CN104910147B - 阿哌沙班晶体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供两种阿哌沙班晶体，阿哌沙班晶体Ⅰ具有较高的溶解度，能够有效改善阿哌沙班在水和标准介质中的溶解性；阿哌沙班晶体Ⅱ具有较高的结晶度和纯度。同时，本发明还提供制备上述两种晶体的方法。

Description

阿哌沙班晶体及其制备方法
技术领域
本发明涉及凝血因子Xa抑制剂的晶体及其制备方法，具体涉及阿哌沙班晶体及其制备方法。
背景技术
阿哌沙班（Apixaban）是一种直接、可逆、高选择性的凝血因子Xa抑制剂，由辉瑞公司与百时美施贵宝公司联合开发，用于治疗包括深静脉血栓和肺栓塞在内的静脉血栓疾病。化学名：1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-（2-氧代-1-哌啶基）苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并（3,4-c）吡啶-3-甲酰胺，结构式为：
。
阿哌沙班微溶于二甲基亚砜、极微溶于乙醇（99.5%）、几乎不溶于水（0.028mg/ml），存在溶解速度慢，体外溶出度低、生物利用度低的问题，对患者的药物吸收有一定影响。现有技术中已有对改善阿哌沙班溶解性的方法的报道，包括减小粒径和其他方法，如CN102770126A中通过使阿哌沙班制剂包含至多5mg具有小于89um的D90的阿哌沙班颗粒，进而改善阿哌沙班的吸收速率；CN102802608A中公开了阿哌沙班的固体无定形分散体，包含阿哌沙班的脂质媒介物等溶解度改善形式，并公开所述溶解度改善形式是在水性使用环境中能够至少暂时地相对于结晶性阿哌沙班的溶解度按约1.25倍或更大的因子过饱和的任何形式。
现有技术中对阿哌沙班晶型已做过很多研究，US20060069258A1公开了阿哌沙班的两种晶型：二水合物（H-2）和晶型（N-1）；US20070203178A1公开了阿哌沙班的两种溶剂合物：DMF溶剂合物（DMF-5）和甲酰胺溶剂合物（FA-2）；WO2012168364A1公开了阿哌沙班的倍半水合物（formα）；CN103360391A公开了阿哌沙班的一种晶型β；CN103539795A公开了阿哌沙班的五种晶态Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ和一种非晶态；WO2013119328A1公开了阿哌沙班的三种晶型：formⅠ，formⅡ，formⅢ。
发明内容
发明人通过对阿哌沙班晶体的研究，开发出一种新的阿哌沙班晶体Ⅰ，该晶体Ⅰ能够有效改善阿哌沙班在水和标准介质中的溶解性；同时本发明提供制备阿哌沙班晶体Ⅰ的方法，该制备方法的操作步骤简单，适合工业化生产。
本发明提供一种阿哌沙班晶体Ⅰ，对该晶体Ⅰ进行X-射线粉末衍射测定，X-射线粉末衍射检测条件：CuKα辐射，石墨单色器，2-theta扫描范围3~80°，扫描速度8°/分，步长0.02°，发散狭缝DS=1°，接收狭缝RS=0.15mm，散射狭缝SS=1°。测得X-射线粉末衍射在2θ角为：8.1°、13.0°、15.2°、17.1°、18.7°、21.3°、23.6°处有特征峰，以上X-射线粉末衍射数据均存在±0.2°的测量误差。
同时，本发明提供一种阿哌沙班晶体Ⅰ的制备方法，包括：
（1）将阿哌沙班溶于乙腈中；
（2）将步骤（1）所得含药液体冷冻干燥，即得。
上述制备方法中，冷冻干燥温度控制在（-80）℃-（-60）℃，优选冷冻干燥温度为（-80）℃-（-70）℃。
另外，发明人还开发出另一种阿哌沙班晶体Ⅱ，该晶体Ⅱ具有很好的结晶度，结晶纯度高，并提供两种制备该晶体Ⅱ的方法，操作方法简单，产率高，适合工业化生产。
对该晶体Ⅱ进行X-射线粉末衍射测定，X-射线粉末衍射检测条件：CuKα辐射，石墨单色器，2-theta扫描范围3~80°，扫描速度8°/分，步长0.02°，发散狭缝DS=1°，接收狭缝RS=0.15mm，散射狭缝SS=1°。阿哌沙班晶体ⅡX-射线粉末衍射在2θ角为：5.4°、5.9°、10.9°、16.1°、17.5°处有特征峰，以上X-射线粉末衍射数据均存在±0.2°的测量误差。
本发明提供一种制备阿哌沙班晶体Ⅱ的方法，方法步骤包括：
（1）将阿哌沙班溶于乙腈中；
（2）除去步骤（1）所得含药液体的溶剂；
（3）干燥，即得。
上述制备方法简单易行，其中步骤（2）是通过将含药液体置于旋转蒸发仪中实现的。
本发明提供另一种制备阿哌沙班晶体Ⅱ的方法，该方法包括如下步骤：
（1）将阿哌沙班溶于乙腈，得含药液体；
（2）向含药液体中加入正丙醇；
（3）析晶，干燥，即得。
上述制备方法是利用反溶剂法制得阿哌沙班晶体Ⅱ，乙腈为正溶剂，正丙醇为反溶剂，通过乙腈和正丙醇的相互配合，先将阿哌沙班溶于乙腈，再通过加入正丙醇，减小阿哌沙班的溶解度，使阿哌沙班析出，得到阿哌沙班晶体Ⅱ。其中乙腈与正丙醇的体积比为1：2-4。优选乙腈与正丙醇的体积比在1:3-4。
上述方法步骤（3）中，优选析晶温度为10℃-30℃。
本发明还提供含有上述阿哌沙班晶体的药物组合物，包括一种或两种阿哌沙班晶体以及药学上可接受的辅料，其中，所述辅料包括赋形剂、增溶剂、崩解剂，还可以包括润滑剂等；其中赋形剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇、蔗糖中的一种或几种；增溶剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80中的一种或两种；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇400中的一种或几种。
上述阿哌沙班晶体药物组合物各组分的用量为：阿哌沙班2-5份，赋形剂80-100份，增溶剂1-2份，崩解剂1-5份。
上述药物组合物可以根据本领域常规的方法来制备，如将原辅料混合，将混粉湿法制粒压片或干法制粒压片，也可将混粉直接压片，优选直接压片法。
本发明提供含有上述阿哌沙班晶体的药物组合物在制备预防或治疗血栓栓塞疾病的药物中的应用。
附图说明
图1阿哌沙班晶体Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱（实施例1）
图2阿哌沙班晶体Ⅱ的X-射线粉末衍射图谱（实施例5）
图3阿哌沙班晶体Ⅰ经高温(60℃，10天)试验后的X-射线粉末衍射图谱（实施例1）
图4阿哌沙班晶体Ⅰ经高湿（RH92.5%，10天）试验后的X-射线粉末衍射图谱（实施例1）
图5阿哌沙班晶体Ⅰ经光照（4500Lx，10天）试验后的X-射线粉末衍射图谱（实施例1）
图6阿哌沙班晶体Ⅱ经高温(60℃，10天)试验后的X-射线粉末衍射图谱（实施例5）
图7阿哌沙班晶体Ⅱ经高湿（RH92.5%，10天）试验后的X-射线粉末衍射图谱（实施例5）
图8阿哌沙班晶体Ⅱ经光照（4500Lx，10天）试验后的X-射线粉末衍射图谱（实施例5）
从图3到图8可以看出，经过对阿哌沙班晶体Ⅰ和晶体Ⅱ的高温、高湿和光照试验，阿哌沙班晶体Ⅰ和晶体Ⅱ具有较好的稳定性。
具体实施方式
实施例1制备阿哌沙班晶体Ⅰ
取阿哌沙班3.5g于适当体积的圆底烧瓶中，加入1000mL乙腈，回流温度下搅拌溶解，过滤除去杂质，将滤液放入冷冻干燥机中，-80℃冷冻干燥，得3.17g阿哌沙班晶体Ⅰ，产率90.6%，纯度99.8%。
经测定，其所得阿哌沙班晶体Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，其中在2θ角为：8.1°、13.0°、15.2°、17.1°、18.7°、21.3°、23.6°处有特征峰。
实施例2制备阿哌沙班晶体Ⅰ
取阿哌沙班3.5g于适当体积的圆底烧瓶中，加入1100mL乙腈，回流温度下搅拌溶解，过滤除去杂质，将滤液放入冷冻干燥机中，-60℃冷冻干燥，得3.10g阿哌沙班晶体Ⅰ，产率88.6%，纯度99.8%，其X-射线粉末衍射图谱数据同实施例1。
实施例3制备阿哌沙班晶体Ⅰ
取阿哌沙班3.5g于适当体积的圆底烧瓶中，加入1050mL乙腈，回流温度下搅拌溶解，过滤除去杂质，将滤液放入冷冻干燥机中，-70℃冷冻干燥，得3.05g阿哌沙班晶体Ⅰ，产率87.1%，纯度99.8%，其X-射线粉末衍射图谱数据同实施例1。
实施例4制备阿哌沙班晶体Ⅰ
取阿哌沙班3.5g于适当体积的圆底烧瓶中，加入1200mL乙腈，回流温度下搅拌溶解，过滤除去杂质，将滤液放入冷冻干燥机中，-75℃冷冻干燥，得3.12g阿哌沙班晶体Ⅰ，产率89.1%，纯度99.8%，其X-射线粉末衍射图谱数据同实施例1。
实施例5制备阿哌沙班晶体Ⅱ
取阿哌沙班2g于适当体积的圆底烧瓶中，加入500mL乙腈，回流温度下搅拌溶解，过滤除去杂质，将滤液利用旋转蒸发仪快速除去溶剂，室温干燥，得1.80g阿哌沙班晶体Ⅱ，产率90.0%，纯度99.9%。
经测定，其所得阿哌沙班晶体Ⅱ的X-射线粉末衍射图谱如图2所示，其中在2θ角为：5.4°、5.9°、10.9°、16.1°、17.5°处有特征峰。
实施例6制备阿哌沙班晶体Ⅱ
取阿哌沙班2g于适当体积的圆底烧瓶中，加入600mL乙腈，回流温度下搅拌溶解，过滤除去杂质，将滤液利用旋转蒸发仪快速除去溶剂，室温干燥，得1.74g阿哌沙班晶体Ⅱ，产率87.0%，纯度99.9%，其X-射线粉末衍射图谱数据同实施例5。
实施例7制备阿哌沙班晶体Ⅱ
取阿哌沙班2g于适当体积的圆底烧瓶中，加入450mL乙腈，回流温度下搅拌溶解，过滤除去杂质，将滤液利用旋转蒸发仪快速除去溶剂，室温干燥，得1.75g阿哌沙班晶体Ⅱ，产率87.5%，纯度99.9%，其X-射线粉末衍射图谱数据同实施例5。
实施例8制备阿哌沙班晶体Ⅱ
取阿哌沙班2g于适当体积的圆底烧瓶中，加入550mL乙腈，回流温度下搅拌溶解，过滤除去杂质，将滤液利用旋转蒸发仪快速除去溶剂，室温干燥，得1.77g阿哌沙班晶体Ⅱ，产率88.5%，纯度99.9%，其X-射线粉末衍射图谱数据同实施例5。
实施例9制备阿哌沙班晶体Ⅱ
取阿哌沙班1g于适当体积的圆底烧瓶中，加入200mL乙腈，回流温度下搅拌溶解，过滤除去杂质，向滤液中缓缓加入400mL正丙醇，25℃下静置，析出沉淀，得0.89g阿哌沙班晶体Ⅱ，产率89.0%，纯度99.9%，其X-射线粉末衍射图谱数据同实施例5。
实施例10制备阿哌沙班晶体Ⅱ
取阿哌沙班1g于适当体积的圆底烧瓶中，加入200mL乙腈，回流温度下搅拌溶解，过滤除去杂质，向滤液中缓缓加入600mL正丙醇，20℃下静置，析出沉淀，得0.88g阿哌沙班晶体Ⅱ，产率88.0%，纯度99.9%，其X-射线粉末衍射图谱数据同实施例5。
实施例11制备阿哌沙班晶体Ⅱ
取阿哌沙班1g于适当体积的圆底烧瓶中，加入180mL乙腈，回流温度下搅拌溶解，过滤除去杂质，向滤液中缓缓加入630mL正丙醇，10℃下静置，析出沉淀，得0.875g阿哌沙班晶体Ⅱ，产率87.5%，纯度99.9%，其X-射线粉末衍射图谱数据同实施例5。
实施例12制备阿哌沙班晶体Ⅱ
取阿哌沙班1g于适当体积的圆底烧瓶中，加入150mL乙腈，回流温度下搅拌溶解，过滤除去杂质，向滤液中缓缓加入600mL正丙醇，30℃下静置，析出沉淀，得0.86g阿哌沙班晶体Ⅱ，产率86.0%，纯度99.9%，其X-射线粉末衍射图谱数据同实施例5。
实施例13
制备方法：
将阿哌沙班晶体Ⅰ、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠混合过筛，再与乳糖和微晶纤维素混合均匀，直接压片。
实施例14
制备方法：
将阿哌沙班晶体Ⅰ、十二烷基硫酸钠、吐温80、羧甲基淀粉钠混合过筛，再与甘露醇和微晶纤维素混合均匀，直接压片。
实施例15
制备方法：
将阿哌沙班晶体Ⅰ、阿哌沙班晶体Ⅱ、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮混合过筛，再与乳糖和淀粉混合均匀，直接压片。
溶解性对比考察
将实施例1、2、3、4所得阿哌沙班晶体Ⅰ样品与市售晶型原料药分别在水和标准介质（含0.05%十二烷基磺酸钠的0.05mol/L磷酸钠溶液，用磷酸调节pH至6.8）中，于25℃条件下静置14h，滤过，分别取续滤液进行HPLC测定，测定结果如下：

Claims (17)

1.一种阿哌沙班晶体Ⅰ，其特征在于，所述晶体Ⅰ具有如附图1所示的X射线粉末衍射图谱，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.1±0.2°，13.0±0.2°，15.2±0.2°，17.1±0.2°，18.7±0.2°，21.3±0.2°，23.6±0.2°处有特征峰。
2.制备权利要求1所述晶体Ⅰ的方法，其特征在于，所述方法包括：
（1）将阿哌沙班溶于乙腈中；
（2）将步骤（1）所得含药液体冷冻干燥，即得。
3.根据权利要求2所述晶体Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述方法步骤（2）中冷冻干燥温度为-80℃～-60℃。
4.根据权利要求3所述晶体Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述方法步骤（2）中冷冻干燥温度为-80℃～-70℃。
5.一种阿哌沙班晶体Ⅱ，其特征在于，所述晶体Ⅱ具有如附图2所示的X射线粉末衍射图谱，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.4±0.2°，5.9±0.2°，10.9±0.2°，16.1±0.2°，17.5±0.2°处有特征峰。
6.制备权利要求5所述晶体Ⅱ的方法，其特征在于，所述方法包括：
（1）将阿哌沙班溶于乙腈中；
（2）除去步骤（1）所得含药液体的溶剂；
（3）干燥，即得。
7.根据权利要求6所述晶体Ⅱ的制备方法，其特征在于，所述方法步骤（2）中是将含药液体置于旋转蒸发仪中除去溶剂。
8.制备权利要求5所述晶体Ⅱ的方法，其特征在于，所述方法包括将阿哌沙班在乙腈和正丙醇条件下重结晶。
9.根据权利要求8所述晶体Ⅱ的制备方法，其特征在于，所述重结晶步骤为：
（1）将阿哌沙班溶于乙腈，得含药液体；
（2）向含药液体中加入正丙醇；
（3）析晶，干燥，即得。
10.根据权利要求8或9所述晶体Ⅱ的制备方法，其特征在于，所述乙腈与正丙醇的体积比为1:2-4。
11.根据权利要求10所述晶体Ⅱ的制备方法，其特征在于，所述乙腈与正丙醇的体积比为1:3-4。
12.根据权利要求9所述晶体Ⅱ的制备方法，其特征在于，所述方法步骤（3）的析晶温度为10℃-30℃。
13.一种药物组合物，包含阿哌沙班晶体及药学上可接受的辅料，其特征在于，所述阿哌沙班晶体为权利要求1或5的晶体。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括：
阿哌沙班晶体2-5份
赋形剂80-100份
增溶剂1-2份
崩解剂1-5份。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂为乳糖，微晶纤维素，甘露醇，蔗糖，淀粉中的一种或几种；增溶剂为十二烷基硫酸钠，吐温80中的一种或两种；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。
16.制备权利要求14所述药物组合物的方法，其特征在于，包括将阿哌沙班晶体和辅料混合后直接压片的步骤。
17.一种含有权利要求1-12任一所述阿哌沙班晶体的药物组合物在制备预防或治疗血栓栓塞疾病的药物中的应用。
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