CN102850381A

CN102850381A - 头孢替安盐酸盐粗品的制备方法

Info

Publication number: CN102850381A
Application number: CN2012103828683A
Authority: CN
Inventors: 侯乐伟; 迟朝辉; 郑庚修; 李佳; 朱冲; 阴华栋; 尹鹏
Original assignee: Shandong Jincheng Pharmaceutical & Chemical Co Ltd
Current assignee: Shandong Jincheng Pharmaceutical & Chemical Co Ltd
Priority date: 2012-10-10
Filing date: 2012-10-10
Publication date: 2013-01-02

Abstract

本发明属于药物抗生素领域，具体涉及一种高纯度头孢替安盐酸盐粗品的制备方法，包括以下步骤：（1）以ATA-HCl和vilsmeier试剂为原料制备ATC-HCl；（2）碱性含水有机溶剂中，7-DMT和ATC-HCl反应，精密过滤后，加入丙酮，养晶，得到头孢替安粗品。本发明采用了精密过滤技术，提高了粗品的纯度，降低杂质含量，且方法简单，成本低廉。

Description

头孢替安盐酸盐粗品的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢替安盐酸盐粗品的制备方法。

背景技术

盐酸头孢替安(Cefotiam Hydrochloride)，为半合成的第二代头孢菌素。对革兰氏阳性菌的作用与第一代头孢类药物难分高低，而对革兰氏阴性菌的抗菌范围要比第一代头孢类药物作用机制好，对流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷白氏菌、奇异变形杆菌等作用较强，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。

目前文献未见报导有制备方法，制得的头孢替安盐酸盐粗品单一杂质含量在0.3%以下。v发明内容

本发明所要解决的问题是针对现有制备方法存在的问题，提出一种方法简单、成本低廉且纯度较高的头孢替安盐酸盐粗品的制备方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供一种头孢替安盐酸盐粗品的制备方法，具体反应步骤为：

（1）以2-氨基噻唑基-4-乙酸盐酸盐为原料，与vilsmeier试剂反应，反应结束后，过滤得2-氨基噻唑基-4-乙酰氯盐酸盐晶体；（反应方程式如式Ⅰ）

（（2）以2-氨基噻唑基-4-乙酰氯盐酸盐晶体和3-〔〔〔（N,N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基〕硫〕甲基〕8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸为原料在碱性含水有机溶剂中反应，经活性炭脱色，精密过滤，滤液中加丙酮至头孢替安析出，搅拌，养晶，过滤，得头孢替安盐酸盐粗品。

所述的vilsmeier试剂在有机溶剂中，惰性气体保护下配制。

所述的有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、乙腈、苯或甲苯中的一种或几种混合。

所述的惰性气体为氮气或氩气。

步骤（1）中所述的反应温度为0～10℃，且反应过程是在惰性气体保护下进行，所述惰性气体为氮气或氩气。

所述的精密过滤孔径在0.1μm～100μm之间。

步骤（2）中所述的头孢替安析出后，搅拌转速控制在0～135r/min。

所述的养精时间为0.5～4h。

所述的养精时间为0.5～2.5h。

步骤（2）中所述的碱性含水有机溶剂为乙腈或丙酮或二氯甲烷等和水按质量比1:1～3:1混合后加入1/40～1/20质量的三乙胺或三正丁胺。

其化学反应方程式为：

本发明的有益效果在于：

相对于现有技术，本发明采用了精密过滤技术，提高了粗品的纯度，降低杂质含量，制得的产品纯度高，最大杂质含量小于0.3%，且方法简单，成本低廉。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

制备方法如下：

（1）在干燥反应容器中加入300g二氯甲烷，开启搅拌，降至0℃，在氮气保护下加入三氯氧磷140g，控制体系温度在5～10℃，30min内滴入50gN，N-二甲基甲酰胺，搅拌2h，加入ATA-HCL 94g，保持温度0～5℃，搅拌20h，投入二氯甲烷300g，乙腈150g，保持反应体系0～5℃，继续搅拌5h（整个反应过程充氮气保护），抽滤，二氯甲烷淋洗，得ATC-HCl晶体。室温下真空干燥3h，得淡黄色ATC-HCl 81.2g，收率78.8%。

（2）7-DMT 51.2g（0.107mol，实际7-DMT含量约为80.5%）溶于272g乙腈和141g水的混合液，降至-15℃，调节反应体系弱碱性，加入ATC-HCl 35g，色谱检测7-DMT残留2.5%以下，加入二氯甲烷萃取，下层水相用活性炭脱色处理，孔径100μm的滤膜过滤，滤液于20℃下加入丙酮400g，静置养晶0.5h，将搅拌速度调至20r/min，继续养晶0.5h，于10℃下加入丙酮600g，过滤，滤饼在45℃下真空干燥5h，得头孢替安盐酸盐粗品53g（纯度98.47%，水份7.3%，最大杂质0.26%），收率81.7%。

实施例2

制备方法如下：

（1）在干燥的反应容器中加入300g乙腈，开启搅拌，降温至0℃，在氩气保护下加入加入三氯氧磷130g，控制体系温度在0～5℃，30min内滴入55gN，N-二甲基甲酰胺，搅拌2h，加入ATA-HCL 94g，保持温度0～5℃，搅拌20h，加入乙腈300g，保持反应体系0～5℃，继续搅拌5h（整个反应过程充氮气保护），抽滤，乙腈淋洗，得ATC-HCl晶体。室温下真空干燥3h，得淡黄色ATC-HCl 82.3g，收率79.8%。

（2）7-DMT 51.2g（0.107mol，实际7-DMT含量约为80.5%）溶于272g乙腈和141g水的混合液，降至0℃，调节反应体系弱碱性，加入ATC-HCl 35g，色谱检测7-DMT残留2.5%以下，加入二氯甲烷萃取，下层水相用活性炭脱色处理，孔径0.2μm的滤膜过滤，滤液于20℃下加入丙酮400g，控制搅拌速度120r/min，养晶3h，于15℃下加入丙酮600g，降温至10℃过滤，滤饼在35℃下真空干燥8h，得头孢替安盐酸盐粗品52.8g（纯度98.35%，水份7.1%，最大杂质0.28%），收率81.56%。

Claims

1.一种头孢替安盐酸盐粗品的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）以2-氨基噻唑基-4-乙酸盐酸盐为原料，与vilsmeier试剂反应，反应结束后，过滤得2-氨基噻唑基-4-乙酰氯盐酸盐晶体，其中2-氨基噻唑基-4-乙酸盐酸盐与vilsmeier试剂的摩尔比为1:2-1:5；

（2）以2-氨基噻唑基-4-乙酰氯盐酸盐晶体和3-〔〔〔（N,N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基〕硫〕甲基〕8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸为原料在碱性含水有机溶剂中反应，经活性炭脱色，精密过滤，滤液中加丙酮至头孢替安析出，搅拌，养晶，过滤，得头孢替安盐酸盐粗品，其中2-氨基噻唑基-4-乙酰氯盐酸盐晶体、3-〔〔〔（N,N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基〕硫〕甲基〕8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸与碱性含水有机溶剂的质量比为1:3-1:6。

2.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐粗品的制备方法，其特征在于：所述的vilsmeier试剂在有机溶剂中，惰性气体保护下配制。

3.根据权利要求2所述的头孢替安盐酸盐粗品的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、苯或甲苯中的一种或几种混合，所述的惰性气体为氮气或氩气。

4.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐粗品的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的反应温度为0～10℃，且反应过程是在惰性气体保护下进行，所述惰性气体为氮气或氩气。

5.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐粗品的制备方法，其特征在于：所述的精密过滤孔径在0.1μm～100μm之间。

6.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐粗品的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的头孢替安析出后，搅拌转速控制在0～135r/min。

7.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐粗品的制备方法，其特征在于：所述的养晶时间为0.5～4h。

8.根据权利要求7所述的头孢替安盐酸盐粗品的制备方法，其特征在于：所述的养晶时间为0.5～2.5h。

9.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐粗品的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的碱性含水有机溶剂为乙腈或丙酮或二氯甲烷等和水按质量比1:1～3:1混合后加入1/40～1/20质量的三乙胺或三正丁胺。