CN103755609A

CN103755609A - 酒石酸沃尼妙林的新晶型及其制备方法

Info

Publication number: CN103755609A
Application number: CN201410022850.1A
Authority: CN
Inventors: 郝红勋; 欧阳金波; 王静康; 侯宝红; 谢闯; 鲍颖; 龚俊波; 尹秋响; 陈巍; 张美景
Original assignee: Tianjin University
Current assignee: Tianjin University
Priority date: 2014-01-17
Filing date: 2014-01-17
Publication date: 2014-04-30
Anticipated expiration: 2034-01-17
Also published as: CN103755609B

Abstract

本发明涉及一种酒石酸沃尼妙林新晶型及制备方法，将纯度95%以上的酒石酸沃尼妙林溶于酯类溶剂和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，溶解完全后加入溶析剂进行溶析结晶，然后将溶液温度降至5～15℃，晶浆经洗涤、过滤、干燥，得到酒石酸沃尼妙林产品。该晶体的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=2.5,4.8,7.4,7.5,10.1,11.2,11.7,13.8和17.1度处有特征峰。结晶过程收率达到90%以上，产品纯度达到98%以上，产品结晶度高，稳定性好，不易吸湿，溶解度大，常温下在水中溶解度达到6.5g/100mL，较目前市售产品提高30%左右，在水中稳定性好，方便制备成预混剂使用。

Description

酒石酸沃尼妙林的新晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于化学工程结晶技术领域，具体涉及一种酒石酸沃尼妙林新晶型及其制备方法。

背景技术

酒石酸沃尼妙林，又名沃尼妙林酒石酸氢盐，英文名称为Valnemulin HydrogenTartrate，分子式为C₃₅H₅₈N₂O₁₁S或C₃₁H₅₂N₂O₅S·C₄H₆O₆，分子量为714.9，其为白色粉末，有轻微刺激性，其结构式如下：

沃尼妙林(Valnemulin)的分子式C₃₁H₅₂N₂O₅S，结构式如下所示，是新一代截短侧耳素(pleuromutilin)类半合成抗生素，属二萜烯类，是动物专用抗生素，主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染。其主要浓集于肺部，是治疗各种霉形体引起的肺部疾病的理想药物。沃尼妙林与病原微生物核糖体上的50S亚基结合，抑制蛋白质的合成，通过与病原微生物核糖体相互作用，从而抑制了病原微生物蛋白质的合成，导致其死亡。

沃尼妙林几乎不溶于水，为了提高其水溶性与生物活性，通常将其制备成盐的形式，例如酒石酸沃尼妙林、盐酸沃尼妙林、富马酸沃尼妙林等。盐酸沃尼妙林和富马酸沃尼妙林在溶解与结晶过程中均容易形成胶体，产品几乎全部都是无定形产品，产品吸湿性强，不易于存储。虽然盐酸沃尼妙林的水溶性好，常温下在水中溶解度达到20g/100mL，但是其水溶液不稳定，实验表明固体在75℃下制粒会有11.6%的损失。而酒石酸沃尼妙林可以形成稳定的晶型，晶体的物化性质更加稳定，虽然其溶解度较低，常温下在水中溶解度只有5g/100mL，但是其吸湿性较低，稳定性好，易于长期保存，通常在制剂过程也不容易分解，更具有药效利用价值，使用方便。

酒石酸沃尼妙林与盐酸沃尼妙林的主体结构均为沃尼妙林，目前关于酒石酸沃尼妙林结晶方面的文献、专利很少，大多数是关于盐酸沃尼妙林产品的合成以及制剂方面的，其相关专利内容如下。

专利CN102225906A提出了一种盐酸沃尼妙林的结晶制备方式。在0～20℃下，将沃尼妙林溶于有机溶剂，再加入干燥氯化氢气体或者氯化氢有机溶液进行反应（沉淀）结晶，生成盐酸沃尼妙林，由于其在有机溶剂中的溶解度比沃尼妙林小，所以盐酸沃尼妙林会从溶剂中结晶析出，搅拌2小时，经过滤、干燥，得到粉末状盐酸沃尼妙林。该方法的缺点是得到的盐酸沃尼妙林产品依旧是无定型，产品不稳定易吸湿。

专利CN102344397A提出一种纯化盐酸沃尼妙林的工艺方法。将盐酸沃尼妙林粗品在其水溶液中碱化，然后在醇溶液中磷酸成盐为固体，再将固体溶解在有机溶剂中，操作温度为0～20℃，用盐酸调节pH值至2.5～4，通过盐酸与沃尼妙林进行反应（沉淀）结晶，生成盐酸沃尼妙林，由于其溶解度较小，从溶剂中结晶析出，得到盐酸沃尼妙林产品。该方法的缺点是无机酸在有机溶剂中溶解度不是很大，所以酸化过程效率低。

以上专利报导了采用反应结晶的方法制备盐酸沃尼妙林，其产品均为无定型，而酒石酸沃尼妙林存在稳定晶体结构，便于存储和使用。目前市场上销售的酒石酸沃尼妙林产品通常都是结晶粉末，本申请发明人对其进行测试分析，其XRD图谱如附图1所示，其DSC图谱如附图2所示，晶体的熔点在175℃左右。该类市售产品虽然是晶体，但是其纯度只有95%左右，结晶度不高，XRD峰强比较弱，而且在水中溶解度小，常温下只有5g/100mL，不利于制成预混剂使用，所以开发一种结晶度高，水溶性大的酒石酸沃尼妙林新晶型显得尤其重要。

发明内容

本发明提供了一种酒石酸沃尼妙林新晶型及制备方法，采用溶析-冷却结晶方法制备得到一种稳定的酒石酸沃尼妙林晶体产品，该产品结晶度高，溶解度大，稳定性好，不易吸湿，便于使用。

本发明提出的酒石酸沃尼妙林晶型，其特征是，该晶体的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=2.5,4.8,7.4,7.5,10.1,11.2,11.7,13.8和17.1度处有特征峰，如附图3所示。

所述的酒石酸沃尼妙林晶型，其特征是，该晶体的DSC图谱在101±2℃处有特征峰，如附图4所示。

所述酒石酸沃尼妙林晶型的制备方法如下：

在搅拌作用下，温度为40～60℃，将纯度95%以上的酒石酸沃尼妙林溶于酯类溶剂和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，溶液浓度为0.05～0.1g/mL，溶解完全后加入溶析剂进行溶析结晶，然后将溶液温度降至5～15℃，继续搅拌1～3h；晶浆经洗涤、过滤、干燥，得到酒石酸沃尼妙林产品。

所述的酯类溶剂和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种，酯类溶剂的体积分数为70～90%。

所述的溶析剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种。

所述的溶析剂的用量是混合溶剂体积的1～5倍。

所述的溶析剂的加入速率为溶析剂体积的0.5～5.0%/min。

所述的降温速率为3～12℃/h。

所述的干燥条件是20～30℃，真空度为0.02～0.08MPa，干燥时间为12～24小时。

本发明提供的溶析-冷却结晶制备酒石酸沃尼妙林的方法，结晶过程收率达到90%以上，产品纯度达到98%以上，晶体结晶度高，XRD图谱峰比较强，峰强达到350，色泽偏白，流动性较好。晶体粒度分布均匀，主粒度达到20μm，容易过滤。产品水溶性好，常温下在水中溶解度达到6.5g/100mL，较目前市售产品提高30%左右，在水中稳定性好，方便制备成预混剂使用。

附图说明

图1市售酒石酸沃尼妙林XRD图谱；

图2市售酒石酸沃尼妙林DSC图；

图3本发明酒石酸沃尼妙林晶体产品XRD图；

图4本发明酒石酸沃尼妙林晶体产品DSC图；

图5本发明酒石酸沃尼妙林晶体产品扫描电镜图片。

具体实施方式

下述实施例对本发明进行详细描述：

实施例1：

将纯度为98%的5g酒石酸沃尼妙林加入到盛有10mL N,N-二甲基甲酰胺与90mL乙酸甲酯混合溶剂的结晶器中，在50℃下恒温搅拌至溶解完全，然后滴入乙酸甲酯溶析剂100mL进行溶析结晶，滴加速率0.5mL/min。然后进行冷却结晶，降温速率10℃/h，降温至10℃，搅拌养晶1h，进行抽滤、洗涤，将滤饼在20℃、真空度0.08MPa干燥24h，得到酒石酸沃尼妙林新晶型产品。过程质量收率91.5%，晶体粒度15μm，纯度98.5%，所得产品的XRD图在衍射角2θ=2.48,4.85,7.41,7.53,10.01,11.21,11.70,13.82和17.12度处有特征峰，DSC图在101.2℃处有特征峰。产品水溶性好，常温下在水中溶解度6.5g/100mL，在水中稳定性好，便于制成预混剂使用。

实施例2：

将纯度为96%的6g酒石酸沃尼妙林加入到盛有15mL N,N-二甲基甲酰胺与85mL乙酸乙酯混合溶剂的结晶器中，在40℃下恒温搅拌至溶解完全，然后滴入乙酸乙酯溶析剂150mL进行溶析结晶，滴加速率1.5mL/min。然后进行冷却结晶，降温速率3℃/h，降温至15℃，搅拌养晶2h，进行抽滤、洗涤，将滤饼在30℃、真空度0.04MPa干燥12h，得到酒石酸沃尼妙林新晶型产品。过程质量收率92.0%，晶体粒度18μm，纯度99.0%，所得产品的XRD图在衍射角2θ=2.45,4.83,7.41,7.43,10.01,11.28,11.65,13.85和17.18度处有特征峰，DSC图在102.3℃处有特征峰。产品水溶性好，常温下在水中溶解度6.6g/100mL，在水中稳定性好，便于制成预混剂使用。

实施例3：

将纯度为97%的7g酒石酸沃尼妙林加入到盛有15mL N,N-二甲基甲酰胺与85mL乙酸丁酯混合溶剂的结晶器中，在50℃下恒温搅拌至溶解完全，然后滴入乙酸丁酯溶析剂200mL进行溶析结晶，滴加速率4mL/min。然后进行冷却结晶，降温速率12℃/h，降温至5℃，搅拌养晶1h，进行抽滤、洗涤，将滤饼在20℃、真空度0.06MPa干燥18h，得到酒石酸沃尼妙林新晶型产品。过程质量收率93.5%，晶体粒度20μm，纯度98.7%，所得产品的XRD图在衍射角2θ=2.44,4.87,7.48,7.56,10.05,11.27,11.72,13.84和17.13度处有特征峰，DSC图在100.7℃处有特征峰。产品水溶性好，常温下在水中溶解度6.5g/100mL，在水中稳定性好，便于制成预混剂使用。

实施例4：

将纯度为95%的8g酒石酸沃尼妙林加入到盛有12mL N,N-二甲基甲酰胺与88mL乙酸甲酯混合溶剂的结晶器中，在60℃下恒温搅拌至溶解完全，然后滴入乙酸甲酯溶析剂250mL进行溶析结晶，滴加速率8mL/min。然后进行冷却结晶，降温速率10℃/h，降温至10℃，搅拌养晶2h，进行抽滤、洗涤，将滤饼在30℃、真空度0.07MPa干燥12h，得到酒石酸沃尼妙林新晶型产品。过程质量收率91.0%，粒度22μm，纯度98.0%，所得产品的XRD图在衍射角2θ=2.46,4.87,7.42,7.55,10.11,11.22,11.73,13.87和17.15度处有特征峰，DSC图在100.8℃处有特征峰。产品水溶性好，常温下在水中溶解度6.4g/100mL，在水中稳定性好，便于制成预混剂使用。

实施例5：

将纯度为98%的9g酒石酸沃尼妙林加入到盛有20mL N,N-二甲基甲酰胺与80mL乙酸乙酯混合溶剂的结晶器中，在50℃下恒温搅拌至溶解完全，然后滴入乙酸乙酯溶析剂300mL进行溶析结晶，滴加速率12mL/min。然后进行程序降温，降温速率8℃/h，降温至10℃，搅拌养晶2h，进行抽滤、洗涤，将滤饼在20℃下进行真空度0.02MPa，干燥24h，得到酒石酸沃尼妙林新晶型产品。过程质量收率92.5%，粒度19μm，纯度98.4%，所得产品的XRD图在衍射角2θ=2.51,4.87,7.47,7.53,10.01,11.21,11.75,13.85和17.12度处有特征峰，DSC图在101.6℃处有特征峰。产品水溶性好，常温下在水中溶解度6.5g/100mL，在水中稳定性好，便于制成预混剂使用。

实施例6：

将纯度为97%的10g酒石酸沃尼妙林加入到盛有30mL N,N-二甲基甲酰胺与70mL乙酸丁酯混合溶剂的结晶器中，在40℃下恒温搅拌至溶解完全，然后滴入乙酸丁酯溶析剂500mL进行溶析结晶，滴加速率25mL/min。然后进行冷却结晶，降温速率10℃/h，降温至5℃，搅拌养晶3h，进行抽滤、洗涤，将滤饼在25℃下进行真空度0.03MPa，干燥16h，得到酒石酸沃尼妙林新晶型产品。过程质量收率95.0%，粒度18μm，纯度99.0%，所得产品的XRD图在衍射角2θ=2.50,4.95,7.49,7.53,10.01,11.21,11.70,13.85和17.15度处有特征峰，DSC图在101.1℃处有特征峰。产品水溶性好，常温下在水中溶解度6.6g/100mL，在水中稳定性好，便于制成预混剂使用。

本发明公开和提出的酒石酸沃尼妙林新晶型及制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims

1.一种酒石酸沃尼妙林晶型，其特征是，晶体的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=2.5,4.8,7.4,7.5,10.1,11.2,11.7,13.8和17.1度处有特征峰。

2.如权利要求1所述的晶型，其特征是所述的晶体的DSC图谱在101±2℃处有特征峰。

3.如权利要求1或2所述的晶型的制备方法，其特征是：在搅拌作用下，温度为40～60℃，将纯度95%以上的酒石酸沃尼妙林溶于酯类溶剂和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，溶液浓度为0.05～0.1g/mL，溶解完全后加入溶析剂进行溶析结晶，然后将溶液温度降至5～15℃，继续搅拌1～3h；晶浆经洗涤、过滤、干燥，得到酒石酸沃尼妙林产品。

4.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的酯类溶剂和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种，酯类溶剂的体积分数为70～90%。

5.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的溶析剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种。

6.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的溶析剂的用量是混合溶剂体积的1～5倍。

7.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的溶析剂的加入速率为溶析剂体积的0.5～5.0%/min。

8.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的溶液温度速率为3～12℃/h。

9.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的干燥条件是20～30℃，真空度为0.02～0.08MPa，干燥时间为12～24小时。