CN103896888B - 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法 - Google Patents

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    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Abstract

本发明公开了一种枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法，具有以下步骤：①由雷尼替丁与枸橼酸铋在90～95℃的温度下反应得到含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶液；②将步骤①得到的含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶液降温至50～60℃，加入活性炭，保温脱色20～30min；③抽滤，将滤液加入自制无水乙醇中并搅拌结晶，抽滤，滤饼经干燥即得枸橼酸铋雷尼替丁。所述的自制无水乙醇是向市售的工业级无水乙醇中加入钠盐并搅拌，然后过滤得到。本发明的方法通过对无水乙醇进行处理，从而大大降低了无水乙醇中的微量杂质，进而减少了枸橼酸铋雷尼替丁中最大单杂的产生，可使该最大单杂的含量降至0.5%以下，最低可降至0.3%以下，从而大大提高了产品质量。

Description

枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法
技术领域
本发明属于药物化合物制备技术领域，具体涉及一种枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法。
背景技术
枸橼酸铋雷尼替丁的化学名称为：N-[2-[5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃基甲基硫代]乙基]-N-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺·2-羟基-1,2,3-丙三羧酸铋，其结构式如下：
。
与由雷尼替丁和枸橼酸铋组成的混合物不同的是，枸橼酸铋雷尼替丁是由雷尼替丁与枸橼酸铋反应得到的一种盐。
对于反应原料之一的雷尼替丁，中国专利文献CN1039419A、CN1236779A、CN1569847A、CN1903850A、CN102304107A、CN102408398A均公开了直接采用雷尼替丁（碱）为起始原料与枸橼酸铋反应制备枸橼酸铋雷尼替丁。由于雷尼替丁（碱）一方面价格相对较高，从而导致生产成本较高；另一方面需要单独制备，且制备过程中需要用有机溶剂进行萃取，从而不仅增加操作步骤，而且增加了对环境的污染。
对于反应温度，经过试验证实，如中国专利文献CN1039419A公开的90～95℃是能够反应得到枸橼酸铋雷尼替丁的，而在稍低一些的温度，如80℃左右则可以缓慢进行，但是在50℃以下则反应基本无法进行。
对于粗品的重结晶溶剂，经过试验证实，只有无水乙醇能够有效提纯，而包括甲醇、丙酮在内的其它溶剂都无法有效的进行提纯。
根据《中国药典》（2010年版）的规定，枸橼酸铋雷尼替丁中的最大单杂含量要求在1.0%以下，总杂含量要求在2.0%以下。
而《中国药典》（2010年版）也给出了枸橼酸铋雷尼替丁中的最大单杂N-[2-[5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃基甲基硫代]乙基]-2-硝基乙酰胺（分子式为C12H19N304S，分子量为301)，其结构式如下：
。
对于该最大单杂，现有技术控制的均不理想，最低也只能控制在1.0%左右，勉强符合《中国药典》的要求。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种可将最大单杂含量控制在0.5%以下的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法。
本发明的技术构思如下：由于在制备枸橼酸铋雷尼替丁的过程中必须采用无水乙醇进行重结晶，而且无水乙醇的量通常还较大，而未经处理的无水乙醇中含有非常多的微量杂质，因此，最大单杂极有可能是由于无水乙醇含有的微量杂质导致的，因此，可以通过对无水乙醇进行处理，从而减少其含有的微量杂质，进而降低最大单杂的含量。
实现本发明目的的技术方案是：一种枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法，具有以下步骤：
①由雷尼替丁与枸橼酸铋在90～95℃的温度下反应得到含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶液；
②将步骤①得到的含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶液降温至50～60℃，加入活性炭，保温脱色20～30min；
③抽滤，将滤液加入自制无水乙醇中并搅拌结晶，抽滤，滤饼经干燥即得枸橼酸铋雷尼替丁。
所述的自制无水乙醇是向市售的工业级无水乙醇中加入钠盐并搅拌，然后过滤得到。
所述的钠盐为硼氢化钠、硫代硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钠、重亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠中的一种；优选为重亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或者硫代硫酸钠。
为了进一步降低最大单杂的含量，将其控制在0.3%以下，所述的自制无水乙醇是向市售的工业级无水乙醇中加入钠盐并搅拌，经检测合格后过滤得到；所述的检测合格是将无水乙醇与检测试剂混合5min后溶液仍为无色。
所述的检测试剂是将染色剂加水溶解后，加入上述钠盐和浓盐酸并搅拌，然后再加入活性炭继续搅拌，接着抽滤，向滤液中加水的无色溶液。
所述染色剂为品红、橘黄G、刚果红、卡红、次甲基蓝、美蓝中的一种，优选为品红、橘黄G或者刚果红。
为了进一步降低成本，并且减少对环境的污染，上述步骤①的方法优选：将盐酸雷尼替丁用水溶解后与弱碱性物质反应，得到含有雷尼替丁的溶液，然后加入枸橼酸铋并升温至90～95℃反应得到含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶液。
所述的弱碱性物质为氨水、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠以及三乙胺中的一种，优选氨水。
本发明具有的积极效果：（1）本发明的方法通过对无水乙醇进行处理，从而大大降低了无水乙醇中的微量杂质，进而减少了枸橼酸铋雷尼替丁中最大单杂的产生，可使该最大单杂的含量降至0.5%以下，最低可降至0.3%以下，从而大大提高了产品质量，明显高于《中国药典》的要求。（2）本发明的方法采用盐酸雷尼替丁原料，先用弱碱性物质对其进行碱化处理，然后无需处理直接与枸橼酸铋进行反应，这样省去了采用有机溶剂提取雷尼替丁碱基固体的步骤，既缩短了反应过程，又避免了使用有机溶剂对环境的污染，尤其适合工业化生产。
具体实施方式
（实例1）
本实例为检测试剂的制备。
取刚果红0.1g，加入80mL水，震荡溶解，显深色，冷却后加入重亚硫酸钠1.1g，再加入1mL的浓盐酸，搅拌，接着再加入活性炭，搅拌，抽滤，向滤液中加入20mL水，得到的无色溶液即为检测试剂。
（实例2）
本实例为自制无水乙醇的制备。
取市售的工业级无水乙醇2000mL，加入重亚硫酸钠20g，加热至30℃搅拌2h。
取5mL溶液样品，加入10mL实例1制得的检测试剂，5min后仍为无色，说明合格。
过滤，即得自制无水乙醇。
（实施例1）
本实施例的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法具有以下步骤：
①向500mL烧瓶内加入12g的盐酸雷尼替丁，然后加入32mL的纯化水并搅拌，待盐酸雷尼替丁全部溶解后再加入2.4g的氨水，此时pH值为10.5，继续搅拌30min后，得到含有雷尼替丁的溶液；接着加入15g的枸橼酸铋，搅拌下加热至95℃并保温反应10min，得到含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶液。
②将步骤①得到的含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶液降温至55℃，加入2.4g的活性炭，保温脱色30min。
③抽滤，将滤液加入1000mL的实例2制得的自制无水乙醇中，低温（0～20℃，下同）搅拌2～3h，结晶，抽滤，干燥，得21.8g的枸橼酸铋雷尼替丁，收率为88%。
经HPLC检测，雷尼替丁含量为41.0%，铋含量为29.3%，最大单杂含量为0.25%，总杂含量为0.97%。
（实施例2～实施例3）
各实施例与实施例1基本相同，不同之处见表1。
表1
实施例1 实施例2 实施例3
实例2自制无水乙醇 1000mL 800mL 1200mL
枸橼酸铋雷尼替丁/g 21.8 19.5g 21.0
收率/% 88 80 85
雷尼替丁含量/% 41.0 41.3 40.9
铋含量/% 29.3 30.1 28.7
最大单杂含量/% 0.25 0.24 0.27
总杂含量/% 0.97 0.88 1.15
（实例3）
本实例为自制无水乙醇的制备。
取市售的工业级无水乙醇2000mL，加入重亚硫酸钠20g，加热至30℃搅拌1h，过滤，即得自制无水乙醇。
取5mL该自制无水乙醇，加入10mL实例1制得的检测试剂，2min后溶液变红，说明该自制无水乙醇不算合格。
（实施例4～实施例6）
各实施例与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤③中向滤液中加入实例3自制无水乙醇，结果见表2。
表2
实施例4 实施例5 实施例6
实例3自制无水乙醇 1000mL 800mL 1200mL
枸橼酸铋雷尼替丁/g 21.3 19.0 20.4
收率/% 86 78 83
雷尼替丁含量/% 40.1 40.4 39.8
铋含量/% 27.9 28.2 27.6
最大单杂含量/% 0.41 0.34 0.45
总杂含量/% 1.42 1.37 1.53
（对比例1～对比例3）
各对比例与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤③中向滤液中加入市售的工业级无水乙醇，结果见表3。
表3
对比例1 对比例2 对比例3
市售的工业级无水乙醇 1000mL 800mL 1200mL
枸橼酸铋雷尼替丁/g 21.0 18.7 20.0
收率/% 85 77 82
雷尼替丁含量/% 38.8 39.2 38.3
铋含量/% 26.8 27.3 26.4
最大单杂含量/% 1.14 1.05 1.21
总杂含量/% 2.05 1.97 2.22

Claims (8)

1.一种枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法，其特征在于具有以下步骤：
①由雷尼替丁与枸橼酸铋在90～95℃的温度下反应得到含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶液；
②将步骤①得到的含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶液降温至50～60℃，加入活性炭，保温脱色20～30min；
③抽滤，将滤液加入自制无水乙醇中并搅拌结晶，抽滤，滤饼经干燥即得枸橼酸铋雷尼替丁；
所述的自制无水乙醇是向市售的工业级无水乙醇中加入钠盐并搅拌，然后过滤得到；所述的钠盐为重亚硫酸钠。
2.根据权利要求1所述的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法，其特征在于：所述的自制无水乙醇是向市售的工业级无水乙醇中加入钠盐并搅拌，经检测合格后过滤得到；所述的检测合格是将无水乙醇与检测试剂混合5min后溶液仍为无色。
3.根据权利要求2所述的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法，其特征在于：所述的检测试剂是将染色剂加水溶解后，加入所述钠盐和浓盐酸并搅拌，然后再加入活性炭继续搅拌，接着抽滤，向滤液中加水得到的无色溶液。
4.根据权利要求3所述的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法，其特征在于：所述染色剂为品红、橘黄G、刚果红、卡红、次甲基蓝、美蓝中的一种。
5.根据权利要求4所述的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法，其特征在于：所述染色剂为品红、橘黄G或者刚果红。
6.根据权利要求1所述的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法，其特征在于：步骤①的方法如下：将盐酸雷尼替丁用水溶解后与弱碱性物质反应，得到含有雷尼替丁的溶液，然后加入枸橼酸铋并升温至90～95℃反应得到含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶液。
7.根据权利要求6所述的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法，其特征在于：所述的弱碱性物质为氨水、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠以及三乙胺中的一种。
8.根据权利要求7所述的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法，其特征在于：所述的弱碱性物质为氨水。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107382921A (zh) * 2017-07-28 2017-11-24 常州兰陵制药有限公司 制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法
CN107501216B (zh) * 2017-08-03 2021-01-19 江苏汉斯通药业有限公司 高稳定性枸缘酸铋雷尼替丁的合成新方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1039419A (zh) * 1988-07-18 1990-02-07 格拉克索公司 呋喃衍生物制备方法
CN1236779A (zh) * 1999-04-28 1999-12-01 常州市第二制药厂 雷尼替丁枸橼酸铋盐的制备方法
CN1903850A (zh) * 2006-08-01 2007-01-31 丽珠医药集团股份有限公司 一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法
CN102408398A (zh) * 2011-09-20 2012-04-11 江苏汉斯通药业有限公司 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1039419A (zh) * 1988-07-18 1990-02-07 格拉克索公司 呋喃衍生物制备方法
CN1236779A (zh) * 1999-04-28 1999-12-01 常州市第二制药厂 雷尼替丁枸橼酸铋盐的制备方法
CN1903850A (zh) * 2006-08-01 2007-01-31 丽珠医药集团股份有限公司 一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法
CN102408398A (zh) * 2011-09-20 2012-04-11 江苏汉斯通药业有限公司 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
雷尼替丁枸橼酸铋的制备;王健祥;《中国医药工业杂志》;20051231;第36卷(第5期);259-260 *

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