体，并且在没有进一步纯化下用于还原步骤。
步骤3：3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-醇
将步骤2中收集的物质溶解在THF300ml中，并且加入氯化铈七水合物(123g，0.33摩尔)在甲醇(300ml)中的溶液。将混合物冷却至0℃，并且分批加入硼氢化钠(17.8g，0.47摩尔，1.5当量)，保持温度低于9℃。在加入结束后，将混合物搅拌一小时，然后通过加入2NHCl溶液(100ml)猝灭，用乙酸乙酯萃取，并且用水洗涤。将有机层部分蒸发，并且加入二异丙基醚。通过过滤收集沉淀并且干燥。在从乙醇／二异丙基醚的混合物结晶后，分离作为灰白色固体的标题化合物，收率为90％。
实施例6：根据本发明的一个实施方案制备其中P1是叔丁基二甲基甲硅烷基的式(II)的化合物。
步骤1：3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
如在实施例5步骤1中所述制备3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮。
步骤2：3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌-1,3,5(10)-15-四烯-17-酮(经由X=Br)
将溴化铜(II)(100g，0.45摩尔)加入到3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(86.4g，0.225摩尔)在甲醇(500ml)中的温热溶液中，并且在回流下加热混合物2小时。过滤热的混合物并且倒入二氯甲烷(1000ml)和水(800ml)的混合物中。用水洗涤有机层。
向该溶液中，加入咪唑(18.3g，0.27摩尔)，并且在回流下加热6小时。冷却后，加入水(500ml)，并且浓缩有机层。残余物从乙酸乙酯和庚烷的混合物结晶。
步骤3：3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-醇
还原步骤如在实施例1步骤3中所述进行：将在实施例2步骤2中收集的物质溶解在THF中，并且加入氯化铈七水合物(约1当量)在甲醇中的溶液。将混合物冷却至0℃，并且分批加入硼氢化钠(1.5当量)，保持温度低于9℃。在加入结束时，将混合物搅拌一小时，然后通过加入2NHCl溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，并且用水洗涤。将有机层部分蒸发，然后加入二异丙基醚。通过过滤收集沉淀并且干燥。在从乙醇／二异丙基醚的混合物结晶后，分离作为灰白色固体的标题化合物。
实施例7：根据本发明的一个实施方案制备其中P1是叔丁基二甲基甲硅烷基的式(II)的化合物。
步骤1：3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
如在实施例5步骤1中所述制备3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮。
步骤2：3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌-1,3,5(10)-15-四烯-17-酮(经由X=吡啶亚磺酸(pyridinesulfinic))
将3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯17-酮(8.64g，0.0225摩尔)加入到氢化钾(3当量，在油中的35％分散体)在四氢呋喃100ml中的混悬液中。加入2-吡啶亚磺酸甲酯(5.3g，0.034摩尔，1.5当量)。在室温30分钟后，将反应液倒入硫酸缓冲液中。水相用碳酸钠水溶液中和，然后用甲苯萃取。将溶液加热至110℃一小时。冷却至室温后，该溶液用氢氧化钠稀溶液洗涤然后用水洗涤。将有机层部分浓缩，然后加入庚烷。通过过滤收集3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-酮。
步骤3：3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-醇
还原步骤如在实施例1步骤3中所述进行：将在实施例3步骤2中收集的物质溶解在THF中，并且加入氯化铈七水合物在甲醇中的溶液。将混合物冷却至0℃，并且分批加入硼氢化钠(1.5当量)，保持温度低于9℃。在加入结束时，将混合物搅拌一小时，然后通过加入2NHCl溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取并且用水洗涤。将有机层部分蒸发，然后加入二异丙基醚。通过过滤收集沉淀物并且干燥。从乙醇／二异丙基醚的混合物结晶后，分离作为灰白色固体的标题化合物。
应该理解，尽管为提供根据本发明的实施方案，已经讨论了优选的实施方案和／或材料，但是可以在不背离本发明的范围和精神的情况下进行多种修改或改变。

Claims (17)

1.一种用于制备式(I)的化合物、其水合物或溶剂化物的方法，
所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)的化合物与甲硅烷基化剂反应以产生式(III)的化合物，
其中P1是选自R1CO-或R2Si(R3)(R4)-的保护基，并且P2是选自(R2)Si(R3)(R4)-的保护基，其中R1是选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；R2、R3和R4各自独立地是选自C1-6烷基或苯基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；
b)使所述式(III)的化合物在至少一种选自高锰酸盐、氧化锇、过氧化氢、或碘和乙酸银的氧化剂存在下反应以产生式(IV)的化合物；和
c)使所述式(IV)的化合物去保护从而产生所述式(I)的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中P1是R2Si(R3)(R4)-，并且P2是(R2)Si(R3)(R4)-。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述甲硅烷基化剂选自包括以下各项的组：C1-6烷基甲硅烷基氯，C1-6烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，C6芳基甲硅烷基氯，C6芳基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，C1-6烷基C6芳基甲硅烷基氯，C1-6烷基C6芳基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)中，所述氧化剂是高锰酸钾。
5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤(b)在酸存在下进行。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述式(II)的化合物通过包括以下步骤的方法获得：
i)使式(V)的化合物与酰化剂或甲硅烷基化剂反应以产生式(VI)的化合物，
其中P3是选自R9CO-或R10Si(R11)(R12)-的保护基，其中R9是选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；R10、R11和R12各自独立地是选自C1-6烷基或苯基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代；
ii)使所述式(VI)的化合物在乙酸钯或其衍生物、或五价碘物种存在下反应以产生式(VII)的化合物；和
iii)使所述式(VII)的化合物与还原剂反应从而产生式(II)的化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中P3是R9CO-。
8.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(i)包括以下步骤：
(i1)利用甲硅烷基化剂保护所述式(V)的化合物的羟基以产生式(Va)的化合物，其中P1具有如权利要求1所定义的相同含义；和
(i2)在酰化剂存在下保护所述式(Va)的化合物的酮从而产生式(VI)的化合物。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述式(II)的化合物通过包括以下步骤的方法获得：
1)使式(V)的化合物与甲硅烷基化剂或酰化剂反应以产生式(Va)的化合物，其中P1具有如权利要求1中的相同含义；
2)将所述式(Va)的化合物卤化或亚磺酰化以产生式(Vb)的化合物；
其中X是卤代或-SO-R20，并且R20是选自C6-10芳基或杂芳基的基团，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氯或C1-4烷基的取代基取代；
3)使所述式(Vb)的化合物脱卤化或脱亚磺酰化以产生式(VII)的化合物；和
4)使所述式(VII)的化合物与还原剂反应从而产生式(II)的化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(2)是亚磺酰化，并且所述亚磺酰化通过使所述式(Va)的化合物与碱并且与亚磺酰化剂反应进行。
11.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(2)是卤化，并且所述卤化通过使所述式(Va)的化合物与卤化剂反应进行。
12.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(iii)使用选自金属氢化物化合物的组中的还原剂进行。
13.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(4)使用选自金属氢化物化合物的组中的还原剂进行。
14.根据权利要求6所述的方法，其中所述甲硅烷基化剂选自包括以下各项的组：C1-6烷基甲硅烷基氯，C1-6烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，C6芳基甲硅烷基氯，C6芳基甲硅烷基三氟甲磺酸酯,C1-6烷基C6芳基甲硅烷基氯，C1-6烷基C6芳基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代。
15.根据权利要求9所述的方法，其中所述甲硅烷基化剂选自包括以下各项的组：C1-6烷基甲硅烷基氯，C1-6烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，C6芳基甲硅烷基氯，C6芳基甲硅烷基三氟甲磺酸酯,C1-6烷基C6芳基甲硅烷基氯，C1-6烷基C6芳基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，每个基团任选地被一个或多个独立地选自氟或C1-4烷基的取代基取代。
16.根据权利要求6所述的方法，其中所述酰化剂选自包括以下各项的组：C2-6烯基C1-6链烷酸酯、C2-6烯基C3-6环烷酸酯、酰氯和酸酐。
17.根据权利要求9所述的方法，其中所述酰化剂选自包括以下各项的组：C2-6烯基C1-6链烷酸酯、C2-6烯基C3-6环烷酸酯、酰氯和酸酐。
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