CN101787040A - 一种头孢美唑钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢美唑钠的制备方法,包括:(1)将氢氧化钠溶于水,加入巯基乙酸和氯乙腈反应,再加入氯化钠和乙酸乙酯搅拌溶解,静置分相,保留溶媒相备用;(2)将7-MAC溶于二氯甲烷,加入有机碱和侧链溶液,搅拌反应进行分相,弃去水相,溶媒相进行二次分相,得头孢美唑苄酯;(3)将三氯化铁溶于乙醚,加入二氯甲烷,滴加于头孢美唑酸中,反应0.5~1h,然后进行分相,弃去水相,溶媒相进行碱液反萃后,保留水相,加入晶种,搅拌析晶,制得头孢美唑酸;(4)将头孢美唑酸溶于碱水后,冻干得到头孢美唑钠。本发明的制备方法具有收率高达58~62%,成本低,对环境友好,产品纯度达92%,适用于工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明属药物合成技术中头孢类化合物的制备领域,特别涉及一种头孢美唑钠的制备方法。
背景技术
头孢美唑钠,其英文名称为Cefmetazole Sudium,化学名称为:(6R,7S)-7-[2-[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐,分子式:C15H16N7NaO5S3,分子量:493.52,结构式为:
头孢美唑钠为第二代头孢菌素,对阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶有较好的稳定性,大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、奇异变形杆菌、志贺菌属、沙门菌属等阴性杆菌对本品有较好的敏感性,金葡菌、A组溶血性链球菌、卡他布拉汉菌对本品高度敏感,对脆弱拟杆菌有较好的抗菌活性,肠杆菌属、假单胞菌属、耐甲氧西林金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌对本品不敏感或耐药。临床上用于敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等。
安静和李雪艳在《河北科技大学学报》第27卷第4期(2006年12月)中公开了以7-ACA、对甲苯磺酰氯为主要原料合成头孢美唑,反应分四步进行,总收率为57%。
中国专利200910014972.5公开了一种头孢美唑钠化合物及其制备方法,以7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯和氰甲基硫乙酸钠在对甲苯磺酰氯存在的条件下混合反应,生成头孢美唑酸,加入氢氧化钠,制得头孢美唑钠。该方法由于使用了碱性过强的氢氧化钠,导致杂质过多,含量偏低,颜色偏深,所以产物的合成结果并不理想。
目前,国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得头孢美唑钠,中国也有一些厂家生产本品,但收率和产品纯度都较低,因此,研制开发本品的新型合成方法和路线具有一定的社会效益和经济效益。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种头孢美唑钠的制备方法,该制备方法具有收率高达58~62%,成本低,对环境友好,产品纯度达92%适用于工业化生产等优点。
本发明的化学反应方程式如下:
1.氰甲巯基乙酸的制备
2.头孢美唑苄酯的制备
3.头孢美唑酸的合成
4.头孢美唑钠的制备
本发明的一种头孢美唑钠的制备方法,包括:
(1)侧链氰甲巯基乙酸的制备
将氢氧化钠加入到温度为8~12℃的蒸馏水中,待完全溶解后,再依次加入巯基乙酸和氯乙腈,反应1~1.5h后,降温至10±2℃,加入氯化钠和乙酸乙酯搅拌溶解,然后滴加36%盐酸调节pH至3.5,搅拌静置分相,弃去水相,保留溶媒相浓缩至原溶媒相体积的1/8~1/10,降温至0℃~5℃备用;
(2)头孢美唑苄酯制备
a.将五氯化磷溶于二氯甲烷配成浓度为45~50wt%的溶液,于10±2℃搅拌10~20min后,加入步骤(1)制备的氰甲巯基乙酸,搅拌1~1.5h,制得侧链溶液;
b.将7-MAC溶于二氯甲烷配成浓度为1~1.5wt%的溶液,降温至-100~-10℃,加入有机碱和侧链溶液,搅拌反应1~2h后,进行分相处理,得头孢美唑苄酯;
(3)头孢美唑酸的制备
a.将三氯化铁溶于温度为-10~10℃的乙醚中配成浓度为20~25wt%的溶液,搅拌0.5~1h,加入与三氯化铁质量比2~2.5∶1的二氯甲烷,冷却备用;
b.将步骤(3)/a制备的溶液与头孢美唑苄酯按体积比1∶10混合,于-100~-10℃反应0.5~1h,然后进行分相处理后,于滤液中加入乙酸乙酯,并用30%磷酸调节pH至0.5~4.5,加入头孢美唑酸晶种,搅拌析晶3.5~5h,再经洗涤、干燥,制得头孢美唑酸;
(4)头孢美唑钠的制备
将头孢美唑酸加入到水中配成浓度为30wt%~50wt%的溶液,加入与头孢美唑酸质量比为1∶5~7的碳酸氢钠使其完全溶解,冻干制得到头孢美唑钠。
所述步骤(1)中的氢氧化钠∶蒸馏水∶巯基乙酸∶氯乙腈∶氯化钠g/g=1∶4~6∶1~1.5∶0.5~1∶0.8~1;
所述步骤(1)中的乙酸乙酯与蒸馏水的体积比为0.8~1∶1;
所述步骤(2)/a中的氰甲巯基乙酸与五氯化磷的比例为1ml∶2~2.5g;
所述步骤(2)/b中的有机碱为三乙胺,吡啶等,有机碱与7-MAC的质量比为1∶3;
所述步骤(2)/b中分相处理的具体操作为:于反应液中加入分相溶液,静置后弃去水相,溶媒相经水洗后,进行二次分相,弃去水相,二氯甲烷相加入活性炭脱色并过滤,二氯甲烷洗洗涤碳层过滤,合并滤液,即可;
所述的分相溶液为氯化钠、浓盐酸和水的混合溶液,其比例依次为5~8g∶1ml∶10ml;
所述步骤(3)/b中分相处理的具体操作为:于反应液中加入分相溶液,静置后弃去水相,于溶媒相中加入碱液搅拌15~30min后,进行二次分相,弃去溶媒相,于水相中加入活性炭脱色并过滤,水洗碳层过滤,合并滤液,即可;
所述的分相溶液为丙酮、36%盐酸和水的混合溶液,其体积比依次为5~8∶1∶3~5;
所述的碱液为质量百分比浓度5~8%的碳酸氢钠溶液;
所述步骤(3)/b中的乙酸乙酯与滤液的体积比为1∶6~8,晶种与乙酸乙酯的比例为0.1g∶15ml。
有益效果
本发明的头孢美唑钠合成方法具有收率高达58~62%,成本低,对环境友好,产品纯度达92%,适用于工业化生产等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1)侧链(氰甲巯基乙酸)的制备
水100ml,冷却到10±2℃,加入氢氧化钠20g,直至完全溶解后加入20g巯基乙酸,搅拌10分钟,加入15g氯乙腈,反应1小时;降温到10±2℃,加入氯化钠16.2kg,搅拌溶解加入乙酸乙酯90ml,滴加36%盐酸调节pH至3.5,搅拌10分钟,静止分相,水相弃掉,溶媒相浓缩至25-30ml,降温至0℃~5℃备用;
(2)头孢美唑苄酯的制备
a:二氯甲烷80ml,加入五氯化磷50g,维持10±2℃搅拌15分钟,将侧链(氰甲巯基乙酸)12.5ml加入此溶液中,计时搅拌1小时,备用;
b:二氯甲烷1000ml,加入7-MAC 15g,降温至-100℃~-10℃,加入有机碱5g,滴加a侧链溶液(全量),-100℃~-10℃反应搅拌60分钟;
用水50mL、氯化钠26g、浓盐酸5ml搅拌20分钟后分相,水层弃掉,溶媒相用40ml水洗,分相,水相弃掉,二氯甲烷相加入活性炭脱色30分钟后过滤,100ml二氯甲烷洗洗涤碳层过滤,合并滤液备用;
(3)头孢美唑酸的制备
在另一干燥容器加入乙醚120g,降温到-10℃~10℃,加入三氯化铁30g,搅拌30分钟,加入二氯甲烷50ml,冷却的溶液a,备用;
将上述合并滤液降温至-100℃~-10℃,往里滴加溶液a,滴完后,于-100℃~-10℃反应45分钟,滴加混液(水80ml+36%盐酸24ml+丙酮150ml),搅拌30分钟分层,水层弃掉,溶媒相加入碱液(水80ml、碳酸氢钠5g)搅拌20分钟分层,溶媒相弃掉,水相加入活性炭2g,脱色20分钟过滤,20ml水洗碳层过滤,合并滤液;滤液加入乙酸乙酯15ml,滴加30%磷酸至pH0.5~4.5,加入晶种0.1g,搅拌析晶4小时,二氯甲烷20ml洗,真空干燥至水分小于1%,制得头孢美唑酸;
(4)头孢美唑钠的制备
将9g头孢美唑酸加入到18ml水中,加入1.5g碳酸氢钠使其完全溶解,冻干制得到头孢美唑钠
实施例2
(1)侧链(氰甲巯基乙酸)的制备
水100ml,冷却到10±2℃,加入氢氧化钠25g,直至完全溶解后加入35g巯基乙酸,搅拌10分钟,加入25g氯乙腈,反应1小时;降温到10±2℃,加入氯化钠16.2kg,搅拌溶解加入乙酸乙酯100ml,滴加36%盐酸调节pH至3.5,搅拌10分钟,静止分相,水相弃掉,溶媒相浓缩至25-30ml,降温至0℃~5℃备用;
(2)头孢美唑苄酯的制备
二氯甲烷100ml,加入五氯化磷65g,维持10±2℃搅拌15分钟,将侧链(氰甲巯基乙酸)13ml加入此溶液中,计时搅拌1小时,得侧链溶液,备用;
二氯甲烷1000ml,加入7-MAC 18g,降温至-100℃~-10℃,加入有机碱6g,滴加a侧链溶液(全量),-100℃~-10℃反应搅拌60分钟;
用水50mL、氯化钠26g、浓盐酸5ml搅拌20分钟后分相,水层弃掉,溶媒相用40ml水洗,分相,水相弃掉,二氯甲烷相加入活性炭脱色30分钟后过滤,100ml二氯甲烷洗洗涤碳层过滤,合并滤液备用;
(3)头孢美唑酸的制备
在另一干燥容器加入乙醚120g,降温到-10℃~10℃,加入三氯化铁40g,搅拌30分钟,加入二氯甲烷65ml,冷却的溶液a,备用;
将上述合并滤液降温至-100℃~-10℃,往里滴加溶液a,滴完后,于-100℃~-10℃反应45分钟,滴加混液(水80mL+36%盐酸24ml+丙酮150ml),搅拌30分钟分层,水层弃掉,溶媒相加入碱液(水60ml、碳酸氢钠5g)搅拌20分钟分层,溶媒相弃掉,水相加入活性炭2g,脱色20分钟过滤,20ml水洗碳层过滤,合并滤液;滤液加入乙酸乙酯18ml,滴加30%磷酸至pH0.5~4.5,加入晶种0.1g,搅拌析晶4小时,二氯甲烷20ml洗,真空干燥至水分小于1%,制得头孢美唑酸;
(4)头孢美唑钠的制备
将9g头孢美唑酸加入到18ml水中,加入1.5g碳酸氢钠使其完全溶解,冻干制得到头孢美唑钠。
Claims (10)
1.一种头孢美唑钠的制备方法,包括:
(1)侧链氰甲巯基乙酸的制备
将氢氧化钠加入到温度为8~12℃的蒸馏水中,待完全溶解后,再依次加入巯基乙酸和氯乙腈,反应1~1.5h后,降温至10±2℃,加入氯化钠和乙酸乙酯搅拌溶解,然后滴加36%盐酸调节pH至3.5,搅拌静置分相,弃去水相,保留溶媒相浓缩至原溶媒相体积的1/8~1/10,降温至0℃~5℃备用;
(2)头孢美唑苄酯制备
a.将五氯化磷溶于二氯甲烷配成浓度为45~50wt%的溶液,于10±2℃搅拌10~20min后,加入步骤(1)制备的氰甲巯基乙酸,搅拌1~1.5h,制得侧链溶液;
b.将7-MAC溶于二氯甲烷配成浓度为1~1.5wt%的溶液,降温至-100~-10℃,加入有机碱和侧链溶液,搅拌反应1~2h后,进行分相处理,得头孢美唑苄酯;
(3)头孢美唑酸的制备
a.将三氯化铁溶于温度为-10~10℃的乙醚中配成浓度为20~25wt%的溶液,搅拌0.5~1h,加入与三氯化铁质量比2~2.5∶1的二氯甲烷,冷却备用;
b.将步骤(3)/a制备的溶液与头孢美唑苄酯按体积比1∶10混合,于-100~-10℃反应0.5~1h,然后进行分相处理后,于滤液中加入乙酸乙酯,并用30%磷酸调节pH至0.5~4.5,加入头孢美唑酸晶种,搅拌析晶3.5~5h,再经洗涤、干燥,制得头孢美唑酸;
(4)头孢美唑钠的制备
将头孢美唑酸加入到水中配成浓度为30wt%~50wt%的溶液,加入与头孢美唑酸质量比为1∶5~7的碳酸氢钠使其完全溶解,冻干制得到头孢美唑钠。
2.根据权利要求1所述的一种头孢美唑钠的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中的氢氧化钠∶蒸馏水∶巯基乙酸∶氯乙腈∶氯化钠g/g=1∶4~6∶1~1.5∶0.5~1∶0.8~1。
3.根据权利要求1所述的一种头孢美唑钠的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中的乙酸乙酯与蒸馏水的体积比为0.8~1∶1。
4.根据权利要求1所述的一种头孢美唑钠的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)/a中的氰甲巯基乙酸与五氯化磷的比例为1ml∶2~2.5g。
5.根据权利要求1所述的一种头孢美唑钠的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)/b中的有机碱为三乙胺或吡啶,有机碱与7-MAC的质量比为1∶3。
6.根据权利要求1所述的一种头孢美唑钠的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)/b中分相处理的具体操作为:于反应液中加入分相溶液,静置后弃去水相,溶媒相经水洗后,进行二次分相,弃去水相,二氯甲烷相加入活性炭脱色并过滤,二氯甲烷洗洗涤碳层过滤,合并滤液,即可。
7.根据权利要求6所述的一种头孢美唑钠的制备方法,其特征在于:所述的分相溶液为氯化钠、浓盐酸和水的混合溶液,其比例依次为5~8g∶1ml∶10ml。
8.根据权利要求1所述的一种头孢美唑钠的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)/b中分相处理的具体操作为:于反应液中加入分相溶液,静置后弃去水相,于溶媒相中加入碱液搅拌15~30min后,进行二次分相,弃去溶媒相,于水相中加入活性炭脱色并过滤,水洗碳层过滤,合并滤液,即可。
9.根据权利要求8所述的一种头孢美唑钠的制备方法,其特征在于:所述的分相溶液为丙酮、36%盐酸和水的混合溶液,其体积比依次为5~8∶1∶3~5;所述的碱液为质量百分比浓度5~8%的碳酸氢钠溶液。
10.根据权利要求1所述的一种头孢美唑钠的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)/b中的乙酸乙酯与滤液的体积比为1∶6~8,晶种与乙酸乙酯的比例为0.1g∶15ml。
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