CN104130168B - 一种草酸沃尼妙林晶体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种草酸沃尼妙林晶体及其结晶制备方法，其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝6.2，8.0，10.5，11.2，12.5，13.2，14.6，15.0，17.0，18.0，19.7和21.1度处有特征峰。将沃尼妙林溶于酯类溶剂中，溶液浓度为0.1～0.4g/mL，按草酸与沃尼妙林摩尔比1:1～1:2加入草酸，搅拌作用下，在40～60℃下反应直至澄清；然后将溶液温度降至10～20℃；经过滤、洗涤、干燥得到草酸沃尼妙林晶体产品。结晶过程收率90％以上，草酸沃尼妙林产品结晶度高、纯度高、不易飞散。对光照、加热、潮湿均具备良好的稳定性。

Description

一种草酸沃尼妙林晶体及其制备方法

技术领域

本发明属于化学工程结晶技术领域，具体涉及一种草酸沃尼妙林晶体及其制备方法。

背景技术

沃尼妙林是新一代截短侧耳素类半合成抗生素，属二萜烯类，是动物专用抗生素。它具有抗菌活性强、抗菌谱广、残留低、体药期短的特点，尤其对霉形体和螺旋体有很强的活性。由于沃尼妙林具有毒性低、副作用少、代谢快、不易导致体内药物蓄积残留、不易产生耐药菌株等优点，所以其主要用于防治猪痢疾短螺旋体感染引起的猪痢疾和由肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎。它是第一个全欧洲批准的兽用药物预混剂，被列为兽用处方药。沃尼妙林分子式C₃₁H₅₂N₂O₅S，分子量为564，不溶于水，溶于乙醇、丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂，其结构式如下：

沃尼妙林的抗菌机理与泰妙菌素相似，即与病原微生物核糖体上的50S亚基结合，抑制蛋白质的合成。即通过与病原微生物核糖体23SRNA的v区相互作用，阻止了肽基转移酶正确定位于tRNA的CCA-末端，从而抑制了病原微生物蛋白质的合成，导致其死亡。

沃尼妙林在体内吸收迅速，分布广泛，生物利用度高，排泄速度快。但沃尼妙林的稳定性差，与空气接触易吸湿变质，尤其是配制饲料过程中，当与饲料中的其他成分混合时，会导致主成分的重大损失。所以目前商品化的沃尼妙林以无定型盐酸盐形式存在，即盐酸沃尼妙林，其稳定性虽然优于游离态的沃尼妙林，但由于盐酸沃尼妙林原料有吸湿性，对温度与光照比较敏感，与饲料等接触易发生分解、气味较大、粉末刺激性强且易飞散，造成动物口适性差、影响动物采食、不利于达到高效的治疗效果。于是促使兽药生产厂家在制备预混剂时先采用流化床技术将原料制成具有遮盖和保护性的包衣颗粒，再与其他辅料混合，以达到掩盖物料刺激性、提高药物稳定性、利于动物服用的目的。

关于合成盐酸沃尼妙林的专利有US6852756B1、CN102225905A、CN102225906A。例如，专利CN102225906A提出了一种盐酸沃尼妙林的结晶制备方式，将沃尼妙林溶于有机溶剂，加入干燥氯化氢气体或者氯化氢有机溶液，在0～20℃下搅拌2小时，减压过滤、干燥，得到粉末状盐酸沃尼妙林。这些方法得到的盐酸沃尼妙林产品均为无定型产品，无定型产品的粒度小，具有吸湿性严重、熔点不稳定、易飞散等问题。

因此，有必要制备出一种性质稳定、可以长期贮存的沃尼妙林结晶型化合物，可以精确制备成药物预混剂使用，还要减小原料粉末的飞散性和刺激性气味，增加动物的口适性，满足兽药生产和应用需要，达到确保临床疗效的目的。

发明内容

本发明提供了一种草酸沃尼妙林晶体及其结晶制备方法，得到了一种新的沃尼妙林结晶型化合物，所述的草酸沃尼妙林结晶产品纯度高、晶体形态良好、稳定性好，无刺激性气味，不易飞散，更便于动物食用。

草酸沃尼妙林分子式为C₃₃H₅₄N₂O₉S，分子量为654，白色粉末，无刺激性味，其结构式如下：

本发明提出的草酸沃尼妙林晶体，其特征是，该晶体的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝6.2，8.0，10.5，11.2，12.5，13.2，14.6，15.0，17.0，18.0，19.7和21.1度处有特征峰，如附图1所示。

所述的草酸沃尼妙林晶体，其特征是，该晶体的DSC图谱在122±2℃处有特征峰，如附图2所示。

所述的草酸沃尼妙林晶体，其特征是，该晶体的拉曼图谱在拉曼位移＝400，450，500，750，800，950，1100，1200，1480，1520，1630，1750处有特征拉曼峰，如附图3所示。

所述的草酸沃尼妙林晶体，采用高效液相色谱来检测产品纯度，其纯度达到95％以上，如附图4所示。

所述的草酸沃尼妙林晶体，其特征是，该晶体粒度分布均匀，主粒度达到15μm以上，其扫描电镜图如附图5所示。

本发明所述的草酸沃尼妙林晶体产品的制备方法，其特征步骤如下：

将沃尼妙林溶于酯类溶剂中，溶液浓度为0.1～0.4g/mL，按草酸与沃尼妙林摩尔比1:1～1:2加入草酸，搅拌作用下，在40～60℃下反应直至澄清；然后将溶液温度降至10～20℃；经过滤、洗涤、干燥得到草酸沃尼妙林晶体产品。

所述的酯类溶剂选自丁酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯或甲酸乙酯中的一种或几种的混合物。

所述的降温速率为5～15℃/hr。

所述的洗涤试剂选自丁酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯或甲酸乙酯中的一种或几种的混合物。

优选酯类溶剂和洗涤试剂使用相同的试剂，可以减少溶剂种类、节约溶剂回收成本。

所述的干燥条件是30～50℃，真空度为0.02～0.08MPa，干燥时间为12～24hr。

本发明制备得到的草酸沃尼妙林结晶度高，XRD峰很尖锐，如附图1所示，产品纯度高，达到95％以上，如附图4所示。晶体粒度分布均匀，主粒度达到15μm以上，容易过滤。结晶过程收率达到90％以上，产品不易飞散。

本发明申请人通过大量实验研究，提出了一种草酸沃尼妙林晶体以及其结晶制备方法，利用该方法可以得到高纯度和高收率的草酸沃尼妙林晶体，满足低污染、稳定性高的兽药生产和使用要求。相对于无定型的盐酸沃尼妙林，草酸沃尼妙林晶体对光照、加热、潮湿均具备良好的稳定性，在相对湿度达到50％时，无定型盐酸沃尼妙林会吸湿成胶，而本发明提供的草酸沃尼妙林产品不会吸湿成胶；另一方面由于草酸沃尼妙林无刺激性气味，增加了动物的口适性，对于现代化的养殖规模而言，动物自愿地服用添加的药物会大大降低人工给动物喂药的成本，提高治疗成功效率，降低养殖成本。

附图说明

图1本发明草酸沃尼妙林晶体产品XRD图；

图2本发明草酸沃尼妙林晶体产品DSC图；

图3本发明草酸沃尼妙林晶体产品拉曼图；

图4本发明草酸沃尼妙林高效液相色谱(HPLC)图；

图5本发明草酸沃尼妙林晶体产品扫描电镜图。

具体实施方式

下述实施例对本发明进行详细描述：

实施例1：

将1g沃尼妙林溶于10mL甲酸乙酯，按草酸与沃尼妙林的摩尔比1:1，加入0.16g草酸，搅拌作用下，升温至60℃反应至澄清，然后进行降温，降温速率为15℃/h，降温至10℃，经过滤、甲酸乙酯试剂洗涤、滤饼干燥，得到草酸沃尼妙林晶体产品。过程质量收率91.5％，晶体主粒度16μm，产品纯度为98.5％。

所得产品的XRD图在衍射角2θ＝6.21，8.03，10.52，11.34，12.65，13.27，14.70，15.03，17.12，18.14，19.86和21.27度处有特征峰，DSC图在122.2℃处有特征峰，拉曼图在405，452，505，752，803，950，1100，1210，1480，1520，1630，1778处有明显拉曼峰。制备得到的草酸沃尼妙林晶体不易飞散，对光照、加热、潮湿均具备良好的稳定性。在相对湿度达到50％时，无定型盐酸沃尼妙林会吸湿成胶，而本发明提供的草酸沃尼妙林产品不会吸湿成胶。

实施例2：

将1g沃尼妙林溶于10mL乙酸乙酯，按草酸与沃尼妙林的摩尔比1:2，加入0.08g草酸，搅拌作用下，升温至50℃反应至澄清，然后进行降温，降温速率为10℃/h，降温至15℃，然后过滤，用乙酸丁酯试剂洗涤，将滤饼在40℃、真空度为0.07MPa干燥24h，得到草酸沃尼妙林晶体产品。过程质量收率92.3％，晶体主粒度17μm，产品纯度为97.5％。

所得产品的XRD图在衍射角2θ＝6.12，8.11，10.45，11.38，12.52，13.24，14.73，15.09，17.20，18.17，19.78和21.23度处有特征峰，DSC图在123.4℃处有特征峰，拉曼图在412，442，515，758，813，952，1150，1260，1490，1510，1640，1758处有明显拉曼峰。制备得到的草酸沃尼妙林晶体不易飞散，对光照、加热、潮湿均具备良好的稳定性。在相对湿度达到50％时，无定型盐酸沃尼妙林会吸湿成胶，而本发明提供的草酸沃尼妙林产品不会吸湿成胶。

实施例3：

将2g沃尼妙林溶于10mL乙酸丁酯，按草酸与沃尼妙林的摩尔比1:1.5，加入0.21g草酸，搅拌作用下，升温至40℃反应至澄清，然后进行降温，降温速率为5℃/h，降温至20℃，然后过滤，用乙酸丁酯和乙酸乙酯混合试剂洗涤，将滤饼在35℃、真空度为0.06MPa干燥12h，得到草酸沃尼妙林晶体产品。过程质量收率92.5％，晶体主粒度18μm，产品纯度为96.5％。

所得产品的XRD图在衍射角2θ＝6.15，8.15，10.36，11.29，12.56，13.27，14.69，15.11，17.13，18.14，19.88和21.19度处有特征峰，DSC图在123.7℃处有特征峰，拉曼图在410，461，508，748，813，947，1121，1215，1482，1524，1632，1768处有明显拉曼峰。制备得到的草酸沃尼妙林晶体不易飞散，对光照、加热、潮湿均具备良好的稳定性，在相对湿度达到50％时，产品不会吸湿成胶。

实施例4：

将1.5g沃尼妙林溶于7mL乙酸甲酯和3mL乙酸丁酯混合溶剂中，按草酸与沃尼妙林的摩尔比1:1，加入0.24g草酸，搅拌作用下，升温至60℃反应至澄清，然后进行降温，降温速率为15℃/h，降温至10℃，然后过滤，用乙酸甲酯试剂洗涤，将滤饼在30℃、真空度为0.06MPa干燥20h，得到草酸沃尼妙林晶体产品。过程质量收率91.5％，晶体主粒度15μm，产品纯度为95.8％。

所得产品的XRD图在衍射角2θ＝6.09，8.19，10.38，11.23，12.47，13.22，14.66，15.09，17.18，18.11，19.82和21.23度处有特征峰，DSC图在120.7℃处有特征峰，拉曼图在421，465，534，762，815，955，1106，1215，1489，1526，1610，1768处有明显拉曼峰。制备得到的草酸沃尼妙林晶体不易飞散，对光照、加热、潮湿均具备良好的稳定性，在相对湿度达到50％时，产品不会吸湿成胶。

实施例5：

将4g沃尼妙林溶于6mL丁酸乙酯和4mL乙酸异丙酯混合溶剂中，按草酸与沃尼妙林的摩尔比1:2，加入0.32g草酸，搅拌作用下，升温至50℃反应至澄清，然后进行降温，降温速率为8℃/h，降温至13℃，然后过滤，用丁酸乙酯和乙酸丁酯混合试剂洗涤，将滤饼在45℃、真空度为0.02MPa干燥16h，得到草酸沃尼妙林晶体产品。过程质量收率93.1％，晶体主粒度16μm，产品纯度为96.7％。

所得产品的XRD图在衍射角2θ＝6.11，8.15，10.32，11.24，12.46，13.28，14.69，15.14，17.20，18.18，19.84和21.25度处有特征峰，DSC图在121.5℃处有特征峰，拉曼图在432，462，525，756，813，938，1125，1224，1475，1526，1625，1758处有明显拉曼峰。制备得到的草酸沃尼妙林晶体不易飞散，对光照、加热、潮湿均具备良好的稳定性，在相对湿度达到50％时，产品不会吸湿成胶。

本发明公开和提出的一种草酸沃尼妙林晶体及其结晶制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (8)

1.一种草酸沃尼妙林晶体，其特征是草酸沃尼妙林晶体的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝6.2，8.0，10.5，11.2，12.5，13.2，14.6，15.0，17.0，18.0，19.7和21.1度处有特征峰。

2.如权利要求1所述的草酸沃尼妙林晶体，其特征是其DSC图在122±2℃处有特征峰。

3.如权利要求1所述的草酸沃尼妙林晶体，其特征是该晶体的拉曼图谱在拉曼位移＝400，450，500，750，800，950，1100，1200，1480，1520，1630，1750处有特征拉曼峰。

4.如权利要求1所述的草酸沃尼妙林晶体，其特征是该晶体粒度分布均匀，主粒度达到15μm以上。

5.如权利要求1所述的草酸沃尼妙林晶体的结晶制备方法，其特征是，

将沃尼妙林溶于酯类溶剂中，溶液浓度为0.1～0.4g/mL，按草酸与沃尼妙林摩尔比1:1～1:2加入草酸，搅拌作用下，在40～60℃下反应直至澄清；然后将溶液温度降至10～20℃；经过滤、洗涤、干燥得到草酸沃尼妙林晶体产品；

所述的酯类溶剂选自丁酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯或甲酸乙酯中的一种或几种的混合物。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是所述的降温速率为5～15℃/hr。

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征是所述的洗涤试剂选自丁酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯或甲酸乙酯中的一种或几种的混合物。

8.如权利要求5所述的制备方法，其特征是所述的干燥条件是30～50℃，真空度为0.02～0.08MPa，干燥时间为12～24hr。