CN101676296B - 制备21位羧酸酯甾体化合物的方法及使用该方法制备的甾体化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备如式II表示的21位羧酸酯甾体化合物的方法及使用该方法制备的甾体化合物。该方法包括以下步骤：a.式3化合物在敷酸剂作用下与叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷发生硅醚化反应得到式4化合物；b.式4化合物在正丁基锂、二异丙胺和六甲基磷酰三胺催化下与C1～C10卤代烷烃进行烷基化反应生成式5化合物；c.式5化合物在酸或含氟试剂作用下脱保护生成式6化合物；d.式6化合物经氧化剂氧化后生成式7化合物；e.式7化合物与溴代试剂发生溴化反应生成式8化合物；f.在碳酸锂和溴化锂作用下式8化合物脱溴化氢后得到最终的式II表示的化合物；其中，R1为氢或1-10个碳烷基；R2为1-10个碳烷基；R5为叔丁基二甲基硅氧基或叔丁基二苯基硅氧基。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备如以下式II表示的21位羧酸酯甾体化合物的方法及使用该方法制备的甾体化合物。
背景技术
甾体化合物是存在于人体、动植物以及微生物体内的内源性激素物质，甾体药物是当今药物研究的热点之一，人们通过分离和结构修饰得到的一些甾体类化合物已被作为药物成功地应用于人类和甾体激素有关的疾病防治。近年来对于甾体类化合物的研究引起了大家广泛的兴趣，其中在雌激素依赖的疾病如子宫癌、乳房癌治疗药物研究中，有许多相关报道。如J.O.Johnston，B.W.Metcalf，“Novel Approaches toCancer Chemotherapy”，ed.P.Sunkara，Academic Press，New York，1984，P307；A.M.H.Brodic，Biochem.Pharmacol.，1985，34，3213；C.H.Robinson，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1987，213；C.H.Robinson，etal，J.Org.Chem.，1988，53，5947。为了寻找更有效的甾体药物，人们不断地设计合成新的甾体分子，以发现新型的甾体芳构化酶抑制剂、雌甾激素受体拮抗剂以治疗日益增大的乳房癌、子宫癌等雌激素依赖性的肿瘤疾病，如专利US5491136中公开的化合物。而甾体5α-还原酶抑制剂是治疗二氢睾酮DHT依赖性疾病的良好药物。5α-还原酶抑制剂、雄甾激素受体拮抗剂还可以用于治疗日益增大的前列腺肥大症、前列腺癌等雄激素依赖性的肿瘤疾病。自从1988年MK906(Proscar)获得FDA批准用于良性前列腺增生的临床治疗以来，甾体5α-还原酶抑制剂和雄甾激素受体拮抗剂的研究一直方兴未艾。
多棘酸酯(式A)是从南海软珊瑚Spongodes sp.中提取、分离获得的具有21位羧酸酯结构的新型甾体化合物，该化合物具有显著抗肿瘤活性，经体外抗肿瘤活性研究表明(申请号200410024933.0)，该类化合物具有明显的体外抑制肿瘤细胞活性，该化合物对BEL-7402、HL-60和HELA细胞的半抑制浓度分别为0.14μM、2.00μM和4.51μM，初步的生物活性研究显示该类化合物具有良好的应用价值，可望在制备抗癌症药物中应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备如以下式II表示的21位羧酸酯甾体化合物的方法及按照该方法制备的甾体化合物。
所述方法通过如下的步骤实现：
a.式3化合物在敷酸剂作用下与叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷发生硅醚化反应得到式4化合物，其中，所用敷酸剂为吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或咪唑；反应所用溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿或吡啶；反应温度为室温；
b.式4化合物在正丁基锂、二异丙胺和六甲基磷酰三胺催化下与C1～C10卤代烷烃进行烷基化反应生成式5化合物；反应所用溶剂为四氢呋喃、乙醚或二氧六环；反应温度为-78℃至室温；
c.式5化合物在酸或含氟试剂作用下脱保护生成式6化合物，其中所用酸为硫酸、盐酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸或氢氟酸；所述含氟试剂为四丁基氟化铵、三氟化硼乙醚或氟化钾；反应所用溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环或水；在回流下进行反应；
d.式6化合物经氧化剂氧化后生成式7化合物，其中，所用氧化剂为重铬酸钾、高锰酸钾、三氧化铬或三氧化铬络合物；反应所用溶剂为丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿或二氯甲烷；在回流下进行反应；
e.式7化合物与溴代试剂发生溴化反应生成式8化合物，其中，所用溴代试剂为过溴化吡啶氢溴酸盐或过溴化二甲基苯胺氢溴酸盐；反应所用溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷；在回流下进行反应；
f.在碳酸锂和溴化锂作用下式8化合物脱溴化氢后得到最终的式II表示的化合物；反应所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜；在回流下进行反应；
其反应式为：
其中，R1为1-10个碳的烷基；优选为1-8个碳的烷基；更优选为1-5个碳的烷基；
R2为1-10个碳的烷基；优选为1-8个碳的烷基；更优选为1-6个碳的烷基；
R5为叔丁基二甲基硅氧基或叔丁基二苯基硅氧基。
所述式3化合物通过以下两种方法之一制备：
方法一：
1.以式1化合物(M.L.Lewbar，J.J.Schneider，J.Org.Chem.，1968，33，1707)为起始原料先经过氧化剂氧化，再用酯化试剂酯化反应生成式2化合物，其中，所用氧化剂为重铬酸钾、高锰酸钾、三氧化铬或三氧化铬络合物，反应溶剂为丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿或二氯甲烷，反应在室温至回流下进行；所述酯化反应采用的酯化试剂为重氮甲烷、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯或醇，反应在室温至回流下进行反应，反应溶剂为水、乙醚或醇；
2.式2化合物经硼氢化钠选择性还原后生成式3化合物，其中，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙醚，反应温度为室温；
其反应式为：
其中，R1为1-10个碳的烷基；优选为1-8个碳的烷基；更优选为1-5个碳的烷基；
方法2：
1.在正丁基锂作用下式9化合物(J.Med.Chem.1979，22(3)，287)与三苯基膦氯甲醚盐进行Wittig反应，生成式10化合物，其中，反应溶剂为四氢呋喃、乙醚或二氧六环；反应温度为-78℃至室温；
2.在酸作用下使式10化合物发生酸解重排反应转化为式11化合物，所用的酸为硫酸、盐酸、甲酸、乙酸或对甲苯磺酸，反应所用溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷，在室温至回流下进行反应；
3.式11化合物经硝酸银氧化，再经烷基化试剂烷基化后得到式3化合物，其中，烷基化试剂为重氮甲烷、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯或醇，反应溶剂为水、四氢呋喃或乙醚、在室温至回流下进行反应；
其反应式为：
其中，R1为1-10个碳的烷基
。本发明的合成路线是一种新的合成路线，反应简单，成本低廉，污染小，适合于大量制备。本发明还可为研制新的治疗各种常见多发癌症药物提供制备方法和先导化合物。
另一方面，本发明提供了一种按照上述方法制备的21位羧酸酯甾体化合物。
具体实施方式
以下实施列有助于理解本发明、但不限于本发明。
实施例1 3-羰基-21-孕甾酸甲酯(式2化合物)的合成：
3，21-孕甾二醇5克溶解于60毫升丙酮中，加入9克三氧化铬和9毫升浓硫酸的混合物，室温搅拌2小时，用乙醚提取，有机相依次用水、10％碳酸氢钠洗涤，硫酸钠干燥，过滤，滤液加入重氮甲烷乙醚溶液，室温放置3小时，浓缩，经柱层析得呈白色固体的标题化合物4.5克，收率83％。
1H NMR(CDCl3)：3.63(s，3H)，2.33(m，4H)，2.10(m，2H)，0.99(s，3H)，0.60(s，3H)；EI-Mass：346(M+)，302，287，217。
实施例2 3-羟基-21-孕甾酸甲酯(式3化合物)的合成：
3-羰基-21-孕甾酸甲酯4.4克溶解于50毫升甲醇中，加入0.96克硼氢化钠，室温搅拌，加入5毫升水，用乙醚提取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析得到呈白色固体的标题化合物4.2克，收率95％。
1H NMR(CDCl3)：3.61(s，3H)，3.58(m，1H)，2.34(dd，J＝4.8，14.7Hz，1H)，2.10(dd，J＝9.9，14.4Hz，1H)，0.80(s，3H)，0.57(s，3H)；EI-Mass：348[M+]，333，315，248，233，215。
实施例3 3-叔丁基二甲基硅氧基-21-孕甾酸甲酯(式4化合物)的合成：
4.0克3-羟基-21-孕甾甲酸酯溶解于40毫升无水四氢呋喃中，加入3.6克叔丁基二甲基氯硅烷和2.8克4-二甲氨基吡啶，室温搅拌12小时后加入20毫升水，用乙醚提取，有机相用水、饱和食盐水洗涤、硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析得到呈白色固体的标题化合物4.4克，收率83％。
1H NMR(CDCl3)：3.65(s，3H)，3.64(m，1H)，2.35(dd，J＝4.8，14.7Hz，1H)，2.10(dd，J＝9.6，14.4Hz，1H)，0.88(s，9H)，0.80(s，3H)，0.56(s，3H)，0.04(s，6H)；13C NMR(CDCl3)：δ174.4，72.1，55.3，54.6，51.4，46.9，45.0，42.1，38.7，37.4，37.2，35.6，35.0，32.1，31.9，28.7，28.2，25.9，24.4，20.9，18.3，12.5，12.4，-4.6；EI-Mass：362[M+]，405，391，329，75。
实施例4 3-叔丁基二甲基硅氧基-21-胆甾酸甲酯(式5-1化合物)的合成：
在干燥，氮气保护的反应瓶中加入0.8克二异丙胺和20毫升无水四氢呋喃，降温到-78℃，缓慢加入4.0毫升2M正丁基锂，于-78℃搅拌30分钟后加入溶解于10毫升无水四氢呋喃的2.3克3-叔丁基二甲基硅氧基(TBDMSO)-21-孕甾甲酸酯，-78℃搅拌3小时后加入溶解于5毫升六甲基磷酰三胺的2.0毫升4-甲基-1-溴戊烷，缓慢升至室温后搅拌10小时，减压蒸去溶剂，加入10毫升水，用乙醚提取，有机相用硫酸镁干燥，过滤浓缩，残余物经柱层析得到呈白色固体的标题化合物2.7克，收率75％。
1H NMR(CDCl3)：3.63(s，3H)，3.53(m，1H)，2.24(m，1H)，1.82(m，1H)，0.87(s，9H)，0.83(d，J＝6.6Hz，1H)，0.82(d，J＝6.6Hz，1H)，0.77(s，3H)，0.67(s，3H)，0.05(s，6H)；13C NMR(CDCl3)：δ176.8，72.1，55.7，54.4，52.8，50.9，47.3，44.9，42.1，38.6，37.6，37.1，35.5，32.2，32.0，31.9，28.7，27.8，27.0，25.9，25.1，23.7，22.7，22.3，21.0，18.3，12.3，12.1，-4.6；EI-Mass：546[M+]，489，475，473。
实施例5 3-叔丁基二甲基硅氧基-20-异戊基-21-孕甾酸甲酯(式5-2化合物)的合成
使用与实施例4同样的方法以溴代异戊烷为原料可以制得3-叔丁基二甲基硅氧基-20-异戊基-21-孕甾酸甲酯，收率71％。
1H NMR(CDCl3)：3.64(s，3H)，3.53(m，1H)，2.20(m，1H)，1.82(m，1H)，0.87(s，9H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，0.77(s，3H)，0.67(s，3H)，0.04(s，6H)；13C NMR(CDCl3)：δ176.8，72.2，55.7，54.4，52.9，50.9，47.5，45.0，42.1，38.6，37.6，37.1，36.4，35.5，32.0，31.9，29.8，28.7，27.9，27.0，25.9，25.6，23.7，22.8，22.1，21.0，18.3，12.3，12.1，-4.6；EI-Mass：532[M+]，475，461，315。
实施例6 3-羟基-21-胆甾酸甲酯(式6-1化合物)的合成：
3-叔丁基二甲基硅氧基-21-胆甾酸甲酯2.28克溶解于30毫升四氢呋喃，加入1.68克四丁基氟化铵，加热回流3小时，减压蒸去溶剂，加入10毫升水，用乙醚提取，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析得到呈白色固体的标题化合物1.44克，收率96％。
1H NMR(CDCl3)：3.63(s，3H)，3.53(m，1H)，2.22(m，1H)，1.82(m，1H)，0.87(s，9H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，0.77(s，3H)，0.67(s，3H)，0.04(s，6H)；13C NMR(CDCl3)：176.8，71.3，55.7，54.3，52.8，51.0，47.3，42.1，38.8，38.2，37.5，36.9，35.4，32.2，31.9，31.5，28.6，27.8，27.1，25.1，23.7，22.7，22.3，21.1，12.3，12.2；EI-Mass：432[M+]，298，233，215，149。
实施例7 3-羟基-20-异戊基-21-孕甾酸甲酯(式6-2化合物)的合成
使用与实施例6同样的方法以3-叔丁基二甲基硅氧基-20-异戊基-21-孕甾酸甲酯为原料可以制得3-羟基-20-异戊基-21-孕甾酸甲酯，收率97％。
1H NMR(CDCl3)：3.63(s，3H)，3.57(m，1H)，2.35(dd，J＝14.7，5.1Hz，1H)，1.82(m，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，1H)，0.82(d，J＝6.6Hz，1H)，0.76(s，3H)，0.67(s，3H)；13C NMR：176.8，71.3，55.7，54.3，52.9，51.0，47.5，44.8，42.1，38.1，37.5，36.9，36.4，35.4，32.0，31.5，29.8，28.6，27.9，27.1，23.7，22.8，22.6，22.2，21.1，12.3，12.1；EI-Mass：418[M+]，403，385，292，233，215。
实施例8 3-羰基-21-胆甾酸甲酯(式7-1化合物)的合成：
3-羟基-21-胆甾酸甲酯1.44克溶解于10毫升丙酮中，加入0.7克三氧化铬和0.62毫升硫酸的混合物，室温搅拌2小时，蒸去丙酮，加入水，用乙醚提取3次，合并有机相，依次用10％碳酸氢钠、水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析得到呈白色固体的标题化合物1.53克，收率93％。
1H NMR：3.63(s，3H)，0.98(s，3H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，0.69(s，3H)；13C NMR：212.2，176.7，55.5，53.7，52.8，51.0，47.3，46.6，44.7，42.1，38.8，38.2，37.4，35.6，35.3，32.2，31.9，31.6，28.8，27.8，27.1，25.1，23.7，22.7，22.3，21.2，12.1，11；EI-Mass：430[M+]，415，398，231。
实施例9 3-羰基-20-异戊基-21-孕甾酸甲酯(式7-2化合物)的合成：
使用与实施例8同样的方法以3-羟基-20-异戊基-21-孕甾酸甲酯为原料可以制得3-羰基-20-异戊基-21-孕甾酸甲酯，收率92％。
1H NMR：3.64(s，3H)，0.99(s，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，3H)，0.70(s，3H)；13C NMR：212.2，176.7，55.5，53.7，52.8，51.0，47.5，46.6，44.7，42.1，38.5，38.2，37.4，36.4，35.6，35.3，31.6，31.6，29.8，28.8，27.9，27.1，23.7，22.8，22.1，21.2，12.1，11.4；EI-Mass：416[M+]，401，384，231。
实施例10 2-溴-3-羰基-21-胆甾酸甲酯(式8-1化合物)的合成：
3-羰基-21-胆甾酸甲酸酯0.51克溶解于20毫升甲醇中，加入0.23克过溴化吡啶氢溴酸盐，室温搅拌24小时，减压蒸去溶剂，加入水，再加入乙醚，搅拌，静置分出有机层，合并有机相，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物直接用于下一步反应。
实施例11 2-溴-3-羰基-20-异戊基-21-孕甾酸甲酯(式8-2化合物)的合成：
使用实施例10的方法以3-羰基-20-异戊基-21-孕甾酸甲酯为原料可以制得2-溴-3-羰基-20-异戊基-21-孕甾酸甲酯，产物未纯化直接用于下一步反应。
实施例12 1-烯-3-羰基-21-胆甾酸甲酯(式II-1表示的化合物)的合成：
上述2-溴-3-羰基-21-胆甾酸甲酯粗品溶解于10毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.6克碳酸锂和0.4克溴化锂，于110℃搅拌1小时，加入10毫升水，用乙醚提取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析得到呈白色固体的标题化合物0.64克，两步收率62％。
1H NMR(CDCl3)：7.10(d，J＝10.2Hz，1H)，7.10(d，J＝10.2Hz，1H)，3.65(s，3H)，2.30(m，3H)，1.88(m，2H)，0.96(s，3H)，0.84(d，J＝6.9Hz，3H)，0.82(d，J＝6.9Hz，3H)，0.71(s，3H)；13C NMR(CDCl3)：δ200.2，176.7，158.5，127.3，55.6，52.7，51.0，49.9，47.3，44.2，42.2，40.9，38.9，38.8，37.3，35.6，32.2，31.2，27.8，27.6，27.1，25.1，23.6，22.7，22.3，21.1，13.0，12.3；EI-Mass：428[M+]，413，344，307，271，229，122。
实施例13 1-烯-3-羰基-20-异戊基-21-孕甾酸甲酯(式II-2表示的化合物)的合成：
使用上述同样的方法以2-溴-3-羰基-20-异戊基-21-孕甾酸甲酯为原料可以制得1-烯-3-羰基-20-异戊基-21-孕甾酸甲酯，收率64％。
1H NMR(CDCl3)：7.10(d，J＝10.2Hz，1H)，7.10(d，J＝10.2Hz，1H)，3.65(s，3H)，2.30(m，3H)，1.88(m，2H)，0.96(s，3H)，0.84(d，J＝6.9Hz，3H)，0.82(d，J＝6.9Hz，3H)，0.71(s，3H)；13C NMR(CDCl3)：δ200.3，176.7，158.5，127.4，55.6，52.7，51.0，49.9，47.5，44.2，42.2，40.9，38.9，37.3，36.4，35.6，31.2，29.8，27.9，27.1，23.6，22.8，22.1，21.1，12.9，12.2；EI-Mass：414[M+]，399，372，293，271，229，122。
实施例14 3-羟基-21-甲氧基-20-烯孕甾烷(式10化合物)的合成：
在干燥，氮气保护的反应瓶中加入10.0克三苯基膦氯甲醚盐和30毫升无水四氢呋喃，降温到0℃，，缓慢滴加11毫升2M的正丁基锂，温度控制在25℃以下，加完后保温30分钟，加入溶解于50毫升无水四氢呋喃的1.52克3-羟基-20-雄甾醛，室温搅拌5小时，反应物经柱层析得到呈白色固体的标题化合物0.86克，收率51％。
1H NMR(CDCl3)：6.21(d，J＝12.3Hz，1H)，4.63(dd，J＝12.9，9.0Hz，1H)，3.53(s，3H)，0.88(s，3H)，0.58(s，3H)；1H NMR(CDCl3)：5.91(d，J＝6.3Hz，1H)，4.63(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.50(s，3H)，0.80(s，3H)，0.56(s，3H)；EI-Mass：332[M+]。
实施例15 3-羟基-21-孕甾醛(式11化合物)的合成：
3-羟基-21-甲氧基-20-烯孕甾烷0.86克溶解于20毫升丙酮中，加入5毫升20％盐酸，加热回流1小时，减压蒸去溶剂，加入5毫升水，乙醚提取，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经柱层析得到呈白色固体的标题化合物0.38克，收率78％。
1H NMR(CDCl3)：9.75(t，J＝2.4Hz，1H)，3.58(m，1H)，3.48(s，3H)，2.50(dd，J＝4.8，3.0Hz，1H)，2.45(dd，J＝4.5，2.4Hz，1H)，0.80(s，3H)，0.59(s，3H)；EI-Mass：318[M+]，303，285，274，233，215，165，147，107。
实施例16 3-羟基-21-孕甾酸甲酯(式3化合物)的合成：
将3.2克硝酸银溶解于60毫升蒸馏水中，加入28毫升10％氢氧化钠，加完后加入70毫升稀氨水，沉淀全部溶解，接着加入溶解于20毫升丙酮的1.0克3-羟基-21-孕甾醛，于80℃搅拌6小时，降温，倒入30毫升冰水中，盐酸酸化至pH为2，用乙醚提取，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，滤液中加入重氮甲烷乙醚溶液，室温放置3小时，浓缩，残余物经柱层析得到呈白色固体的标题化合物0.57克，收率52％。
1H NMR(CDCl3)：3.61(s，3H)，3.58(m，1H)，2.34(dd，J＝4.8，14.7Hz，1H)，2.10(dd，J＝9.9，14.4Hz，1H)，0.80(s，3H)，0.57(s，3H)；EI-Mass：348(M+)，333，315，248，233，215。
Claims (8)
1.一种制备如下式II表示的21位羧酸酯甾体化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a.式3化合物在敷酸剂作用下与叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷发生硅醚化反应得到式4化合物；
b.式4化合物在正丁基锂、二异丙胺和六甲基磷酰三胺催化下与C1～C10卤代烷烃进行烷基化反应生成式5化合物；
c.式5化合物在酸或含氟试剂作用下脱保护生成式6化合物；
d.式6化合物经氧化剂氧化后生成式7化合物；
e.式7化合物与溴代试剂发生溴化反应生成式8化合物；
f.在碳酸锂和溴化锂作用下式8化合物脱溴化氢后得到最终的式II表示的化合物；
其中，R1为1-10个碳的烷基；
R2为1-10个碳的烷基；
R5为叔丁基二甲基硅氧基或叔丁基二苯基硅氧基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式3化合物通过如下方法之一制备：
方法一：
1.以式1化合物为起始原料先经过氧化剂氧化，再用酯化试剂进行酯化反应生成式2化合物；
2.式2化合物经硼氢化钠选择性还原后生成式3化合物；
其中，R1为1-10个碳的烷基；
或者
方法二：
1.在正丁基锂作用下式9化合物与三苯基膦氯甲醚盐进行Wittig反应，生成式10化合物；
2.在酸作用下使式10化合物发生酸解重排反应转化为式11化合物；
3.式11化合物经硝酸银氧化，再经烷基化试剂烷基化后得到式3化合物；
其中，R1为1-10个碳的烷基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤a中，所用敷酸剂为吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或咪唑，反应所用溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿或吡啶，反应温度为室温；所述步骤b中，所用溶剂为四氢呋喃、乙醚或二氧六环，反应温度为-78℃至室温；所述步骤c中，所用酸为硫酸、盐酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸或氢氟酸，所述含氟试剂为四丁基氟化铵、三氟化硼乙醚或氟化钾，反应所用溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环或水，在回流下进行反应；所述步骤d中，所用氧化剂为重铬酸钾、高锰酸钾、三氧化铬或三氧化铬络合物，反应所用溶剂为丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿或二氯甲烷，在回流下进行反应；所述步骤e中，所用溴代试剂为过溴化吡啶氢溴酸盐或过溴化二甲基苯胺氢溴酸盐，反应所用溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷，在回流下进行反应；所述步骤f中，反应所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜，在回流下进行反应。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述步骤a中所用敷酸剂为4-二甲氨基吡啶，反应所用溶剂为四氢呋喃；所述步骤b中，所用溶剂为四氢呋喃，所述的C1～C10卤代烷烃为4-甲基-1-溴戊烷或溴代戊烷；所述步骤c中，所述含氟试剂为四丁基氟化铵，反应所用溶剂为四氢呋喃；所述步骤d中，所用氧化剂为三氧化铬，反应所用溶剂为丙酮；所述步骤e中，所用溴代试剂为过溴化吡啶氢溴酸盐，反应所用溶剂为甲醇；所述步骤f中，反应所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述方法一中步骤1，氧化所用氧化剂为重铬酸钾、高锰酸钾、三氧化铬或三氧化铬络合物，反应溶剂为丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿或二氯甲烷，在回流下进行反应；所述酯化反应采用的酯化试剂为重氮甲烷、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯或醇，在回流下进行反应；反应溶剂为水、乙醚或醇；方法一中步骤2，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙醚，反应温度为室温。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述方法一中步骤1，氧化所用氧化剂为三氧化铬，反应溶剂为丙酮；所述酯化反应采用的酯化试剂为重氮甲烷；反应溶剂为乙醚；方法一中步骤2，反应溶剂为甲醇。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述方法二中步骤1，反应溶剂为四氢呋喃、乙醚或二氧六环，反应温度为-78℃至室温；方法二中步骤2，所用的酸为硫酸、盐酸、甲酸、乙酸或对甲苯磺酸，反应所用溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷，反应在回流下进行；方法二中步骤3，烷基化试剂为重氮甲烷、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯或醇，反应溶剂为水、四氢呋喃或乙醚，反应在回流下进行。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述方法二中步骤1，反应溶剂为四氢呋喃；方法二中步骤2，所用的酸为盐酸，反应所用溶剂为丙酮；方法二中步骤3，烷基化试剂为重氮甲烷，反应溶剂为乙醚。
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| Javier Jesu´s Poza et al.Isolation, Biological Significance, Synthesis, and Cytotoxic Evaluation of New Natural Parathiosteroids A-C and Analogues from the Soft Coral Paragorgia sp..《J.Org.Chem.》.2008,第73卷(第20期),7978-7984. * |
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