CN107619423A - 一种氢化可的松的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种甾体化合物的制备方法，尤其是涉及氢化可的松的制备。本发明以氯化物为起始物，依次经过9,11‑溴羟，9,11‑还原，21位酯化，21位水解，得氢化可的松。该发明新工艺更具产业化价值，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量；工艺设计中不涉及高危反应，易于实现工业化；不存在高污染反应，减轻了环保处理压力。
Description
技术领域
本发明涉及一种氢化可的松制备的新工艺，属于制药技术领域。
背景技术
氢化可的松(hydrocortisone)的化学名称为11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮，属肾上腺皮质激素类药，是激素类药物中产量最大的品种，氢化可的松能影响糖代谢，具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗过敏等作用。主要用于肾上腺皮质功能减退症的替代治疗及先天性肾上腺皮质功能增生症的治疗，也可用于类风湿性关节炎、风湿性发热、痛风、支气管哮喘、过敏性疾病，并可用于严重感染和抗休克治疗等。氢化可的松也是制备其他几种重要甾体药物的原料药。
早期氢化可的松的制备工艺均是以皂素为起始原料，目前皂素供给趋紧，因此，开发新的天然资源，对甾体工业来说无疑具有非常重要的意义。
世界上有不少国家在五六十年代就一直积极寻求其替代产品或采用人工合成的办法来解决供需矛盾。欧美少数国家在激素制药新原料的开发上取得了重大突破，他们利用植物油精炼过程中产生的副产物中提取的植物甾醇，经过生物降解生产的雄烯二酮生产皮质激素，解决了皮质激素药物生产依赖皂素的难题。
以雄烯二酮(AD)为起始物生产皮质激素类药物相比于皂素路线实现了一次飞跃式的技术革命，从社会效益和经济效益上都取得了很大的改善,但是雄烯二酮路线也存在一个缺陷。很多临床有效的皮质激素类药物11位具有β羟基结构，或者在9位上再引入卤素以增强药效，然而目前工业上，利用生物法只能得到11位α羟基物。为了得到11β羟基，目前通常采用的方法是利用琼斯试剂氧化11位α羟基为11位羰基，再选择性还原为11β羟基，步骤繁琐。
针对上述路线存在的问题，开发新的天然资源和合成路线，对甾体工业来说无疑具有非常重要的意义。
发明内容：
针对历史上氢化可的松合成方法的不足，我们利用本公司的技术优势，设计了全新的合成氢化可的松的工艺路线：以氯化物为起始物，依次经过9,11-溴羟，9,11-还原，21位酯化，21位水解，得氢化可的松。
式1氯化物生产氢化可的松
本路线涉及一种氢化可的松的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)溴羟：将氯化物在酸性催化剂存在下，与溴化试剂反应，得到溴羟物；
(二)还原：将溴羟物与还原剂反应，得还原物；
(三)酯化：还原物与醋酸盐反应得到醋酸氢化可的松；
(四)水解：醋酸氢化可的松在碱性条件下水解得到氢化可的松。
所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)溴羟：所述的酸性催化剂选自有机酸或无机酸中的一种或多种，所述的溴化试剂选自二溴氰基乙酰胺、二溴氰基丙酰胺、二溴海因、N-溴代乙酰胺、N-溴代邻苯二甲酰胺或N-溴代琥珀酰亚胺中的一种或多种；
(二)还原：所述还原剂选自二价铬盐、三价铬盐、氢化三丁基锡、铁粉、锌粉、镍粉或锡粉中的一种或多种；
(三)酯化：还原物与醋酸盐反应得到醋酸氢化可的松；
(四)水解：所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种。
所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)溴羟：所述的酸性催化剂选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸中的一种或多种；所述的溴化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺；
(二)还原：所述还原剂为三价铬盐和锌粉；
(三)酯化：所述醋酸盐为醋酸钾；
(四)水解：所述的碱为氢氧化钠。
所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)溴羟：反应温度选自0-40℃；
(二)还原：反应温度选自-10-80℃；
(三)酯化：反应温度选自60-100℃；
(四)水解：反应温度选自-10-40℃。
所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)溴羟：反应温度选自10-30℃；
(二)还原：反应温度选自-5-50℃；
(三)酯化：反应温度选自70-80℃；
(四)水解：反应温度选自-5-10℃。
所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)溴羟：反应溶剂选自低级脂肪醇、氯代烃、酮类或醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；
(二)还原：反应溶剂选自低级脂肪醇、酮类、酰胺类或醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；
(三)酯化：反应溶剂选自酰胺类或醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；
(四)水解：反应溶剂选自低级脂肪醇、卤代烃类或醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种。
所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)溴羟：反应溶剂选自丙酮、甲醇、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或多种；
(二)还原：反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种；
(三)酯化：反应溶剂为二甲基甲酰胺；
(四)水解：反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种。
本发明的起始物氯化物，是以9α-羟基-AD为起始物,通过17位氰化、9(11)位脱水、17位硅醚化、17位取代-水解制备得到。9α-羟基-雄烯二酮(9α-羟基-AD)是一种新开发的生产皮质激素类药物的重要原料，可通过植物甾醇生物降解得到。植物甾醇生物降解过程中同时引入了9α-羟基，相当于雄烯二酮(4AD)工艺中两步生物的效果(植物甾醇先生物降解得到4AD，后生物法引入11α-羟基)，9α-羟基-AD和4AD，二者工业成本相当，因而9α-羟基-AD相较于4AD具有成本优势。
本发明主要是以9α-羟基-AD的衍生物—氯化物为起始物通过一系列合成反应制备氢化可的松。该发明新工艺更具产业化价值，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量；工艺设计中不涉及高危反应，易于实现工业化；不存在高污染反应，减轻了环保处理压力。
本发明实现了以9α-羟基-AD的衍生物—氯化物为起始物制备甾体化合物，有效避免了AD路线存在的缺陷，实现了一次飞跃式的技术革命，从社会效益和经济效益上都取得了很大的改善。
具体实施方式：
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
以下实施例中相同的试药和试剂均采用同一批号。氯化物购自天津天药股份有限公司。
发明实施例1溴羟反应
在反应瓶中加入10g的氯化物，400ml的丙酮，搅拌，降温到5-15℃，加入0.009ml72％高氯酸溶液及0.08gN-溴代琥珀酰亚胺(分三次加入，每次间隔20分钟)，加毕搅拌20分钟后，升温至20℃左右保温反应，用薄层色谱监控反应进程，待反应结束将反应液倒入50倍冰水中稀释，析出结晶，静置，过滤，得溴羟物11g。
发明实施例2还原反应
发明实施例2-1首先制备还原剂：将0.5gCrCl3，12ml水投入反应瓶中，通入N2，搅拌升温至55℃，待CrCl3全溶之后，加入10g锌粉并快速搅拌，滴入20ml20％的盐酸并逐渐升温至95℃，盐酸滴加完毕后，将上述混合液冷却到5℃，备用。
将10g上步得到的溴羟物与80ml二甲基甲酰胺加入反应瓶中，通入N2，降温0℃，在快速搅拌下，将上面配好的还原剂，滴加到上述混合溶液中。控制反应液的温度在15℃，用薄层色谱监测至无原料，过滤，滤液稀释于50倍的冰水中，静置，过滤，滤饼用水洗至无二甲基甲酰胺，干燥恒重，得8.8g还原物。
发明实施例2-2
反应瓶中加入10g溴羟物，二甲基甲酰胺100ml，通氮气，加热控温在70℃，快速滴入还原剂25ml氢化三丁基锡，反应结束后，降至室温，倒入1000ml饱和氯化钠溶液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，干燥，得8.0g还原物。
发明实施例3酯化反应
在反应瓶中加入1.0g的还原物，加入20ml二甲基甲酰胺，搅拌条件下升温至80℃，加入1.0g醋酸钾，用薄层色谱监测至无原料，将反应液稀释于冰水中，过滤，干燥，得到0.94g的醋酸氢化可的松。
发明实施例4水解反应
反应瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲烷，加入10.1g的醋酸氢化可的松，通氮气，降温到0℃，于1小时内滴入20ml 2％NaOH/甲醇溶液，保持温度0-5℃，用薄层色谱监测至无原料，加入适量醋酸中和至pH＝7，减压浓缩，乙酸乙酯中重结晶，得到8.5g的产物氢化可的松。
Claims (8)
1.一种氢化可的松的制备方法，其特征是路线如下：
2.如权利要求1所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)溴羟：将氯化物在酸性催化剂存在下，与溴化试剂反应，得到溴羟物；
(二)还原：将溴羟物与还原剂反应，得还原物；
(三)酯化：还原物与醋酸盐反应得到醋酸氢化可的松；
(四)水解：醋酸氢化可的松在碱性条件下水解得到氢化可的松。
3.如权利要求2所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)溴羟：所述的酸性催化剂选自有机酸或无机酸中的一种或多种，所述的溴化试剂选自二溴氰基乙酰胺、二溴氰基丙酰胺、二溴海因、N-溴代乙酰胺、N-溴代邻苯二甲酰胺或N-溴代琥珀酰亚胺中的一种或多种；
(二)还原：所述还原剂选自二价铬盐、三价铬盐、氢化三丁基锡、铁粉、锌粉、镍粉、锡粉中的一种或多种；
(三)酯化：还原物与醋酸盐反应得到醋酸氢化可的松；
(四)水解：所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种。
4.如权利要求3所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)溴羟：所述的酸性催化剂选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸中的一种或多种；所述的溴化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺；
(二)还原：所述还原剂为三价铬盐和锌粉；
(三)酯化：所述醋酸盐为醋酸钾；
(四)水解：所述的碱为氢氧化钠。
5.如权利要求1-4任一所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)溴羟：反应温度选自0-40℃；
(二)还原：反应温度选自-10-80℃；
(三)酯化：反应温度选自60-100℃；
(四)水解：反应温度选自-10-40℃。
6.如权利要求5所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)溴羟：反应温度选自10-30℃；
(二)还原：反应温度选自-5-50℃；
(三)酯化：反应温度选自70-80℃；
(四)水解：反应温度选自-5-10℃。
7.如权利要求1-4、6任一所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)溴羟：反应溶剂选自低级脂肪醇、氯代烃、酮类或醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；
(二)还原：反应溶剂选自低级脂肪醇、酮类、酰胺类或醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；
(三)酯化：反应溶剂选自酰胺类或醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；
(四)水解：反应溶剂选自低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种。
8.如权利要求7所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)溴羟：反应溶剂选自丙酮、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂；
(二)还原：反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；
(三)酯化：反应溶剂为二甲基甲酰胺；
(四)水解：反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种。
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