一种头孢地尼的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体地说,涉及一种头孢地尼的制备方法。
背景技术
头孢地尼,英文名Cefdinir,化学名称为(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,分子式C14H13N5O5S2,分子量395.42,结构式为:
头孢地尼是第三代广谱口服头孢菌素,具有抗菌谱广、抗菌作用强、临床疗效高、毒性低、过敏反应少、方便使用等特点。与头孢克肟、头孢泊肟、头孢呋辛、头孢克洛和头孢丙烯等药物相比,对葡萄球菌的抗菌活性最强,对β—内酰胺酶稳定等。被广泛用于对头孢地尼敏感的葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、消化链球菌、丙酸杆菌、淋病奈瑟氏菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌、普鲁威登斯菌属、流感嗜血杆菌等菌株所引起的感染。
目前用于制备头孢地尼的方法主要有两类,一类是采用原料7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-AVCA),通过使7-AVCA先进行酰化反应,经亚硝化处理后与硫脲反应生产头孢地尼,这类反应条件比较苛刻,原料活波不稳定,且收率一般在20-50%;另一类是酰氯法和活性酯法,都是用氨噻肟酸或其衍生物,与7-AVCA反应,生产头孢地尼。其中,酰氯法气味大,对设备的腐蚀性较大,而活性酯法反应条件温和,且收率较高,被广泛使用。其合成路线如下:
在采用活性酯法中,采用不同的溶剂以及溶剂之间的比例设置,对反应过程及反应效果影响大。如在专利号为WO9724358的专利中,采用的溶剂为N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、对甲苯磺酸(p-tsoH)以及乙醚( Diethylether ),在采用甲苯磺酸时必须使用大量的反溶剂乙醚,并且在脱除三苯甲基保护基时,需要减压条件下蒸出高沸点酸,操作步骤繁琐,难以实现大规模生产。反溶剂乙醚闪点低,生产过程中危险系数大,而对甲苯磺酸处理过程也会对环境造成较大的影响。此外,反溶剂方法的普遍缺点是,由于浓度过饱和,杂质与产物一起沉淀出来,现有技术的反溶剂结晶中,常常观察到形成附聚物或发生形态学上的不稳定性,影响了所制备的最终化合物的纯度。
发明内容
本发明提供一种制备头孢地尼的方法,该方法中无需使用反溶剂即可制得回收高、产品纯度高的头孢地尼合成产品,且产品制备过程中的反应条件温和,操作过程简单,污染小等优点,适合工业化生产。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是:
一种头孢地尼的制备方法,包括以下步骤:(1)7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-AVCA)在二氯甲烷体系中,三正丁胺存在下,与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯反应,得到头孢地尼酯液,蒸除二氯甲烷得到棕褐色粘稠状头孢地尼酯固体;(2)将(1)所得头孢地尼酯固体进行纯化获得头孢地尼。本方法与现有技术不同之处在于采用了与现有技术不同的溶剂来制备头孢地尼化合物。去除含有苯环等毒性较大的溶剂,避免对生产环境和生活环境造成严重污染。所采用的溶剂三正丁胺容易获得,反应过程中需要的反应条件温和,提高整个生产环境的安全系数,而二氯甲烷蒸除后可以回收再利用,提高了溶剂的使用效率,所采用的溶剂中,本方法采用的试剂种类比现有技术所需的种类少,且反应过程中无需使用反溶剂即可制得摩尔收率大于等于80%、产品纯度在99%或以上的头孢地尼合成产品,产品制备过程中具有反应条件温和,污染小,操作过程简单等优点,适合工业化生产。
具体反应方程式如下:
进一步的所述(2)中纯化的具体分为两个步骤为:(21)将(1)所制得的头孢地尼酯固体用乙腈溶清,加入磷酸,固体析出后,经过滤,真空烘干,得到头孢地尼磷酸盐;(22)将(21)得到的头孢地尼磷酸盐在弱碱中溶解,加入活性炭脱色过滤,用酸梯度结晶得到头孢地尼。本纯化过程选择性强,能够更有效的去除各种杂质,保证所制的头孢地尼合成化合物的摩尔收率大于等于80%,纯度在99%以上。
进一步的所述(1)中三正丁胺与7-AVCA的摩尔比为2:1~3:1;二氯甲烷与7-AVCA的体积比为15:1~20:1。三正丁胺与7-AVCA的摩尔比优化为2.6:1;二氯甲烷与7-AVCA的体积比优选为16:1。溶剂三正丁胺和二氯甲烷容易获得,溶剂的量的比例优化设置能使整个反应过程得到进一步优化。
进一步的所述(1)中的反应温度为20-30℃。在制备头孢地尼的过程中,保持反应温度在20-30℃,反应温度条件温和,适合进行大规模生产。
进一步的所述(21)中的乙腈与(1)中的7-AVCA的体积比在13:1~18:1;磷酸与(1)中的7-AVCA的摩尔比在8:1~12:1。乙腈与(1)中的7-AVCA的体积的优化比为15:1,磷酸与(1)中的7-AVCA的摩尔比优化为10:1。溶剂的量的比例优化设置能使整个反应过程得到进一步优化。
进一步的所述(21)中真空烘箱的温度在20-40℃,压力在-0.08Mpa以下。由于头孢类产品对热及空气均不稳定,采用真空烘干的方式对产品进行干燥能快速有效的得到所需产品,产品在所选用的温度范围和压力强度能够保持性质的稳定性,避免产品容易变性或分解。
进一步的所述(22)中的弱碱为碳酸氢钠和/或碳酸钠,弱碱用量与(1)中的7-AVCA的摩尔比为3:1。弱碱的量的设置能够更好的控制溶液中的pH环境,进一步影响反应过程的进行,有利于碱解进行完全,弱碱中优选碳酸氢钠。
进一步的所述(22)中,碱解温度为10-20℃。碱解是指碱性条件下水解,碱解的温度为10-20℃,反应温度温和,操作简单,优选的碱解温度范围为15-18℃,在优选的温度范围内进行碱解更加完全,能加快反应的速率。
进一步的所述(22)中的酸梯度结晶过程中的调酸阶段分为养晶和析晶阶段,养晶阶段pH值调整为3.5-4.0,此时体系变浑浊,搅拌养晶0-2小时后,再次调节pH值至3.5-4.0,继续搅拌0-1小时;析晶阶段pH值调整为2.4-2.5,搅拌析晶1小时后降温至0-5℃搅拌1小时后抽滤。酸梯度结晶的过程中的条件优化设置,使晶形大小可控。
进一步的所述调酸所用的酸为稀硫酸或稀盐酸,稀硫酸浓度为5-15%,稀盐酸的浓度为5-15%。调酸可用的酸除了稀硫酸和稀盐酸外,还可以用其它酸,比如碳酸或磷酸等,但使用稀硫酸和稀盐酸进行调节酸碱度效果更佳,而碳酸和磷酸调节出的产品溶出度稍差。稀硫酸浓度为5-15%,稀盐酸的浓度为5-15%时能够更好的控制和调节产品溶出度。
综上所述,本发明的有益效果是:
(1)本发明提供一种制备头孢地尼的方法,该方法中无需使用反溶剂即可制得回收高、产品纯度高的头孢地尼合成产品,且产品制备过程中的反应条件温和,操作过程简单,污染小等优点,适合工业化生产。
(2)本发明中对现有的纯化法进行改进,使纯化过程的选择性强,能够更有效的去除各种杂质,保证所制的头孢地尼合成化合物的摩尔收率大于等于80%,纯度在99%或以上。
具体实施方式
下面结合实施例,对发明作进一步的详细说明,但本发明的实施方式不仅限于此。
实施例1:
一种头孢地尼的制备方法,包括以下步骤:(1)7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-AVCA)在二氯甲烷体系中,三正丁胺存在下,与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯反应,得到头孢地尼酯液,蒸除二氯甲烷得到棕褐色粘稠状头孢地尼酯固体;(2)将(1)所得头孢地尼酯固体进行纯化获得头孢地尼。具体操作是在反应瓶中,加入7-AVCA, (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯,二氯甲烷和三正丁胺,开动搅拌反应。该头孢地尼的制备方法中,三正丁胺与7-AVCA的摩尔比在2:1~3:1范围内;二氯甲烷与7-AVCA的体积比范围在15:1~20:1内,(1)中的反应温度的范围为20-30℃为反应条件,制得头孢地尼酯液,蒸除二氯甲烷得到棕褐色粘稠状头孢地尼酯固体,头孢地尼酯固体进行纯化后获得头孢地尼合成产品。本方法与现有技术不同之处在于采用了与现有技术不同的溶剂来制备头孢地尼化合物。去除含有苯环等毒性较大的溶剂,避免对生产环境和生活环境造成严重污染。所采用的溶剂三正丁胺容易获得,反应过程中需要的反应条件温和,提高整个生产环境的安全系数,而二氯甲烷蒸除后可以回收再利用,提高了溶剂的使用效率,所采用的溶剂中,本方法采用的试剂种类比现有技术所需的种类少,且反应过程中无需使用反溶剂即可制得摩尔收率大于等于80%、产品纯度在99%或以上的头孢地尼合成产品,产品制备过程中具有反应条件温和,污染小,操作过程简单等优点,适合工业化生产。
实施例2:
作为进一步优化的,在实施例1的基础上,本实施例中,所述(2)中纯化的具体分为两个步骤:(21)将(1)所制得的头孢地尼酯固体用乙腈溶清,加入磷酸,固体析出后,经过滤,真空烘干,得到头孢地尼磷酸盐;(22)将(21)得到的头孢地尼磷酸盐在弱碱中溶解,加入活性炭脱色过滤,用酸梯度结晶得到头孢地尼。本实施中所述(21)中的乙腈与(1)中的7-AVCA的体积比在13:1~18:1;磷酸与(1)中的7-AVCA的摩尔比在8:1~12:1,(21)中真空烘箱的温度在20-40℃,压力在-0.08Mpa以下的条件下进行纯化过程。使纯化过程选择性强,能够更有效的去除各种杂质,保证所制的头孢地尼合成化合物的摩尔收率大于80%,纯度在99%以上。
实施例 3
在实施例2的基础上,对反应参数进一步优化,本实施例中,在500ml反应瓶中加入8.5g 7-AVCA,22.92g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯,该酯简称活性酯,183g二氯甲烷,18.16g三正丁胺,开动搅拌。温度26℃,保温搅拌5小时,取样检测7-AVCA小于1%,停止反应。在压强为-0.085Mp,温度在24℃,蒸除二氯甲烷,得到棕褐色粘稠状头孢地尼酯固体。
用127.8ml乙腈溶解头孢地尼酯固体,加入39.2g磷酸,搅拌至大量淡黄色固体析出,抽滤,滤饼用少量乙腈淋洗两次,滤饼于压强为-0.08Mpa,温度为28℃烘干,得到23g黄白色固体,检测含量63%。将其分批加入碳酸氢钠溶液中,碳酸氢钠用量与7-AVCA的摩尔比为3:1,温度为20℃的条件下,充分搅拌至无气泡产生,向体系中加入0.94g活性炭,搅拌脱色,过滤,得水相。
所得水相用45ml 乙酸乙酯萃取两次后转移至洁净的三口瓶中,控温在16℃时,再用4mol/L的盐酸调pH至3.6,搅拌1小时,再次调节pH至3.6,继续搅拌0.5小时后,调节 pH为2.4,搅拌析晶1小时后,降温至2℃,搅拌1小时后抽滤,在压力为-0.085Mpa,温度为50℃的条件下真空烘干得到12.68g淡黄色固体。获得产品的摩尔收率为85.35%,纯度为99.60%。
实施例 4
作为进一步优化的,在实施例2的基础上,本实施例中,在500ml反应瓶中加入8.5g 7-AVCA,22.92g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯,183g二氯甲烷,18.16g三正丁胺,开动搅拌。温度20℃,保温搅拌5小时,取样检测7-AVCA小于1%,停止反应。在压力强度为-0.085Mp,温度条件为30℃下,蒸除二氯甲烷,得到棕褐色粘稠状头孢地尼酯固体。
用127.8ml乙腈溶解头孢地尼酯固体,加入39.2g磷酸,搅拌至大量淡黄色固体析出,抽滤,滤饼用少量乙腈淋洗两次,滤饼于压强为-0.08Mpa,温度为40℃时烘干,得到21g黄白色固体,检测含量62%。将其分批加入碳酸氢钠溶液中,碳酸氢钠用量与7-AVCA的摩尔比为3:1,温度在18℃的条件,充分搅拌至无气泡产生,向体系中加入0.94g活性炭,进行搅拌脱色,过滤,得水相。
所得水相用45ml乙酸乙酯萃取两次后转移至洁净的三口瓶中,控温在15℃,再用4mol/L的盐酸调pH至3.5,搅拌1小时,再次调节pH至3.5,继续搅拌0.5小时后,调节 pH为2.5,搅拌析晶1小时后,降温至5℃搅拌1小时后抽滤,在压强为-0.085Mpa,温度在32℃的条件下,得到12.00g淡黄色固体。获得产品的摩尔收率80.78%,纯度99.65%。
实施例 5
作为进一步优化的,在实施例2的基础上,本实施例中,在500ml反应瓶中加入8.5g 7-AVCA,22.92g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯,183g二氯甲烷,18.16g三正丁胺,开动搅拌。温度26℃,保温搅拌5小时,取样检测7-AVCA小于1%,停止反应。在压强为-0.085Mp,温度条件在26℃时,蒸除二氯甲烷,得到棕褐色粘稠状头孢地尼酯固体。
用127.8ml乙腈溶解头孢地尼酯固体,加入39.2g磷酸,搅拌至大量淡黄色固体析出,抽滤,滤饼用少量乙腈淋洗两次,滤饼于压强为-0.08Mpa,28℃的条件下烘干,得到23g黄白色固体,检测含量62.9%。将其分批加入碳酸钠溶液中,碳酸氢钠用量与7-AVCA的摩尔比为3:1,温度在15℃时,充分搅拌至无气泡产生,向体系中加入0.94g活性炭,搅拌脱色,过滤,得水相。
所得水相用45ml 乙酸乙酯萃取两次后转移至洁净的三口瓶中,控温在18℃,再用4mol/L的盐酸调pH至4.0,搅拌1小时,再次调节pH至4.0,继续搅拌0.5小时后,调节 pH为2.5,搅拌析晶1小时后,降温至3℃搅拌1小时后抽滤,在压强为-0.085Mpa,温度为35℃,得到12.20g淡黄色固体。产品的摩尔收率82.12%,纯度99.50%。
实施例 6
作为进一步优化的,在实施例2的基础上,本实施例中,在500ml反应瓶中加入8.5g 7-AVCA,22.92g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯,183g二氯甲烷,18.16g三正丁胺,开动搅拌。在温度为26℃的条件下,保温搅拌5小时,取样检测7-AVCA小于1%,停止反应。在压强为-0.085Mp,温度为30℃时,蒸除二氯甲烷,得到棕褐色粘稠状头孢地尼酯固体。
用127.8ml乙腈溶解头孢地尼酯固体,加入39.2g磷酸,搅拌至大量淡黄色固体析出,抽滤,滤饼用少量乙腈淋洗两次,滤饼于-0.08Mpa,38℃以下烘干,得到23g黄白色固体,检测含量62.9%。将其分批加入碳酸钠溶液中,碳酸氢钠用量与7-AVCA的摩尔比为3:1,在温度10℃时,充分搅拌至无气泡产生,向体系中加入0.94g活性炭,搅拌脱色,过滤,得水相。
所得水相用45ml 乙酸乙酯萃取两次后转移至洁净的三口瓶中,控温20℃时,再用10%的硫酸调pH至3.7,搅拌1小时,再次调节pH至3.7,继续搅拌0.5小时后,调节pH为2.5,搅拌析晶1小时后,降温至0℃搅拌1小时后抽滤,在压强为-0.085Mpa,温度为40℃,得到12.50g淡黄色固体。摩尔收率84.14%,纯度99.60%。