CN105017284B - 头孢唑肟丙匹酯的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 - Google Patents

头孢唑肟丙匹酯的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105017284B
CN105017284B CN201510310458.1A CN201510310458A CN105017284B CN 105017284 B CN105017284 B CN 105017284B CN 201510310458 A CN201510310458 A CN 201510310458A CN 105017284 B CN105017284 B CN 105017284B
Authority
CN
China
Prior art keywords
boc
acid
ceftizoxime
reaction
organic solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510310458.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105017284A (zh
Inventor
叶天健
陈鑫
杨宏全
洪亮
袁尤挺
许长红
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201510310458.1A priority Critical patent/CN105017284B/zh
Publication of CN105017284A publication Critical patent/CN105017284A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105017284B publication Critical patent/CN105017284B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种利用混合酸酐法制备头孢唑肟丙匹酯的方法，及其中间体3a/3b/3c和中间体的制备方法。将氨噻肟乙酸酯类化合物于有机溶剂中用混合酸酐法与BOC‑丙氨酸反应，再在有机醇条件下水解，生成中间体3a/3b/3c，与7‑ANCA在有机溶剂中进行缩合反应，酯化得到BOC‑丙氨酰头孢唑肟酸，与卤代特戊酸甲酯在缚酸剂存在下进行反应，制到BOC‑丙氨酰头孢唑肟丙戊酯,脱除BOC保护基，浓缩后在有机溶剂中析出结晶从而得到目标化合物头孢唑肟丙匹酯。本发明具有原料廉价易得，反应条件温和，副产物较少，纯度可靠，收率高，易于大规模工业化生产等特点。

Description

头孢唑肟丙匹酯的制备方法及其中间体和中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种利用混合酸酐法制备头孢唑肟丙匹酯的方法，及其中间体和中间体的制备方法。
背景技术
头孢唑肟丙匹酯是由日本京都药品公司研制的注射用头孢唑肟的双官能口服前体药物，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌有广谱抗菌作用，对β-内酰胺酶稳定。其结构特点是增加了脂溶性基团和水溶性基团，具有均衡的脂溶性和水溶性(脂水分配系数为1.5)，有利于其在肠道中吸收，不仅提高了口服吸收率，减少了用药剂量，而且有很高的甜度，低毒，适合儿童用药。
目前合成头孢唑肟丙匹酯主要有以下三种途径：一种是以头孢唑肟酸或其碱金属盐的C-4位先进行酯化，然后再对C-7位缩合；另一种是以头孢唑肟酸
或其碱金属盐的C-7位先进行缩合，然后再对C-4位酯化。
以上两种方法，C-7位的缩合方法有二环己基碳二亚胺(DCC)直接脱水缩合及酰氯法等方法，缩合试剂的选择主要有：DCC/DMAP，EDC/DMAP，DCC/CH2C12等溶液。采用DCC或EDC做缩合剂时,侧链氨基需保护且产品副产物多，收率低；酰氯法要求无水操作,需要在低温下进行且反应速度过快，反应条件苛刻，不利于工业生产，此外脱除氨基保护基团一般采用三氟乙酸，反应条件苛刻，对环境污染大。两种方法具体反应式如下：
第一种：
第二种：
比较以上两种方法，合成头孢唑肟丙匹酯方法以第一种居多，具体例子如下：
例：中国专利CN101851248A报道的以头孢唑肟酸或其碱金属盐为原料进行C-4位酯化，然后将酯化后产物在碱性环境下与氨基酰氯或氨基酰氯盐酸盐进行C-7位酯化缩合反应，获得头孢唑肟丙匹酯。获得的产品纯度≥95％，但总收率偏低，只有40％左右，其次，其反应C-7位酯化缩合采用酰氯法，需要在低温下进行且反应速度过快，反应条件苛刻，杂质较多，后处理步骤繁琐。
反应路线如下：
第三种路线是美国专利US5389625报道的以7-氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸(7-ANCA)为起始原料制备头孢唑肟丙匹酯的方法。以7-ANCA为原料，需先进行氨基和羧基的保护，应用到了三氯氧磷等剧毒的试剂，需要低温操作，存在成本较高，反应条件苛刻等缺陷。
因此，急需开发出一种新的制备头孢唑肟丙匹酯的方法，以克服上述存在的缺点，适于工业化生产的合成路线。
发明内容
针对上述情况，为了解决上述技术缺点，本发明提供了一种利用混合酸酐法制备头孢唑肟丙匹酯的方法，该方法具有原料廉价易得，反应条件温和，纯度可靠，收率较高，环境污染小，适合工业化生产的特点。
本发明解决的技术方案是，将氨噻肟乙酸酯类化合物于有机溶剂中用混合酸酐法与BOC-丙氨酸反应，制成BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸酯(1c),再将BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸酯(1c)在有机醇条件下水解成BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸(2a)，BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸(2a)在脱水缩合剂存在下与1-羟基苯并三氮唑(HOBT)酯化生成活性酯Ⅰ(3a)/在适量缚酸剂催化作用下与2,2’-二硫代二苯并噻唑(DM)、亚磷酸类化合物酯化生成活性酯Ⅱ(3b)/在脱水缩合剂和催化剂作用下与N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯化生成Ⅲ(3c)。然后中间体3a/3b/3c与7-ANCA在有机溶剂中进行缩合反应，酯化得到BOC-丙氨酰头孢唑肟酸(4b)，BOC-头孢唑肟酸与卤代特戊酸甲酯在缚酸剂存在下进行反应，制到BOC-丙氨酰头孢唑肟丙戊酯,BOC-丙氨酰头孢唑肟丙戊酯在脱除试剂作用下脱除BOC保护基，浓缩后在有机溶剂中析出结晶从而得到目标化合物头孢唑肟丙匹酯。
本发明的反应式为：
其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基等直链或支链烷烃，优选自C1-C12的直链或支链烷烃。
其中R2为氯或碘。
具体地说，本发明提供一种利用混合酸酐法制备头孢唑肟丙匹酯的方法，包含如下的步骤(1)：以BOC-丙氨酸为原料，将BOC-丙氨酸溶于有机溶剂，在缩合剂和催化剂作用下与氨噻肟乙酸酯类化合物反应，在催化剂存在下用混合酸酐法进行缩合反应生成BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸酯(1c)。
反应方程式如下：
其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基等直链或支链烷烃。
优选的，其中所述步骤(1)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、丙酮、乙醚、乙腈中的一种或两种的组合，其中优选三氯甲烷和二氯甲烷。
优选的，其中所述步骤(1)中，所述的催化剂为吡啶、3-甲基吡啶、四甲基胍、N-甲基吗啉，其中优选四甲基胍。
优选的，其中所述步骤(1)中，缩合方法为混合酸酐法，混合酸酐法试剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、甲磺酰氯，其中，优选氯甲酸乙酯。
优选的，其中所述步骤(1)中，反应体系温度为-25-60℃，反应时间为0.5-48h。
优选的，其中所述的步骤(1)中，反应体系投料摩尔比(1a)：(1b)：混合酸酐法试剂为1:1-2:1-2。
优选的，其还包括如下步骤(2)：将步骤(1)所得的缩合物BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸酯(1c)与碱反应水解生成盐，再调pH至酸性，生成BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸(2a)。
反应方程式如下：
其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基等直链或支链烷烃。
优选的，其还包括如下步骤(3)：将步骤(2)所得的BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸(2a)于溶剂中，在脱水缩合剂存在下与1-羟基苯并三氮唑(HOBT)酯化生成活性酯Ⅰ(3a)；或在适量缚酸剂催化作用下与2,2’-二硫代二苯并噻唑(DM)、亚磷酸类化合物酯化生成活性酯Ⅱ(3b)；或在脱水缩合剂和催化剂作用下与N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯化生成Ⅲ(3c)。
反应方程式如下：
优选的，其中所述步骤(3)中，酯化生成活性酯Ⅰ(3a)使用的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺中的一种或几种。
优选的，其中所述步骤(3)中，酯化生成成活性酯Ⅰ(3a)使用的脱水缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、EDC·HCl等。
优选的，其中所述步骤(3)中，酯化生成成活性酯Ⅱ(3b)使用的缚酸剂为吡啶、稀氨水，优选稀氨水。
优选的，其中所述步骤(3)中，酯化生成成活性酯Ⅱ(3b)使用的亚磷酸类化合物为三苯基磷或亚磷酸三乙酯。
优选的，其中所述步骤(3)中，酯化生成成活性酯Ⅱ(3b)反应体系投料摩尔比2a：DM：三苯基磷：缚酸剂为1：1.2-1.5：1-2：0.5-1；反应温度为0-35℃，反应时间为0.5-26h。
优选的，其中所述步骤(3)中，酯化生成成活性酯Ⅲ(3c)使用的脱水缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、EDC·HCl，使用的催化剂为二甲氨基吡啶。
优选的，其还包括如下步骤(4)：将步骤(3)的活性酯溶于有机溶剂中，与7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸(4a)进行酯化反应，后处理制得BOC-丙氨酰头孢唑肟酸(4b)。
反应方程式如下：
优选的，其中所述步骤(4)中，所述的有机溶剂为环己烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等，其中优选氯仿。
优选的，其中所述步骤(4)中，所述的后处理包括萃取、析晶，析晶时使用浓度2N-4N的HCl调节pH至2.5，养晶0.5-4h，过滤后用水打浆顶洗滤饼。
优选的，其还包括如下步骤(5)：将步骤(4)产物BOC-丙氨酰头孢唑肟酸(4b)溶于有机溶剂中，快速搅拌下滴加卤代特戊酸甲酯(5a)，保温搅拌，向反应液加入乙酸乙酯和水/硫代硫酸钠/氯化钠，与卤代特戊酸甲酯(5a)酯化得到BOC-丙氨酰头孢唑肟丙戊酯(5b)。
反应方程式如下：
R2为氯或碘。
优选的，其中所述步骤(5)中，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈、二氯甲烷中的一种或两种组合，其中首选乙酸乙酯。
优选的，其中所述步骤(5)中，水/硫代硫酸钠/氯化钠的质量比为17.5：1：1。
优选的，其中所述步骤(5)中，反应体系投料比(中间体4)：(5a)为1:0.8-2，反应温度为-25-25℃，反应时间为0.5-6h。
优选的，其还包括如下步骤(6)：将BOC-丙氨酰头孢唑肟丙戊酯(5b)于有机溶剂中溶解，与盐酸的有机溶液反应成盐脱去氨基保护基团，浓缩后在有机溶剂中析出结晶，得到头孢唑肟丙匹酯。
反应方程式如下：
优选的，其中所述步骤(6)中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚、环己烷、三氟乙酸中的一种或两种组合，其中首选乙酸乙酯；其中所述步骤(6)中，所述的盐酸的有机溶液为HCl/甲醇、HCl/乙醚、HCl/乙酸乙酯、HCl/异丙醇、HCl/异丙醚中的一种；其中所述步骤(6)中，反应温度为-15-45℃，反应时间为0.5-24h。
本发明还提供了一种制备头孢唑肟丙匹酯的中间体，通式如下：
其中，R3为或
头孢唑肟丙匹酯的中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将氨噻肟乙酸酯类化合物(1a)与BOC-丙氨酸(1b)于有机溶剂中，在催化剂存在下用混合酸酐法进行缩合反应生成BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸酯(1c)
其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基等直链或支链烷烃；
(2)将步骤(1)所得的缩合物BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸酯(1c)与碱反应水解生成盐，再调pH至酸性，生成BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸(2a)
(3)将步骤(2)所得的BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸(2a)于溶剂中，在脱水缩合剂存在下与1-羟基苯并三氮唑(HOBT)酯化生成活性酯Ⅰ(3a)；或在脱水缩合剂和催化剂作用下与N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯化生成活性酯Ⅲ(3c)
本发明具有原料廉价易得，反应条件温和，副产物较少，纯度可靠，收率高，易于大规模工业化生产等特点。
具体实施方式
实施例1：
BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸酯(1c)的合成：称取BOC-丙氨酸60g(0.32mol)加入到840ml乙醚中，搅拌溶解后降温至-15℃，30min内滴加完四甲基胍35.376g(0.35mol)，继续滴加氯甲酸乙酯36.16g(0.33mol)。滴加完后搅拌2小时，加入氨噻肟乙酸乙酯65.52g(0.29mol)，继续反应1小时后，升温至-5℃搅拌20小时。反应结束用1N HCl 300ml，饱和食盐水200ml轶洗。有机层干燥，减压浓缩至干，真空干燥后得到淡黄色BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸酯(1C)固体84g，收率128.21％，纯度99.27％。
实施例2-10按照实施例1的方法，原辅料投料摩尔比也同实施例1：
实施例11
BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸酯(1c)的水解：称取步骤1制得的BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸酯(1c)84g(0.21mol)加入到62.5ml甲醇中，再加入2N NaOH400ml，搅拌溶解后，继续搅拌8小时。应结束后，向反应液中滴加浓盐酸调至pH至8.5，蒸干甲醇，然后向反应液中加250ml水和300ml二氯甲烷萃取，静置分层，收集水层用3N HCl调至pH至0.8，快速搅拌1小时，过滤，滤饼干燥后得到白色BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸(2a)固体78.47g(收率93.41％)，纯度98.83％。
实施例12：
活性酯Ⅰ(3a)的制备：称取BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸(2a)40g(0.11mol)和1-羟基苯并三氮唑(HOBT)22.83g(0.15mol)，室温下加入175ml二甲基甲酰胺(DMF)中，20℃搅拌至溶解，然后在40分钟内滴加二环己基碳二亚胺(DCC)41.09g，加完搅拌1小时，过滤，20ml二甲基甲酰胺(DMF)洗涤滤饼，合并滤液，加水120ml，析出大量固体，过滤，少量二甲基甲酰胺(DMF)溶液(DMF:H2O＝1:3)洗涤滤饼，真空干燥，得浅黄色活性酯Ⅰ(3a)固体49.87g(收率124.68％)，纯度98.22％。
实施例13：
活性酯Ⅱ(3b)的制备：称取BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸(2a)40g(0.11mol)和2,2'-二硫代二苯并噻唑(DM)47.55.8g(0.143mol)于室温下投入464ml二氯甲烷中，搅拌溶解后降温至5℃，加入三苯基磷43.28g(0.165mol)(此过程有升温，控制温度在10℃以下)，加完搅拌30min，再保温加入10％稀氨水，保温搅拌3小时，过滤，得到淡黄色活性酯Ⅱ(3b)固体48.55g(收率121.39％)，纯度97.68％。
实施例14：
活性酯Ⅲ(3c)的制备：称取BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸(2a)40g(0.11mol),N-羟基邻苯二甲酰亚胺17.95g(0.11mol)加入342ml四氢呋喃中,常温搅拌至溶清,再加入0.18g二甲氨基吡啶,在室温下搅拌1小时,然后再缓慢滴加滴加90ml二环己基碳二亚胺(DCC)的四氢呋喃混合溶液,滴加完毕后继续搅拌1小时,过滤,用四氢呋喃洗涤滤饼两次,合并滤液,冷却至-10℃继续搅拌至反应完全,有大量沉淀析出,过滤,干燥,得活性酯Ⅲ(3c)51.38g(收率128.45％)，纯度96.92％。
实施例15
BOC-丙氨酰头孢唑肟酸(4b)的合成：称取7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸(4a)15g(0.075mol)投入225ml氯仿中，快速搅拌均匀后降温至-5℃加入活性酯Ⅱ(3b)46.92g(0.09mol)，滴加15.18g(0.15mol)三乙胺，保温搅拌3小时。待反应结束，反应液用水洗涤有机层，合并水层，脱气，用2N盐酸调pH至2.5，养晶3小时，过滤，滤饼用水打浆顶洗，干燥后得到浅黄色固体BOC-丙氨酰头孢唑肟酸(4b)28.47g(收率189.80％)，纯度97.51％。
实施例16
BOC-丙氨酰头孢唑肟丙戊酯(5b)的合成：于室温下将BOC-丙氨酰头孢唑肟酸(4b)23.54g(0.042mol)加入80ml DMF中快速搅拌至溶解，随后降温至0℃，缓慢滴加DBU6.2g(0.04mol)(此过程有升温，30min滴完)，降温至-5℃搅拌10分钟后滴加12g(0.049mol)碘甲酯，保温搅拌2小时，向反应液中加入K2CO3，继续搅拌2小时，反应结束后，向水相中加入乙酸乙酯110ml和水/硫代硫酸钠/氯化钠的混合溶液140ml提取分层，合并有机相，有机相依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，弃去水相，有机相加入适量无水硫酸镁脱水，过滤。减压蒸馏浓缩有机相至小体积，加入适量水洗涤过滤，真空干燥后得到浅黄色BOC-丙氨酰头孢唑肟丙戊酯(5b)固体30g(收率127％)，纯度98.89％。
实施例17
BOC-丙氨酰头孢唑肟丙戊酯(5b)脱保护反应：于室温下将BOC-丙氨酰头孢唑肟丙戊酯(5b)4g加入34ml乙酸乙酯中快速搅拌溶解，温度降至-5℃以下，滴加5ml HCl/异丙醇溶液(1：4)反应(反应有升温且温度不高于0℃)，滴加完毕，保温搅拌2小时，将反应液中加入事先冷却的120ml乙醚溶液中，搅拌过滤，滤饼用适量甲醇溶解后，加异丙醚固化结晶，过滤，真空干燥后得头孢唑肟丙匹酯固体3.25g(收率81.25％),纯度98.27％。
以上具体实施例仅是对本发明的进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。

Claims (5)

1.一种利用混合酸酐法制备式（6a）所示头孢唑肟丙匹酯的方法，
其特征在于：所述方法包括下述步骤：
（1）将氨噻肟乙酸酯类化合物（1a）与BOC-丙氨酸（1b）于有机溶剂中，在催化剂存在下用混合酸酐法进行缩合反应生成BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸酯（1c）
其中R1为甲基、乙基、丙基；
（2）将步骤（1）所得的缩合物BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸酯（1c）与碱反应水解生成盐，再调pH至酸性，生成BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸（2a）
；
（3）将步骤（2）所得的BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸（2a）于溶剂中，在脱水缩合剂存在下与1-羟基苯并三氮唑（HOBT）酯化生成活性酯Ⅰ（3a）；或在适量缚酸剂催化作用下与2,2’-二硫代二苯并噻唑(DM)、亚磷酸类化合物酯化生成活性酯Ⅱ（3b）；或在脱水缩合剂和催化剂作用下与N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯化生成活性酯Ⅲ（3c）
；
（4）将步骤（3）的活性酯溶于有机溶剂中，与7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸（4a）进行酯化反应，后处理制得BOC-丙氨酰头孢唑肟酸（4b）
；
（5）将步骤（4）产物BOC-丙氨酰头孢唑肟酸（4b）溶于有机溶剂中，快速搅拌下滴加卤代特戊酸甲酯（5a），保温搅拌，向反应液加入乙酸乙酯和水/硫代硫酸钠/氯化钠，与卤代特戊酸甲酯（5a）酯化得到BOC-丙氨酰头孢唑肟丙戊酯（5b）
其中R2为氯或碘；
（6）将BOC-丙氨酰头孢唑肟丙戊酯（5b）于有机溶剂中溶解，与盐酸的有机溶液反应成盐脱去氨基保护基团，浓缩后在有机溶剂中析出结晶，得到头孢唑肟丙匹酯；
所述方法的反应式为：
所述的步骤（1）中的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、丙酮、乙醚、乙腈中的一种或两种的组合，所述的催化剂为吡啶、3-甲基吡啶、四甲基胍、N-甲基吗啉；所述的缩合方法为混合酸酐法，混合酸酐法试剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、甲磺酰氯；反应体系投料比（1a）：（1b）：混合酸酐法试剂摩尔比为1:1-2:1-2，反应温度为-25-60℃，反应时间为0.5-48h；
所述的步骤（3）中酯化生成活性酯Ⅰ（3a）使用的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺中的一种或几种；使用的脱水缩合剂为二环己基碳二亚胺（DCC）、EDC •HCl；使用的亚磷酸类化合物为三苯基磷；反应体系投料比（2a）：2,2’-二硫代二苯并噻唑：三苯基磷：缚酸剂的摩尔比为 1：1.2-1.5：1-2：0.5-1；反应温度为0-35℃，反应时间为0.5-26h；
所述步骤（5）中水：硫代硫酸钠：氯化钠的质量比为17.5：1：1；其过程反应体系投料比（4b）：（5a）为1:0.8-2，反应温度为-25-25℃，反应时间为0.5-6h；
所述步骤（6）反应温度为-15-45℃，反应时间为0.5-24h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（3）中酯化生成活性酯Ⅱ（3b）使用的缚酸剂为吡啶、稀氨水、乙酸钠；脱水缩合剂为二环己基碳二亚胺（DCC）、EDC •HCl，使用的催化剂为二甲氨基吡啶。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（4）中有机溶剂为环己烷、氯仿、二氯甲烷或四氯化碳。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（5）中有机溶剂为乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈、二氯甲烷中的一种或两种组合。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（6）中有机溶剂为甲醇、乙醇、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚、环己烷、三氟乙酸中的一种或两种组合；所述的盐酸的有机溶液为HCl/甲醇、 HCl/乙醚、 HCl/乙酸乙酯、 HCl/ 异丙醇、HCl/异丙醚中的一种。
CN201510310458.1A 2015-06-08 2015-06-08 头孢唑肟丙匹酯的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 Active CN105017284B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510310458.1A CN105017284B (zh) 2015-06-08 2015-06-08 头孢唑肟丙匹酯的制备方法及其中间体和中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510310458.1A CN105017284B (zh) 2015-06-08 2015-06-08 头孢唑肟丙匹酯的制备方法及其中间体和中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105017284A CN105017284A (zh) 2015-11-04
CN105017284B true CN105017284B (zh) 2018-05-11

Family

ID=54407630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510310458.1A Active CN105017284B (zh) 2015-06-08 2015-06-08 头孢唑肟丙匹酯的制备方法及其中间体和中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105017284B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108440570B (zh) * 2018-03-30 2020-12-04 济宁市化工研究院 头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的制备方法
CN112480026B (zh) * 2020-12-17 2023-04-07 山东金城医药化工有限公司 Ae-活性酯的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001081083A (ja) * 1999-09-14 2001-03-27 Tokuyama Corp Ｎ−炭化水素オキシカルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸エステル誘導体の製造方法
US6753431B2 (en) * 2000-06-02 2004-06-22 Sumitomo Chemical Company Limited Production of mixed acid anhydride and amide compound
JP2002030078A (ja) * 2000-07-13 2002-01-29 Tokuyama Corp アミドチアゾール誘導体の製造方法
CN1958591B (zh) * 2006-09-06 2010-08-11 珠海联邦制药股份有限公司 头孢菌素类中间体的制备方法及头孢唑肟丙匹酯的制备方法
CN102382124A (zh) * 2011-08-31 2012-03-21 郑州大学 利用头孢菌素类药物中间体合成的头孢唑肟丙匹酯及其制备方法
CN103059047B (zh) * 2013-01-18 2015-03-25 郑州大学 一种制备头孢唑肟丙匹酯盐酸盐的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105017284A (zh) 2015-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101613361B (zh) 头孢西丁钠的制备方法
CN102762535B (zh) 合成和分离n-(溴乙酰基)-3, 3-二硝基氮杂环丁烷的方法和包括其的组合物
CN101787040A (zh) 一种头孢美唑钠的制备方法
CN105017284B (zh) 头孢唑肟丙匹酯的制备方法及其中间体和中间体的制备方法
CN109956901B (zh) 异喹啉酮类化合物的制备方法
CN102863408B (zh) 一种炎琥宁的制备方法
CN103897025B (zh) 一种匹多莫德的制备方法
CN102924480A (zh) 一种d（-）-磺苄西林钠的制备方法
CN110183445A (zh) 莫西沙星及其衍生物的合成方法
CN102633819A (zh) 一种头孢西丁的制备方法
CN104277053B (zh) 一种头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法
CN101337970B (zh) 一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法
CN102391288B (zh) 头孢匹罗中间体及头孢匹罗的制备方法
CN106279207A (zh) 一种头孢地尼的合成方法
CN108864084B (zh) 一组阿哌沙班有关物质及其制备方法
CN103387600A (zh) 一种l-丙氨酰-l-谷氨酰胺制备的新方法
CN101418005B (zh) 合成普卢利沙星的新方法
WO2023216317A1 (zh) 一种奈玛特韦中间体的合成方法
CN103012437A (zh) 抗菌药物头孢西丁酸的制备方法
CN102746209A (zh) 一种3-（2-（4-氯苯氧基）苯基）-1-甲基-2,4-二酮的合成方法
CN104230956B (zh) 一种头孢西丁的制备方法
CN104610280A (zh) 一种头孢噻吩酸的制备方法
CN107383062A (zh) 头孢布烯母核7‑ance的制备方法
CN106866657A (zh) 一种麦角新碱的制备方法
CN101712687B (zh) 一种盐酸头孢他美酯中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant