CN102603842B - 醋酸氢化可的松或其类似物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及醋酸氢化可的松或其类似物的制备方法，所述醋酸氢化可的松或其类似物的结构式如式Ⅷ所示，由化合物Ⅰ经过氧化反应，羰基保护反应，还原及水解反应，氰基取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应和取代反应制得，本发明起始原料易得，收率高且稳定。所述化合物Ⅰ由式Ⅰ所示：
Description
技术领域
本发明涉及醋酸氢化可的松或其类似物的制备方法。
背景技术
氢化可的松作为甾体皮质激素类药物中产量最大的品种，广泛应用于治疗肾上腺皮质功能不足和自身免疫性疾病。我国的甾体药物及其中间体工业已经具备一定规模，已经成为世界上氢化可的松、泼尼松龙的最大出口国。目前氢化可的松的合成主要是生物发酵法和化学合成法，存在收率低、成本高的问题。
氢化可的松的合成难点在于11β-羟基的引入。由于在C-11位周围没有活性功能基团的影响，常规化学法很难氧化非活泼碳氢键，而生物催化法却能对它立体选择性氧化。有效的菌种是黑根霉和犁头霉，前者可专一性的在C-11位引人a羟基，引入构型恰恰相反，故还需将其氧化为酮，得醋酸可的松，再用硼氢化钾等对其进行不对称还原。
犁头霉能在去氧氢化可的松(R5)C11位直接引入β羟基，缩短了合成氢化可的松（HC）的工艺路线。（Chin J Bioproc Eng,2006,4(2):714）是采用本土丝状真菌蓝色犁头霉的发酵转化工艺，以17a-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯为底物，生物转化为氢化可松，收率约为45%。目前国内生产HC的菌种主要是蓝色犁头霉，但由于蓝色犁头霉氧化专一性低，HC的收率受到限制。国外大都是用新月弯孢霉进行工业化生产，国内对用新月弯孢霉进行生物转化生产HC也有相关研究，但工业化生产较少。
文献ZL92110286.0报道了一条制备氢化可的松的化学合成路线，以9a-溴-11β-羟基-雄甾-4-烯-3,17-二酮为起始原料，经脱溴，上保护，还原，氧化，水解等9步合成，其中用到三氯乙酸酯、苯酚、乙二硫醇等多种价格贵且不利于环保的试剂。
文献CN200710061256.3以17-羟基-4,9-二烯-孕甾-3,20-二酮为起始原料经上碘置换，溴化，脱溴，水解5步反应得到氢化可的松。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新的，原料低廉，收率高且稳定的醋酸氢化可的松或其类似物的制备方法。
本发明的所述醋酸氢化可的松或其类似物的结构式如式Ⅷ所示，由式Ⅰ经过氧化反应，羰基保护反应，还原及水解反应，氰基取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应和取代反应制得，反应路线如下：
其中，R为H，烃基，如甲基、乙基、丙基或丁基；
具体过程如下：
（一）氧化反应：优选在氮气保护下，将化合物Ⅰ加入有机溶剂中，加入占化合物Ⅰ重量的0.5-1.0倍的氧化剂，分离干燥后得化合物Ⅱ；氧化反应的有机溶剂为碳原子数小于6的脂肪酸、碳原子数小于6的酮、碳原子数小于6的醚中的一种或多种，最好是乙酸、丙酮、乙醚或四氢呋喃；氧化剂优选为醋酸锰、二氧化锰、三氧化铬、碳酸银或高碘酸，最好是醋酸锰、二氧化锰或其混合物；反应温度为-10℃到100℃，加入氧化剂的温度优选为0-10℃，加入完成后反应温度优选为30-40℃。
（二）羰基保护反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅱ加入保护剂、催化剂和脱水剂中，化合物Ⅱ：保护剂：催化剂：脱水剂的重量配比为1：1.0-5.0：0.01-0.1：1.5-5.0，反应完成后，调节pH为7.5，搅拌，加入水中，搅拌，抽滤，干燥后得到化合物Ⅲ；催化剂为对甲苯磺酸、吡啶盐酸盐或甲苯磺酸吡啶盐，优选为对甲苯磺酸；将化合物Ⅱ加入保护剂、催化剂和脱水剂之前，可优选先将化合物Ⅱ加入有机溶剂中，有机溶剂为卤代烃类、醚类中的一种或多种，优选为二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃或异丙醚；保护剂包括低级脂肪二醇类、低级脂肪醇类或低级脂肪硫醇类，优选为乙二醇、丙二醇、乙醇、甲醇或乙二硫醇；脱水剂为原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯；反应温度为-10℃到100℃，优选为25-35℃。
（三）还原及水解反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅲ加入有机溶剂中，先加入占化合物Ⅲ重量0.1-0.5倍的还原剂，进行还原反应，反应温度选自-10℃到100℃，优选为75-80℃，后进行酸水解，反应温度优选为20-30℃，调pH值为6-7，反复加水浓缩，抽滤，干燥后得到化合物Ⅳ；还原和水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇类、醚类中的一种或多种，优选为乙醇；还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷、四氢铝锂、醇铝、活泼金属试剂或其盐类，活泼金属为K、Ca、Na、Mg、Al、Zn、Fe、Sn、Pb、H、Gu、Hg、Ag、Pt，优选为硼氢化钠；酸试剂为盐酸、硫酸或磷酸。
（四）氰基取代反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅳ加入有机溶剂中，加入占化合物Ⅳ重量0.3-1.0倍的氰化试剂，反应温度选自-10℃到100℃，优选为30-35℃，水洗，搅拌，抽滤，干燥后得到化合物Ⅴ；氰基取代反应的有机溶剂包括低级脂肪醇类、低级脂肪酸类或醚类中的一种或多种，优选为甲醇；氰基取代试剂为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾；氰基取代反应中优选加入占化合物Ⅳ重量0.05-2.0的催化剂，催化剂为低级脂肪酸类、碳酸钾或碳酸钠。
（五）硅烷氧基保护反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅴ加入有机溶剂和碱中，搅拌均匀，然后加入占化合物Ⅴ重量0.5-2.0倍的硅烷氧基试剂，反应温度选自-10℃到20℃，反应温度优选为0-5℃，反应完成后，加入水中，搅拌，抽滤，干燥后得到化合物Ⅵ；硅烷氧基保护的有机溶剂包括卤代烃类、醚类、酰胺类或吡啶中的一种或多种，优选为四氢呋喃；碱为咪唑、三乙胺或4-二甲氨基吡啶；硅烷氧基试剂为氯甲基二甲基氯硅烷(CH3Cl(CH3)2SiCl)或溴甲基二甲基氯硅烷(CH3Br(CH3)2SiCl)。
（六）分子内亲核取代反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅵ加入有机溶剂中，搅拌，加入碱，反应温度选自-80℃到-10℃，优选为-40—-30℃，反应完后，然后加入占化合物Ⅵ摩尔当量3.0-5.0倍的氨基碱金属试剂，分离干燥后得到化合物Ⅶ；分子内亲核取代反应的有机溶剂为醚类，优选为四氢呋喃，氨基碱金属试剂为二异丙基胺基锂（LiN(C3H7)2）或六甲基二硅氮烷锂（Si2(CH3)6NLi）。
（七）取代反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅶ加入到有机溶剂中，加入占化合物Ⅶ重量1.0-3.0倍的有机羧酸盐，分离干燥后得到化合物式Ⅷ。取代反应的有机溶剂为卤代烃类、酮类、酰胺类或醚类中的一种或多种；取代反应中，加入有机弱碱，优选为醋酸钾或醋酸钠；反应温度选自0℃到100℃。
本发明的有益效果是，本发明以廉价易得的植物甾醇为起始原料，通过生物发酵制备11a-羟基-4烯-孕甾-3,17-二酮，随后经氧化、保护、还原、水解、氰化后得到化合物Ⅴ，随后通过硅烷氧基试剂保护17-位羟基，与二异丙基胺基锂LDA在低温下反应经分子内迁移，构建氯甲基酮，最后和脂肪酸盐经亲和取代反应得到醋酸氢化可的松或其类似物（化合物Ⅷ）。本发明起始原料易得，收率高且稳定。
具体实施方式
实施例1
氧化反应：4-烯-孕甾-3,11,17-三酮；
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500ml四口圆底烧瓶中依次加入180ml冰乙酸、50ml质量浓度为50%的醋酸锰水溶液，搅拌下加入100.0g化合物Ⅰ，体系降温至0到10℃，控温0到10℃滴加50ml质量浓度为50%的三氧化铬水溶液。滴加完毕后，升温至30℃-35℃反应2小时。TLC跟踪反应至无原料剩余。体系降至室温。将反应体系滴加至2L纯化水中，析出大量固体，继续搅拌2小时。体系抽滤，滤饼水洗至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅱ94.7g，收率：94.7%，HPLC(配比为甲醇：水为55:45的甲醇液)纯度为98.8%。
羰基保护反应：5-烯-孕甾-3,17-二呋喃酮-3,17-二乙二醇缩酮-11-酮
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500mL四口圆底烧瓶中依次加入180 ml乙二醇、160 ml原甲酸三乙酯、40.0g化合物Ⅱ，搅拌均匀后下加入0.8g对甲苯磺酸，随后控温于30℃左右反应16小时。TLC跟踪反应至无原料剩余。滴加入三乙胺调PH=7.5左右，体系搅拌30分钟。将反应体系滴加至800ml水中，搅拌2小时。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅲ47.2g，收率：118.5%，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为98.7%。
还原及水解反应：11β-羟基孕甾-4-烯-3,17-三酮；
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的1L四口圆底烧瓶中依次加入470ml 体积浓度为95%的乙醇、0.50ml质量浓度为40%的氢氧化钠水溶液、47.0g化合物Ⅲ，搅拌均匀后下加入14.1g硼氢化钠，随后升温至75℃-80℃回流反应5小时。TLC跟踪反应至无原料剩余。体系降至室温，滴加10ml 水，随后滴加100ml 36.5%的浓盐酸，控温20℃搅拌反应2小时。TLC跟踪反应至无原料剩余后，滴加40%的氢氧化钠水溶液调pH=6～7，将体系减压浓缩至小体积，补加500ml水继续浓缩至小体积，继续补加500ml水，搅拌1h后抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅳ31.9g，收率：67.9%，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为96.9%。
氰基取代反应：17β氰基-11β,17a-二羟基孕甾-4-烯-3-酮；
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入20ml甲醇、14ml丙酮氰醇、20.0g化合物Ⅳ，搅拌均匀后，加入15ml 质量浓度为10%的碳酸钾水溶液，体系控温于30～35℃反应20小时，TLC检测原料不再减少。将反应体系滴加至400ml水中，搅拌2小时。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅴ19.7g，收率：98.5%，HPLC纯度为95.8%。粗品用20ml甲醇打浆，抽滤。滤液暂存套用至下一批；滤饼烘干后得18.8g，收率94.0%，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为99.1%。
硅烷氧基保护反应：17β氰基-11β,17a-二羟基孕甾-4-烯-3-酮-17-（氯甲基）二甲基硅醚；
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入50ml四氢呋喃、10.0g化合物Ⅴ、5.2g咪唑，搅拌均匀后，冰浴降温至0℃到5℃，控温0℃-5℃缓慢滴加18g氯甲基二甲基氯硅烷，约40min滴加完毕，保温反应2小时，TLC检测无原料剩余。将反应体系滴加至200ml水中，搅拌2小时。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅵ12.6g，收率：126%，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为97.1%。化合物Ⅵ的确认参数为：1H NMR（CDCl3,400MHz）：δ0.35(S,6H),1.13(S,3H, H-18),1.44(S,3H, H-19), 2.85(S,2H,ClCH2-),4.49(S,1H,-OH),5.68(S,1H,H-4)。
分子内亲核取代反应：21-氯-11β,17a-二羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮；
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入60ml四氢呋喃、10.0g化合物Ⅵ，搅拌均匀后，体系降温至-40℃到-35℃，控温-30℃，缓慢滴加45.8ml 2mol/L二异丙基胺基锂，约30min滴加完毕，保温反应0.5小时，TLC检测无原料剩余。控温T≤20℃，将反应体系滴加至20ml 36.5%盐酸中，搅拌5小时。体系用20%氢氧化钠水溶液调PH=6～7，控温T≤40℃浓缩至无明显馏分，向剩余体系中滴加100ml水，搅拌1小时，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅶ7.2g，收率：72.0%，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为90.9%。
取代反应：11β,17a,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-乙酸酯；
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入35ml 二甲基甲酰胺（DMF）、7.0g化合物Ⅶ、1.4ml 冰醋酸、10.8g 醋酸钾、1.4ml水。搅拌均匀后，体系升温至55℃-60℃，保温反应8小时。TLC检测无原料剩余，体系降至室温，向体系中滴加70ml水，滴加完毕后继续搅拌1小时，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅷ7.0g，收率：100.0%，HPLC纯度大于95.0%。粗品用氯仿和丙酮重结晶，得类白色固体6.2g，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为98.8%。1H NMR（CDCl3,400MHz）：δ0.96(S,3H,H-18),1.55(S,3H,H-19),2.21(S,3H,-COCH3),4.47(S,1H,-OH),4.47-5.05(AB系统,2H,J=17.2Hz,H-21),5.68(S,1H,H-4)。
实施例2
氧化反应：4-烯-孕甾-3,11,17-三酮；
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500 ml四口圆底烧瓶中依次加入200 ml丙酮、50 ml质量浓度为40%的高碘酸溶液，搅拌下加入100.0 g化合物Ⅰ，体系降温至0到10℃，控温0到10℃滴加50ml质量浓度为60%的三氧化铬水溶液。滴加完毕后，升温至35℃-37℃反应3小时。TLC跟踪反应至无原料剩余。体系降至室温。将反应体系滴加至3L纯化水中，析出大量固体，继续搅拌2.5小时。体系抽滤，滤饼水洗至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅱ94.3g，收率：94.3%，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为98.5%。
羰基保护反应：5-烯-孕甾-3,17-二呋喃酮-3,17-二乙二醇缩酮-11-酮
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500mL四口圆底烧瓶中依次加入170 ml乙二醇、150 ml原甲酸三甲酯、110ml二氯甲烷、40.0g化合物Ⅱ，搅拌均匀后下加入1.0g吡啶盐酸盐C5H5N.HCl，随后控温于30℃左右反应16小时。TLC跟踪反应至无原料剩余。滴加入三乙胺调PH=7.5左右，体系搅拌40分钟。将反应体系滴加至900ml水中，搅拌2小时。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅲ46.5g，收率：116.25%，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为99.3%。
还原及水解反应：11β-羟基孕甾-4-烯-3,17-三酮；
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的1L四口圆底烧瓶中依次加入480ml 95%的乙醚、47.0g化合物Ⅲ，搅拌均匀后下加入20.1g四氢铝锂，随后升温至75℃-80℃回流反应5小时。TLC跟踪反应至无原料剩余。体系降至室温，滴加10ml 水，随后滴加100ml 35.5%的磷酸，控温30℃搅拌反应1.5小时。TLC跟踪反应至无原料剩余后，滴加40%的氢氧化钠水溶液调PH=6～7，将体系减压浓缩至小体积，补加500ml水继续浓缩至小体积，继续补加500ml水，搅拌1h后抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅳ31.9g，收率：67.9%，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为97.0%。
氰基取代反应：17β氰基-11β,17a-二羟基孕甾-4-烯-3-酮；
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入30 ml乙醚、18 g氰化钠、20.0 g化合物Ⅳ，搅拌均匀后，加入15ml 体积浓度为10%的醋酸水溶液，体系控温于30～35℃反应20小时，TLC检测原料不再减少。将反应体系滴加至400ml水中，搅拌2小时。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅴ19.7g，收率：98.5%，HPLC纯度大于95.0%。粗品用20ml甲醇打浆，抽滤。滤液暂存套用至下一批；滤饼烘干后得18.4g，收率92%，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为98.6%。
硅烷氧基保护反应：17β氰基-11β,17a-二羟基孕甾-4-烯-3-酮-17-（氯甲基）二甲基硅醚；
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入60ml二氯甲烷、10.0g化合物Ⅴ、5.4g三乙胺，搅拌均匀后，冰浴降温至0℃到5℃，控温0℃-5℃缓慢滴加6g溴甲基二甲基氯硅烷，约20min滴加完毕，保温反应2小时，TLC检测无原料剩余。将反应体系滴加至200ml水中，搅拌2小时。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅵ11.3g，收率：113%，HPLC(甲醇：水为50:50)纯度为95.4%。1H NMR（CDCl3,400MHz）：δ0.35(S,6H),1.13(S,3H, H-18),1.44(S,3H, H-19), 2.85(S,2H,ClCH2-),4.49(S,1H,-OH),5.68(S,1H,H-4)。
分子内亲核取代反应：21-氯-11β,17a-二羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮；
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250 ml四口圆底烧瓶中依次加入70ml四氢呋喃、10.0g化合物Ⅵ，搅拌均匀后，体系降温至-40℃到-35℃，控温-40℃，缓慢滴加45.8ml 2mol/L六甲基二硅氮烷锂，约30min滴加完毕，保温反应0.5小时，TLC检测无原料剩余。控温T≤20℃，将反应体系滴加至20ml 36.5%盐酸中，搅拌5小时。体系用20%氢氧化钠水溶液调PH=6～7，控温T≤40℃浓缩至无明显馏分，向剩余体系中滴加100ml水，搅拌1小时，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅶ7.1g，收率：71.0%，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为89.3%。
取代反应：11β,17a,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-乙酸酯；
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入36ml N,N-二甲基甲酰胺、7.0g化合物Ⅶ、1.4ml 甲酸、15.8g 甲酸钠、2.4ml水。搅拌均匀后，体系升温至55℃-60℃，保温反应7小时。TLC检测无原料剩余，体系降至室温，向体系中滴加70ml水，滴加完毕后继续搅拌1小时，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅷ6.8g，收率：97.1%，HPLC纯度为94.0%。粗品用氯仿和丙酮重结晶，得类白色固体6.2g，HPLC(甲醇：水55:45)纯度为98.0%。1H NMR（CDCl3,400MHz）：δ0.96(S,3H,H-18),1.55(S,3H,H-19),2.21(S,3H,-COCH3),4.47(S,1H
,-OH),4.47-5.05(AB系统,2H,J=17.2Hz,H-21),5.68(S,1H,H-4)。
虽然参考某些具体实施方案对本发明进行了描述和说明，但是本领域熟练技术人员应当理解，可以对所述方法和方案进行多种修改、重组、改变、变型、替换、删除或者添加，这并不背离本发明的精神和范围。例如：把实施例1的氧化反应和实施例2的后六步反应组成新的实施例3等。
Claims (10)
1.一种醋酸氢化可的松或其类似物的制备方法，其特征在于，由化合物Ⅰ经过氧化反应，羰基保护反应，还原及水解反应，氰基取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应和取代反应制得，反应路线如下：
其中，R为H、甲基、乙基、丙基或丁基；
具体过程如下：
（一）氧化反应：使化合物Ⅰ和氧化剂反应，得化合物Ⅱ；
（二）羰基保护反应：在催化剂和脱水剂的作用下，用保护剂处理化合物Ⅱ，得化合物Ⅲ，催化剂为对甲苯磺酸、吡啶盐酸盐或甲苯磺酸吡啶盐；
（三）还原及水解反应：用还原剂处理化合物Ⅲ，然后用酸水解，得化合物Ⅳ；
（四）氰基取代反应：用氰化试剂处理化合物Ⅳ，得化合物Ⅴ；
（五）硅烷氧基保护反应：在碱存在下用硅烷氧基试剂处理化合物Ⅴ，得化合物Ⅵ；
（六）分子内亲核取代反应：用氨基碱金属试剂处理化合物Ⅵ，得化合物Ⅶ；
（七）取代反应：在碱存在下用有机羧酸盐处理化合物Ⅶ，得醋酸氢化可的松或其类似物。
2.如权利要求1的醋酸氢化可的松或其类似物的制备方法，其特征在于，氧化反应的氧化剂为醋酸锰、二氧化锰、三氧化铬、碳酸银或高碘酸。
3.如权利要求2的醋酸氢化可的松或其类似物的制备方法，其特征在于，反应温度为30-40℃。
4.如权利要求1的醋酸氢化可的松或其类似物的制备方法，其特征在于，羰基保护反应保护剂为乙二醇、丙二醇、乙醇、甲醇或乙二硫醇；脱水剂为原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯。
5.如权利要求1或4的醋酸氢化可的松或其类似物的制备方法，其特征在于，羰基保护反应的保护剂为乙二醇、丙二醇、乙醇、甲醇或乙二硫醇，反应温度为25-35℃。
6.如权利要求1的醋酸氢化可的松或其类似物的制备方法，其特征在于，还原及水解反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷、四氢铝锂或醇铝；酸为盐酸、硫酸或磷酸。
7.如权利要求1的醋酸氢化可的松或其类似物的制备方法，其特征在于，氰基取代反应的氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾；氰基取代反应中加入催化剂，催化剂为醋酸、碳酸钾或碳酸钠。
8.如权利要求1的醋酸氢化可的松或其类似物的制备方法，其特征在于，硅烷氧基保护反应的碱为咪唑、三乙胺或4-二甲氨基吡啶；硅烷氧基试剂为氯甲基二甲基氯硅烷。
9.如权利要求1的醋酸氢化可的松或其类似物的制备方法，其特征在于，分子内亲核取代反应的氨基碱金属试剂为二异丙基胺基锂。
10.如权利要求1的醋酸氢化可的松或其类似物的制备方法，其特征在于，取代反应的碱为醋酸钾或醋酸钠。
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