JP2014519475A - 非晶質アシアト酸トロメタミン塩及びその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)有機溶媒中にアシアト酸を溶解することにより、アシアト酸の溶液を調製し;
(2)前記溶液をトロメタミンと混合し;及び
(3)撹拌下、塩形成反応を行い、そして前記有機溶媒を除去する
ことを含む方法によって調製することができる。
(1)有機溶媒中にアシアト酸を溶解することにより、アシアト酸の溶液を調製し;
(2)前記溶液をトロメタミンと混合し;及び
(3)撹拌下、塩形成反応を行い、そして前記有機溶媒を除去する
ことを含む方法によって調製することができる。
1g(2.046mmol)のアシアト酸と100mlの無水エタノールとを室温で混合し、そして還流温度まで溶液を加熱する。酸がエタノール中に完全に溶解したとき、0.31g(2.559mmol)のトロメタミンを溶液に添加し、そして0.5時間撹拌して透明な溶液を得る。その後、真空下、60℃で溶媒を蒸発させ、生成物を、真空乾燥機において50℃で乾燥させて、非晶質アシアト酸トロメタミン塩を得る。
1g(2.046mmol)のアシアト酸と100mlのメタノールとを室温で混合し、そして50℃まで溶液を加熱する。酸がメタノール中に完全に溶解したとき、0.35g(2.889mmol)のトロメタミンを溶液に添加し、そして3時間撹拌して透明な溶液を得る。その後、常圧下、50℃で溶媒を蒸発させ、生成物を、真空乾燥機において50℃で乾燥させて、非晶質アシアト酸トロメタミン塩を得る。
1g(2.046mmol)のアシアト酸と150mlのイソプロパノールとを室温で混合し、そして70℃まで溶液を加熱する。酸がプロパノール中に完全に溶解したとき、0.37g(3.054mmol)のトロメタミンを溶液に添加し、そして8時間撹拌して透明な溶液を得る。その後、0.05MPの真空下、70℃で溶媒を蒸発させ、生成物を、真空乾燥機において80℃で乾燥させて、非晶質アシアト酸トロメタミン塩を得る。
1g(2.046mmol)のアシアト酸と150mlのn‐ブチルアルコールとを混合し、そして100℃まで溶液を加熱する。酸がn‐ブチルアルコール中に完全に溶解したとき、0.35g(2.889mmol)のトロメタミンを溶液に添加し、そして3時間撹拌して透明な溶液を得る。その後、0.03MPの真空下、100℃で溶媒を蒸発させ、生成物を、真空乾燥機において70℃で乾燥させて、非晶質アシアト酸トロメタミン塩を得る。
1g(2.046mmol)のアシアト酸と、50mlのイソプロパノール及び50mlのメタノールの混合物とを混合し、そして50℃まで溶液を加熱する。酸が完全に溶解したとき、0.37g(3.054mmol)のトロメタミンを溶液に添加し、そして9時間撹拌して透明な溶液を得る。その後、0.04MPの真空下、70℃で溶媒を蒸発させ、生成物を、真空乾燥機において60℃で乾燥させて、非晶質アシアト酸トロメタミン塩を得る。
1g(2.046mmol)のアシアト酸と、100mlのメタノール及び50mlのエタノールの混合物とを混合し、そして60℃まで溶液を加熱する。酸が完全に溶解したとき、0.31g(2.559mmol)のトロメタミンを溶液に添加し、そして2時間撹拌して透明な溶液を得る。その後、真空下、60℃で溶媒を蒸発させ、生成物を、真空乾燥機において50℃で乾燥させて、非晶質アシアト酸トロメタミン塩を得る。
1g(2.046mmol)のアシアト酸と、100mlのn‐アミルアルコールとを混合し、そして100℃まで溶液を加熱する。酸が完全に溶解したとき、0.31g(2.559mmol)のトロメタミンを溶液に添加し、そして2時間撹拌して透明な溶液を得る。その後、真空下、100℃で溶媒を蒸発させ、生成物を、真空乾燥機において50℃で乾燥させて、非晶質アシアト酸トロメタミン塩を得る。
比較例の調製方法:本発明の比較例として、国際公開第2009/089365号に記載された生成物を、国際公開第2009/089365号に開示された方法に従って調製した。
実施例1〜7の非晶質アシアト酸トロメタミン塩及び比較例を、それぞれXRDによって分析し、そして図1及び2に結果を示す。XRDスペクトルにおいて鋭い回折ピークが存在せず、そしてそれは、実施例1〜7のアシアト酸トロメタミン塩がすべて非晶質であることを示すことが、図1から理解することができる。比較例は、半結晶であり、そしてそれは、本発明の非晶質のものと異なることが、図2から理解することができる。
実施例1〜7の非晶質アシアト酸トロメタミン塩及び比較例の分析結果を表1に示す。
非晶質アシアト酸トロメタミン塩、比較例、微結晶性セルロース及び架橋ポリビニルピロリドンを、破砕しそして篩分けした。表2の処方に従って、非晶質アシアト酸トロメタミン塩及び比較例を、それぞれ微結晶性セルロース、架橋ポリビニルピロリドン及びアルファ化デンプンと混合し、その後、5%エタノール溶液とそれぞれ混合し、ペレット化し、乾燥し、さらにそれぞれステアリン酸マグネシウムと混合し、そして押し固めて錠剤を形成した。ここで、アシアト酸トロメタミン塩を篩分けするための篩目は、60メッシュであり、微結晶性セルロース及び架橋ポリビニルピロリドンを篩分けるための篩目は、80メッシュである。粒径は、ペレット化した場合、20メッシュである。3wt%未満の水分に制御するために、乾燥温度は、好ましくは、90℃である。これらのサンプルの生物学的利用能の結果を、図3に示す。本発明により提供される非晶質塩の生物学的利用能(約10.4%)が、比較例の生物学的利用能(約7.6%)よりも非常に高いことが、図3から理解することができる。
Claims (10)
- 非晶質アシアト酸トロメタミン塩。
- 前記非晶質アシアト酸トロメタミン塩が、以下のステップ:
(1)有機溶媒中にアシアト酸を溶解することにより、アシアト酸の溶液を調製し;
(2)前記溶液をトロメタミンと混合し;及び
(3)撹拌下、塩形成反応を行い、そして前記有機溶媒を除去する
ことを含む方法によって調製される、請求項1に記載の非晶質アシアト酸トロメタミン塩。 - 前記アシアト酸とトロメタミンの間のモル比が、0.8:1〜1:1.5である、請求項2に記載の非晶質アシアト酸トロメタミン塩。
- 前記ステップ(1)において、前記有機溶媒が、アルコール溶媒から選択され、好ましくは、1〜5個の炭素を有する飽和1価アルコール及び7〜8個の炭素を有する芳香族アルコールからなる群から1つ以上選択され、より好ましくは、メタノール、無水エタノール、イソプロパノール、n‐ブチルアルコール、n‐アミルアルコール、ベンジルアルコール及びn‐プロパノールからなる群から1つ以上選択される、請求項2又は3に記載の非晶質アシアト酸トロメタミン塩。
- 前記ステップ(1)において、前記溶解が加熱に伴って起こり、そして加熱温度が、好ましくは、前記有機溶媒の還流温度である、請求項2に記載の非晶質アシアト酸トロメタミン塩。
- 前記ステップ(2)において、前記混合温度が50〜100℃である、請求項2〜5のいずれか1項に記載の非晶質アシアト酸トロメタミン塩。
- 前記ステップ(3)において、前記塩形成反応の温度が、50〜100℃であり、前記塩形成反応の時間が、0.5〜9時間であり、前記有機溶媒を除去するための前記方法が、0.05MP〜0.1MPの圧力下での蒸発であり、蒸発温度が、好ましくは、50〜100℃である、請求項2に記載の非晶質アシアト酸トロメタミン塩。
- 以下のステップ:
(1)有機溶媒中にアシアト酸を溶解することにより、アシアト酸の溶液を調製し;
(2)前記溶液をトロメタミンと混合し;及び
(3)撹拌下、塩形成反応を行い、そして前記有機溶媒を除去する
ことを含む、請求項1に記載の非晶質アシアト酸トロメタミン塩の調製方法。 - 前記ステップ(1)における有機溶媒が、請求項4に記載の有機溶媒と同一であり;及び/又は前記混合温度が、請求項6に記載の混合温度と同一である、請求項8に記載の調製方法。
- 前記アシアト酸とトロメタミンの間のモル比が、請求項3に記載のモル比と同一であり;及び/又は前記溶解が、請求項5に記載の溶解と同一であり;及び/又は前記塩形成反応の温度及び時間が、請求項7に記載の塩形成反応の温度及び時間と同一であり;及び/又は前記有機溶媒を除去するための方法が、請求項7に記載の方法と同一である、請求項8又は9に記載の調製方法。
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