WO2015000370A1 - 吡咯喹啉醌锂盐晶体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Definitions
- the invention relates to a pyrroloquinoline quinone lithium salt crystal and a preparation method and application thereof. Background technique
- the powder X-ray diffraction pattern of the pyrroloquinoline quinone lithium salt crystal has an absorption peak at 24.044 ⁇ 0.2, 25.497 soil 0.2, 27.541 soil 0.2, 30.736 soil 0.2 and 32.306 soil 0.2 degree, and the infrared spectrum is 1500.35. There are also peaks at 1243.86, 1147.44, 808.03, 761.74 and 570.83 cm- 1 .
- the organic solvent is any one of methanol, ethanol, isopropanol, pentanol, acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, nitroformamidine, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, and methyl tert-butyl ether.
- the ratio of pyrroloquinoline quinone to the organic solvent is 20 mg: 1 mL.
- the present invention also provides a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned pyrroloquinoline quinone lithium salt crystal and a pharmaceutically acceptable excipient thereof.
- the excipient is one or more of a filler, a disintegrant, a binder, and a lubricant.
- the crystal of the present invention is a B-type pyrroloquinoline quinone lithium salt, and the X-ray powder diffraction pattern of the B-type pyrroloquinoline quinone lithium salt is substantially the same as that of the graph A, the DSC spectrum, the DVS spectrum and the infrared spectrum.
- the beneficial effects of the present invention are:
- Figure a is an X-ray powder diffraction pattern of a crystal of pyrroloquinoline quinone lithium salt
- Figure b is a DSC spectrum of a pyrroloquinoline quinone lithium salt crystal
- Figure c is a DVS diagram of a crystal of pyrroloquinoline quinone lithium salt
- XRPD spectrum Detected at room temperature using an XRD6500 X-ray diffractometer from Shimadzu Corporation, 2° angle scan from 5° to 40°, Cu-Ka, scanning speed: 2°/min.
- DSC spectrum It was detected by a DSC8500 differential scanning calorimeter from Elmer, USA, with an atmosphere of nitrogen and a heating rate of 10 ° C / min.
- IR spectrum It was detected at room temperature by Nicolot-Magna FT-IR750 infrared spectrometer from Nico, USA. The detection range was: 4000-350 cm -1 wave number.
- Table 1 X-ray powder diffraction data of pyrroloquinoline quinone lithium salt B crystal form
- the compound is stably present in the presence of nonahydrate, forming a monohydrate in a range of relative humidity of 20 to 50%; in the range of relative humidity of 70% to 100%, a dihydrate is formed, and the humidity may further increase.
- a polyhydrate is formed.
- the Anritsu group 1 tablet (5 mg) was ground and dissolved in 0.5% CMC to obtain a 0.15 mg/ml Ammon solution.
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Abstract
本发明提供了吡咯喹啉醌锂盐晶体及其制备方法和应用。所述的吡咯喹啉醌锂盐晶体，其特征在于，其粉末X射线衍射图谱在衍射角为6.222±0.2、7.379±0.2、7.941±0.2、23.631±0.2、24.044±0.2、25.497±0.2、27.541±0.2、30.736±0.2、32.306±0.2度处有特征吸收峰；通过差示扫描量热检测，其吸热最大值在90℃至96℃；其红外光谱在3396.03、1652.70、1604.48、1500.35、1355.71、1243.86、1147.44、808.03、761.74和570.83cm-1处有峰。所述的吡咯喹啉醌锂盐多晶型体可以应用在制备治疗记忆损伤药物中。
Description
吡咯喹啉醌锂盐晶体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及吡咯喹啉醌锂盐晶体及其制备方法和应用。 背景技术
口比 咯 喹 啉 醌 锂 盐 ， 英 文 名 ： Trilithium derivatives pyrroloquinoline-quinone , 分子式 C14H3N208Li3， 分子量 348， 结构式如下
LiO
( I)
化学组成相同的物质，在不同的物理化学条件下， 能结晶成两种或多种不同 结构的晶体的现象， 也称多晶型或同质异象。药物多晶型是药品研发中的常见现 象， 是影响药品质量的重要因素。 各种多晶型体具有不同的物理性质， 如外观、 熔点、 硬度、 溶解速率、 化学稳定性、 机械稳定性等的差异， 这些物理性质的差 异有时候会影响药物的稳定性、 生物利用度， 甚至是药物的有效性。 因此， 在药 品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题， 晶型研究和控制成为药物研发过程中 的重要研究内容。
日本科学家 2003年实验发现一种水溶性 B族维生素 PQQ， PQQ缺乏的小 鼠生长缓慢、 皮肤脆弱、 骨质疏松样骨骼异常、 免疫应答低下、 生殖能力差、 容 易产生关节炎症， 因而吡咯喹啉醌被认为是体内必需的营养素。他们推测， 它对 人类也有相同的影响。 现有技术公开了 PQQ分子量为 330， 最早是从微生物中
发现的， 高等真核生物体内也有 PQQ存在， 他的晶体结构和化学合成都已经明 确。
PQQ是多种重要酶类辅基， 并能影响呼吸链功能与体内自由基水平。 研究 发现 PQQ缺乏的小鼠生长缓慢，生殖能力差，容易产生关节炎症，因而认为 PQQ 使体内必需的维生素及营养素。 研究显示， PQQ 与神经系统相关的功能有下述 四种： （1 )抗氧化， 强力清除氧自由基； （2)影响呼吸链功能， 维护线粒体能量 代谢； （3 )激活信号通路， 剌激神经生长因子的分泌， 修复和促进神经生长； （4) 体细胞生长和有效防治肝损伤； （5 ) 延缓 a-synuclein 蛋白的沉积， 防治神经细 胞纤维化。 因而显示 PQQ对帕金森病和老年性痴呆等多种神经变性性疾病具有 潜在的治疗价值。
吡咯喹啉醌锂盐是一种被发现能够抑制糖原合成酶激酶 3 ( Glycodensynthase kAnase-3,GSK-3 )活性的抑制剂， 研究证明对多种神经精神疾病具有潜在的治疗 价值。 因而研究者对 PQQ锂盐衍生物的潜在的广泛的应用价值予以关注， 试图 研究 PQQ锂盐衍生物的多重作用机制及其治疗神经精神疾病的可能。 发明内容
本发明要解决的技术问题是提供吡咯喹啉醌锂盐晶体及其制备方法和应用。 为了解决上述技术问题，本发明的技术方案是提供了一种吡咯喹啉醌锂盐晶 体，其特征在于，其粉末 X射线衍射图谱在衍射角（2Θ角）为 6.222±0.2、7.379±0.2、 7.941±0.2和 23.631±0.2度处有吸收峰； 通过差示扫描量热检测， 其吸热最大值 在 90°C至 96°C ; 其红外光谱在 3396.03、 1652.70、 1604.48和 1355.71处有峰。
进一步地， 所述的吡咯喹啉醌锂盐晶体的粉末 X 射线衍射图谱在 24.044±0.2、 25.497土 0.2、 27.541土 0.2、 30.736土 0.2和 32.306土 0.2度处也有吸收峰， 其红外光谱在 1500.35、 1243.86、 1147.44、 808.03、 761.74和 570.83cm— 1处也有 峰。
进一步地， 通过吸湿性分析， 该化合物以九水合物稳定存在， 在相对湿度 20〜50%范围内， 形成一水合物； 在相对湿度为 70%〜100%范围内， 形成二水 合物。
进一步地， 所述的差示扫描量热检测的吸热最大值为 93.33°C。
本发明还提供了上述吡咯喹啉醌锂盐晶体的制备方法， 其特征在于， 具体步 骤为： 将吡咯喹啉醌与氢氧化锂按照重量比 4: 1混溶后， 加入有机溶剂中， 混 匀， 0~5°C溶解， 保温搅拌 2h后， 加入乙腈， 乙腈与吡咯喹啉醌的比例为 8mL: 4g， 搅拌 lh后抽滤干， 得到吡咯喹啉醌锂盐中间产物 A， 将吡咯喹啉醌锂盐中 间产物 A溶解于水中， 与四氢呋喃或异丙醇进行混溶， 吡咯喹啉醌锂盐中间产 物八、 水和四氢呋喃或异丙醇的比例为 10~1000mg: 0.5~20mL: 4~80mL， 常温 过夜后， 得到吡咯喹啉醌锂盐晶体。
所述的有机溶剂包括所有的有机溶剂只要对原料有一定的溶解度且不对原 料造成变质即可， 可以为酮类、 醚类、 垸烃类、 芳香烃、 酯类、 腈类、 醇类或卤 代垸烃等有机溶剂之一或组合。
优选地， 所述的有机溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 戊醇、 丙酮、 甲乙酮、 四 氢呋喃、 硝基甲垸、 乙腈、 氯仿、 二氯甲垸和甲基叔丁基醚中的任意一种或两种 以上的混合物， 吡咯喹啉醌与有机溶剂的比例为： 20mg: l mL。
本发明还提供了一种药物组合物， 其特征在于，包含上述的吡咯喹啉醌锂盐 晶体及其药学可接受的赋形剂。
优选地， 所述的赋形剂为填充剂、 崩解剂、 粘合剂以及润滑剂中的一种或两 种以上。
更优选地， 所述的填充剂为淀粉、 乳糖、 微晶纤维素、 糊精、 甘露醇、 氧化 酶以及硫酸钙中的任意一种或两种以上。
更优选地，所述的崩解剂为羧甲基纤维素及其盐、交联羧甲基纤维素及其盐、 交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠以及低取代羟丙基纤维素中的任意一种或两种以上。
更优选地，所述的粘合剂为聚维酮、羟丙基甲基纤维素以及淀粉浆中的任意 一种或两种以上。
更优选地， 所述的润滑剂为硬脂酸镁以及硬脂酸钙中的任意一种或两种。 本发明还提供了上述吡咯喹啉醌锂盐晶体在制备治疗记忆损伤药物中的应 用。
本发明所述晶体为 B晶型吡咯喹啉醌锂盐， 所述 B晶型吡咯喹啉醌锂盐的 X射线粉末衍射图基本上与图 a—致， DSC图谱、 DVS图谱和红外图谱基本上 与图 b、 c、 d—致。
与现有技术相比， 本发明的有益效果是：
本发明公开了吡咯喹啉醌锂盐多晶型体、制备方法及其应用。所述的吡咯喹 啉醌锂盐多晶型体可以应用在制备治疗记忆损伤药物中。 附图说明
图 a为吡咯喹啉醌锂盐晶体的 X射线粉末衍射图；
图 b为吡咯喹啉醌锂盐晶体的 DSC谱图；
图 c为吡咯喹啉醌锂盐晶体的 DVS图；
图 d为吡咯喹啉醌锂盐晶体的红外光谱图； 具体实 ½¾r式
为使本发明更明显易懂， 兹以优选实施例， 并配合附图作详细说明如下。 实验条件：
XRPD谱图： 采用日本岛沣公司的 XRD6500 X-射线衍射仪于室温检测， 2Θ 角扫描从 5°到 40°， Cu-Ka, 扫描速度： 2°/分钟。
需要说明的是， 在粉末样品 X射线衍射图谱中， 由晶型化合物得到的衍射 谱图特定的晶型往往是特征性的， 其中谱带（尤其是在低角度）的相对强度可能 会因为结晶条件、粒径、混合物的相对含量和其它测试条件的差异而产生的优势 取向效果而变化。 因此， 衍射峰的相对强度对所针对的晶体并非是特征性的， 判 断是否与已知的晶型相同时， 更应该注意的是峰的位置而不是它们的相对强度。 另外判断晶型是否一样是应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个 物相， 而是一套特定的" d-1/ "数据才代表某一物相。 还应指出的是， 在混合物 的鉴定中， 由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失， 此时， 无需依赖高纯 试样中观察到的安全谱带， 甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
DSC谱图： 采用美国铂金埃尔默公司的 DSC8500差示扫描量热仪检测， 气 氛为氮气， 加热速度为 10°C/分钟。
IR谱图：采用美国尼高力公司的 Nicolot-Magna FT-IR750红外光谱仪于室温 检测， 检测范围为： 4000-350厘米— 1的波数。
DVS谱图： 仪器型号： SMS DVS Intrinsic, 0~95%RH, 温度： 25°C
实施例 1 : 吡咯喹啉醌锂盐晶型的制备
将吡咯喹啉醌原料 4g 与氢氧化锂 lg混溶后，加入去离子水 16ml中，混匀， 0-5度溶解， 保温搅拌 2h后加入 8ml乙腈搅拌 lh后抽滤干， 得到吡咯喹啉醌锂 盐中间产物 A， 将吡咯喹啉醌锂盐 A 10mg溶解于 0.5ml的水中， 与 4ml四氢呋 喃进行混溶后， 常温过夜后， 得到 lmg的 B晶型吡咯喹啉醌锂盐晶体； 对得到 的样品进行测试， 其 X射线粉末衍射图如图 a所示。
具体峰位如下：
表 1 : 吡咯喹啉醌锂盐 B晶型的 X-射线粉末衍射数据
2Θ角 /。 d/A 强度％
6.222 1850 59.7
7.379 844 27.2
7.941 3099 100
12.495 84 2.7
13.093 206 6.6
13.48 98 3.2
14.633 129 4.2
15.938 189 6.1
17.299 287 9.3
17.652 71 2.3
18.775 145 4.7
19.193 80 2.6
20.375 60 1.9
20.962 100 3.2
21.326 234 7.6
22.305 167 5.4
23.631 1184 38.2
24.044 403 13
25.497 321 10.4
26.146 187 6
26.801 189 6.1
27.541 372 12
28.461 62 2
28.817 120 3.9
29.909 209 6.7
30.736 328 10.6
31.59 186 6
31.833 89 2.9
32.306 397 12.8
33.461 138 4.5
33.843 202 6.5
35.059 215 6.9
35.561 86 2.8
36.42 70 2.3
36.893 95 3.1
37.633 208 6.7
38.315 75 2.4
39.231 48 1.5
对得到的样品进行其它测试， 得到的 DSC热谱、 DVS谱图和红外光谱如图 b、 c、 d所示。 通过差示扫描量热检测， 其吸热最大值在 93.33 °C ; 其红外光谱 在 3396.03、 1652.70、 1604.48、 1500.35、 1355.71、 1243.86、 1147.44、 808.03、 761.74和 570.83cm— 1处有峰。 通过吸湿性分析， 该化合物以九水合物稳定存在， 在相对湿度 20〜50%范围内， 形成一水合物； 在相对湿度为 70%〜100%范围内， 形成二水合物， 湿度进一步增加可能形成多水合物。
实施例 2: B晶型吡咯喹啉醌锂盐的制备 将实施例 1中的吡咯喹啉醌锂盐中间产物 A 10mg加入 0.5ml水溶解混匀， 溶解， 加入 4ml的异丙醇， 常温过夜后， 得到 0.5mg的吡咯喹啉醌锂盐晶体。经 X-射线粉末衍射测定， 显示得到的晶型具体峰位与实施例 1相同。 实施例 3 : B晶型吡咯喹啉醌锂盐的制备 将 A晶型吡咯喹啉醌锂盐原料（购自上海日馨生物科技有限公司） 10mg加入 lml有机溶剂 （甲醇和甲基叔丁基醚的混合溶剂， 甲醇和甲基叔丁基醚的体积比 为 1: 1 ) 溶解混匀， 溶解， 常温过夜后， 得到 0.7mg的 B晶型吡咯喹啉醌锂盐。 经 X-射线粉末衍射测定， 显示得到的晶型具体峰位与实施例 1相同。 实施例 4: 吡咯喹啉醌锂盐中间产物 A和 B晶型的吸湿性比较 实施例 1中的吡咯喹啉醌锂盐中间产物 A和 B晶型吡咯喹啉醌锂盐， 在 5-95% 的相对湿度的范围内使用动态水分吸附仪，测定吡咯喹啉醌锂盐的吸湿性。通过 DVS实验可以看出，实施例 1中的吡咯喹啉醌锂盐中间产物 A 65%RH，吸水 25.3% 80%RH, 吸水 32.6% 。 极具引湿性， 在常规储存湿度范围内， 湿度变化幅度大， 如 5-25%。 固体状态不理想。 晶型吡咯喹啉醌锂盐 65%RH， 吸水 8.4% ， 80%RH, 吸水 13.9% ， 有引湿性， 在常规储存湿度范围内， 湿度变化幅度较大， 如 5-10%。
固体状态不理想。
本说明书中所使用术语"基本上纯的"包括所提及的 XRPD、 Raman光谱法或 IR法中的大于 90%、 更优选大于 95%、 更优选大于 96%、 更优选大于 97%、 更 优选大于 98%、 更优选大于 99%多晶纯度结晶形式。
实施例 5: 吡咯喹啉醌锂盐晶型的药物组合物 将 B晶型吡咯喹啉醌锂盐、 硬脂酸镁和微晶纤维素按照以下比例进行混合， B晶型吡咯喹啉醌锂盐 1.4mg
微晶纤维素 （Avicel PH102) 116.2mg
硬脂酸镁 2.4mg
总计： 120mg
然后该产品组合在压片机上用 7mm的模具压制， 形成 120mg的片剂， 即 得到吡咯喹啉醌锂盐的口服片剂。 实施例 6: 吡咯喹啉醌锂盐晶型的生物学功能动物模型
(一）、 实验材料：
1、 野生系小鼠 （上海斯莱克实验动物责任有限公司， 体重 16-18g， 雄性 10 只）， 作为第 1组；
2、 APP/PS1 双转基因小鼠 （南京大学模式动物研究所， 体重 30〜40g， 雄 性， 60只） 60只动物随机分为 6组 （2-7组）， 每组 10只动物。
第 1组： 野生系小鼠组
第 2组： 模型组
第 3组： 阳性药对照 安理申组
第 4组： 吡咯喹啉醌锂盐高剂量组
第 5组： 吡咯喹啉醌锂盐中高剂量组
第 6组： 吡咯喹啉醌锂盐中低剂量组
第 7组： 吡咯喹啉醌锂盐低剂量组
(二）、 药液配制：
吡咯喹啉醌锂盐高剂量组： 3.6 mg B晶型吡咯喹啉醌锂盐加入双蒸水溶解， 得到 12ml A溶液， 用于吡咯喹啉醌锂盐高剂量组；
吡咯喹啉醌锂盐中高剂量组： 6ml A溶液加入双蒸水， 得到 12ml B溶液， 用于吡咯喹啉醌锂盐中高剂量组。
吡咯喹啉醌锂盐中低剂量组： 6ml B溶液加入双蒸水， 得到 12ml C溶液， 用于吡咯喹啉醌锂盐中低剂量组。
吡咯喹啉醌锂盐低剂量组： 6ml C溶液加入双蒸水， 得到 12ml D溶液， 用 于吡咯喹啉醌锂盐中低剂量组。
安理申组： 1片 （5mg) 研碎， 用 0.5%CMC溶解， 得到 0.15mg/ml安理 申溶液。
(三）、 实验装置
Morris水迷宫 （Morris水迷宫实验视频分析系统， JLBehv-MWMG， 上海吉 量软件科技有限公司）
(四）、 实验步骤：
1、 2组给与 N.S， 3-7组小鼠均按 （二） 中应给予药液给药， lml/lOOg/次， 每日 1次，连续给药 1个月。自第五周开始，动物每次给药后 30min，进行 Morris 水迷宫训练， 连续 4天。第 5天进行撤台实验。 Morris水迷宫统计软件将记录每 只小鼠分别在 4个象限的活动路程，以及在平台中心区域及外围区域的活动时间 及路程、 穿越平台的次数等， 并进行统计处理。 数据以平均值 ±标准差 土 SD) 表示， 数据差异统计采用单因素方差分析， 组间差异以 P < 0.05判断。 具体结果如下 （表 1， 2， 3 )
表 1 第 5天撤台试验： 小鼠在中心区域的活动路程和时间 （n=10, 土 SD) 组 另 1J 药 物 校正后站台接近 第 IV象限时间 (sec)
估计平均值 (mm)
空白组 N.S 579.7+89.6 21.1土 4.8
模型组 N.S 723.9±85.1## 12.6土 4.4·
安理申 1.5mg/kg 582.7土 104.4** 21.7±6.9**
PQQ-Li高剂量 3mg/kg 572.5+93.6** 19.5+8.5*
PQQ-Li中高剂量 ： 1.5mg/kg 605.6+104.1* 17.7±5.9*
PQQ-Li中低剂量 ： 0.75mg/kg 674.9土 104.6 15.8+7.6
POO-Li低剂量 0.375mg/kg 762.6+73.2 12.4+4.2
• P<0.01 与空白组相比
*P<0.05， **P<0.01 与模型组相比 表 2 第 5天撤台试验： 小鼠在站台周围范围 I的路程和时间 （n=10, x±SD) 站台周围范围 I
组 另 ϋ 药 物 路程 (mm) 时间 (sec)
空白组 N.S 2829.7土 983.3 11.2土 4.0
模型组 N.S 1310.4+731.7** 3.9+2.6**
安理申 1.5mg/kg 2730.8土 1485.3* 9.3+5.4*
PQQ-Li高剂量 3mg/kg 2636.1土 1091.5** 9.2+4.4**
PQQ-Li中高剂量 1.5mg/kg 2653.3土 1012.3** 8.9土 4.0**
PQQ-Li中低剂量 0.75mg/kg 2029.9土 1133.1 6.4+5.0
POO-Li低剂量 0.375mg/kg 961.6土 560.7 2.8±1.9
** P<0.01 与空白组相比
*P<0.05, P<0.01 与模型组相比 表 3 第 5天撤台试验：小鼠在站台周围范围 I活动的路程、时间和站台穿越次数 (n=10, 土 SD) 组 另 1J 药 物 第— -次穿越站台时间 sec) 站台穿越次数 空白组 N.S 17.5土 19.2 2.2±1.6
模型组 N.S 49.1+15.2** 0.4土 0.5** 安理申 1.5mg/kg 30.7±20.1* 1.6土 1.3*
PQQ-Li高剂量 3mg/kg 21.8+17.8** 2.3+1.6**
PQQ-Li中高剂 ί 1 1.5mg/kg 22.7+19.6** 2.2土 1.6**
PQQ-Li中低剂 ί S 0.75mg/kg 31.3+22.6 1.6土 1.3*
POO-Li低剂量 0.375mg/kg 44.9土 17.1 0.8+0.8
** P<0.01 与空白组相比
*P<0.05, ** :P<0.01 与模型组相比
结论
B晶型吡咯喹啉醌锂盐对 APP/PS1双转基因小鼠的 Morris迷宫试验中有着 很好的量效关系， 并且具有很好的改善 APP/PS 1 双转基因小鼠的空间记忆能力 和修复记忆损伤的能力。
Claims
1、 一种吡咯喹啉醌锂盐晶体， 其特征在于， 其粉末 X射线衍射图谱在衍射角为 6.222土 0.2、 7.379土 0.2、 7.941土 0.2、 23.631土 0.2度处有吸收峰； 通过差示扫描 量热检测， 其吸热最大值在 90°C至 96°C ; 其红外光谱在 3396.03、 1652.70、 1604.48和 1355.71处有峰。
2、 如权利要求 1所述的吡咯喹啉醌锂盐晶体， 其特征在于， 其粉末 X射线衍射 图谱在 24.044±0.2、 25.497±0.2、 27.541±0.2、 30.736±0.2、 32.306±0.2度处也 有吸收峰， 其红外光谱在 1500.35、 1243.86、 1147.44、 808.03、 761.74 和 570.83cm"1处也有峰。
3、 如权利要求 1所述的吡咯喹啉醌锂盐晶体， 其特征在于， 通过吸湿性分析， 该化合物以九水合物稳定存在，在相对湿度 20〜50%范围内，形成一水合物； 在相对湿度为 70%〜100%范围内， 形成二水合物。
4、 如权利要求 1所述的吡咯喹啉醌锂盐晶体， 其特征在于， 所述的差示扫描量 热检测的吸热最大值为 93.33°C。
5、 权利要求 1-4任一项所述的吡咯喹啉醌锂盐晶体的制备方法， 其特征在于， 具体步骤为： 将吡咯喹啉醌与氢氧化锂按照重量比 4: 1混溶后， 加入有机溶 剂中， 混匀， 0~5°C溶解， 保温搅拌 2h后， 加入乙腈， 乙腈与吡咯喹啉醌的 比例为 8mL: 4g， 搅拌 lh后抽滤干， 得到吡咯喹啉醌锂盐中间产物 A， 将 吡咯喹啉醌锂盐中间产物 A溶解于水中， 与四氢呋喃或异丙醇进行混溶， 吡 咯喹啉醌锂盐中间产物 A、 水和四氢呋喃或异丙醇的比例为 10~1000mg: 0.5~20mL: 4~80mL， 常温过夜后， 得到吡咯喹啉醌锂盐晶体。
6、 如权利要求 5所述的吡咯喹啉醌锂盐晶体的制备方法， 其特征在于， 所述的 有机溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 戊醇、 丙酮、 甲乙酮、 四氢呋喃、 硝基甲 垸、 乙腈、 氯仿、 二氯甲垸和甲基叔丁基醚中的任意一种或两种以上的混合 物， 吡咯喹啉醌与有机溶剂的比例为： 20mg: lmL。
7、 一种药物组合物， 其特征在于， 包含权利要求 1-4任一项所述的吡咯喹啉醌 锂盐晶体及其药学可接受的赋形剂。
8、 如权利要求 7所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的赋形剂为填充剂、 崩 解剂、 粘合剂以及润滑剂中的一种或两种以上。
、 如权利要求 7所述的药物组合物，其特征在于，所述的填充剂为淀粉、乳糖、 微晶纤维素、 糊精、 甘露醇、 氧化酶以及硫酸钙中的任意一种或两种以上。 、 如权利要求 7所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的崩解剂为羧甲基纤 维素及其盐、 交联羧甲基纤维素及其盐、 交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠以及低 取代羟丙基纤维素中的任意一种或两种以上。
1、 如权利要求 7所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的粘合剂为聚维酮、 羟丙基甲基纤维素以及淀粉浆中的任意一种或两种以上。
、 如权利要求 7所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的润滑剂为硬脂酸镁 以及硬脂酸钙中的任意一种或两种。
3、 权利要求 1-4任一项所述的吡咯喹啉醌锂盐晶体在制备治疗记忆损伤药物 中的应用。
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