CN101851234A - 吡咯喹啉醌锂盐衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属制药领域,涉及吡咯喹啉醌锂盐衍生物及其制备方法。本发明采用吡咯喹啉醌为原料,在碱性溶剂中进行酸碱中和反应,制成吡咯喹啉醌锂盐类衍生物,其中R1、R2、R3,各代表氢、铵离子(NH3)、钾离子、钠离子、镁离子、钙离子、锌离子、锂离子。本发明较理想地在吡咯喹啉醌分子结构中引入了锂离子,反应条件温和、产物易精制纯化,制备步骤简单,收率达80%以上。本发明的PQQ锂盐衍生物具有抑制GSK-3活性和减少转基因小鼠脑内老年斑形成及tau蛋白磷酸化等作用,可作为药物原料,制备防治老年性痴呆、衰老或帕金森病的药物。
Description
技术领域
本发明属制药领域,具体涉及吡咯喹啉醌锂盐衍生物及其制备方法。
背景技术
据报道,2003年,Nature上载文(Nature 2003;422:832):日本科学家发现吡咯喹啉醌(pyrroloquinoline quinone,PQQ)是一种新的B族维生素,参与生物体内赖氨酸的代谢。现有技术公开了PQQ分子量为330,最早是从微生物中发现的,高等真核生物体内也有PQQ存在,它的晶体结构和化学合成都已经明确,具有下式(II)的结构。
PQQ是多种重要酶类的辅基,并能影响呼吸链功能与体内自由基水平。研究发现PQQ缺乏的小鼠生长缓慢,生殖能力差,容易产生关节炎症,因而认为PQQ是体内必需的维生素及营养素。研究显示,PQQ与神经系统相关的功能有下述四种:(1)抗氧化,清除自由基;(2)影响呼吸链功能,维护线粒体能量代谢;(3)刺激神经生长因子的分泌,修复和促进神经生长;(4)延缓α-synuclein蛋白的沉积,防止神经细胞纤维化。因而,提示PQQ对帕金森病和老年性痴呆等多种神经变性性疾病具有潜在的治疗价值。
锂盐是第一种被发现能够抑制糖原合成酶激酶3(Glycodensynthase kinase-3,GSK-3)活性的抑制剂,研究证明对多种神经精神疾病具有潜在的治疗价值。因而,研究者对PQQ锂盐衍生物的潜在的广泛的应用价值予以关注,试图研究PQQ锂盐衍生物的多重作用机制及其治疗神经精神疾病的可能。
发明内容
本发明的目的是提供一种吡咯喹啉醌(PQQ)锂盐衍生物。
本发明的另一目的是提供制备上述PQQ锂盐衍生物的方法。本发明用PQQ进行衍生化反应,在分子中引入锂离子,制备成PQQ锂盐衍生物。具体而言,本发明在PQQ分子羧基上利用酸碱中和反应制备成PQQ锂盐衍生物。
本发明采用式(II)结构的PQQ为原料,在氢氧化锂碱性溶剂中,进行酸碱中和反应,制备成式(I)结构的PQQ锂盐衍生物,其中R1、R2、R3中至少有一个是锂离子。
本发明较理想地在吡咯喹啉醌分子结构中引入了锂离子,本发明反应条件温和,产物单一,易精制纯化,制备步骤简单,收率达80%以上,利于工业生产。反应式表示如下:
其中,R1、R2、R3可以相同或者不相同,各代表氢、铵离子(NH3)、钾离子、钠离子、镁离子、钙离子、锌离子、锂离子,其中R1、R2、R3中至少有一个是锂离子。
本发明中,所述反应可不加酸或碱作催化剂,反应物氢氧化锂本身及其不同浓度的碱性控制了酸碱中和反应的PH值。反应物氢氧化锂本身浓度的大小可影响结构式(I)的收率。
本发明中,所述反应温度可在0℃~100℃范围内进行,优选反应温度为15-20℃;因制备不同的PQQ锂盐衍生物选择不同反应时间,本发明反应时间为15分钟至72小时。
本发明中,式(I)结构的PQQ锂盐衍生物按常规成盐的方法在碱性溶剂中制成锂盐。
本发明的进一步目的是提供PQQ锂盐衍生物防治老年性痴呆、衰老或帕金森病的用途。
本发明采用制得的PQQ锂盐衍生物进行了抑制GSK-3活性及治疗阿尔茨海默病的实验研究,结果表明,所述的PQQ锂盐衍生物具有抑制GSK-3活性和减少转基因小鼠脑内老年斑形成及tau蛋白磷酸化等作用。所述的吡咯喹啉醌锂盐衍生物可作为药物原料,制备防治老年性痴呆、衰老、帕金森病的药物。
所述药物按常规方法,分别制备吡咯喹啉醌锂盐片剂、粉剂、粉针剂、直肠栓剂、皮肤贴剂(透皮给药)、水针剂或喷雾剂;通过口(含)服、肌肉注射、腹腔注射、静脉注射、喷雾给药、直肠给药或透皮给药的不同途径,使用每日0.1毫克-1000毫克预防或治疗阿尔茨海默病、老年性痴呆或衰老等疾病。
为了便于理解,以下将通过具体的实施例对本发明的进行详细地描述。需要特别指出的是,具体实例仅是为了说明,显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明,在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变,这些修正和改变也纳入本发明的范围内。
具体实施方式
下列实施例中,温度用摄氏度(℃)表示。
实施例1:合成4,5-二羰基-1氢-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸三锂盐(PQQ3Li):
在1L的反应釜中加入15.0克原料和450毫升四氢呋喃。搅拌下,滴加5.9克一水合氢氧化锂和150毫升水的混和溶液。在15-20℃下搅拌24小时,盐酸中和反应液,得到红褐色沉淀。过滤,得到14.3克红棕色粉末固体产品PQQ3Li(90.5%)。
实施例2:合成4,5-二羰基-1氢-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸二锂盐(PQQ2Li):
在1L的反应釜中加入15.0克原料和450毫升四氢呋喃。在搅拌下,滴加3.93克氢氧化锂和150毫升水的混和溶液。在15-20℃下搅拌24小时,盐酸中和反应液,得到红褐色沉淀。过滤,得到13.0克红棕色粉末固体产品PQQ2Li(83.9%)。
实施例3:合成4,5-二羰基-1氢-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸一锂盐(PQQLi):
在1L的反应釜中加入15.0克原料和450毫升四氢呋喃。在搅拌下,滴加1.96克氢氧化锂和150毫升水的混和溶液。在15-20℃下搅拌24小时,盐酸中和反应液,得到红褐色沉淀。过滤,得到8.1克红棕色粉末固体产品PQQLi(80.1%)。
实施例4:防治老年性痴呆的实验:
1、制备不同剂型的吡咯喹啉醌锂盐:按常规方法,分别制备吡咯喹啉醌锂盐片剂、粉剂、粉针剂、直肠栓剂、皮肤贴剂(透皮给药)、水针剂、喷雾剂等;
2、不同剂型吡咯喹啉醌锂盐的临床应用实验:应用不同剂型的吡咯喹啉醌,通过口(含)服、肌肉注射、腹腔注射、静脉注射、喷雾给药、直肠给药或透皮给药的不同途径,使用每日0.1毫克-1000毫克预防或治疗阿尔茨海默病或衰老;
3、动物实验疗效观测:通过口服或腹腔注射给药方式,给予昆明种自然衰老小鼠、转基因阿尔茨海默病模型小鼠连续服用吡咯喹啉醌锂盐2个月,按每日每千克体重1毫克给药,以非治疗组为对照组,结果显示,吡咯喹啉醌锂盐治疗组具有显著改善治疗动物的认知功能、延长其平均期望寿命作用,证明吡咯喹啉醌锂盐具有预防和治疗阿尔茨海默病与衰老的作用;
连续或分不同时间段给药达2个月,每日给药剂量0.1毫克至1000毫克,其中,采用吡咯喹啉醌锂盐以及加苯磷硫胺、或加苯磷硫胺和辅酶Q10。其中,吡咯喹啉醌锂盐剂量均为每日0.1毫克至1000毫克,苯磷硫胺或辅酶Q10每日剂量分别为1毫克至1000毫克。
结果显示,吡咯喹啉醌锂盐以及和苯磷硫胺和/或辅酶Q10联合应用预防和治疗阿尔茨海默病或衰老具有同样效果。
实施例5:防治帕金森病的实验研究:
1、制备不同剂型的吡咯喹啉醌锂盐:按常规方法,分别制备吡咯喹啉醌锂盐片剂、粉剂、粉针剂、直肠栓剂、皮肤贴剂(透皮给药)、水针剂、喷雾剂;
2、不同剂型吡咯喹啉醌锂盐的临床应用实验:应用不同剂型的吡咯喹啉醌锂盐,通过口(含)服、肌肉注射、腹腔注射、静脉注射、喷雾给药、直肠给药或透皮给药的不同途径,使用每日0.1毫克-1000毫克预防或治疗阿尔茨海默病或衰老;
3、动物实验疗效观测:通过口服或腹腔注射给药方式,给予6-羟基多巴诱导的帕金森病模型大鼠连续服用吡咯喹啉醌锂盐2个月,按每日每千克体重1毫克给药,以非治疗组为对照组,结果显示,吡咯喹啉醌锂盐治疗组具有显著改善模型动物的运动功能,证明吡咯喹啉醌锂盐具有预防和治疗帕金森病的作用;
连续或分不同时间段给药达2个月,每日给药剂量0.1毫克至1000毫克,其中,采用吡咯喹啉醌锂盐以及加苯磷硫胺、或加苯磷硫胺和辅酶Q10。其中,吡咯喹啉醌锂盐剂量均为每日0.1毫克至1000毫克,苯磷硫胺或辅酶Q10每日剂量分别为1毫克至1000毫克。
结果显示,吡咯喹啉醌以及和苯磷硫胺和/或辅酶Q10联合应用预防和治疗帕金森病具有同样效果。
Claims (8)
3.按权利要求2所述的制备方法,其中所述的碱性溶剂为氢氧化锂碱性溶剂。
4.按权利要求2所述的制备方法,其中所述的反应方法中,不加酸或碱作催化剂。
5.按权利要求2所述的制备方法,其中所述的反应方法中,反应温度是0℃~100℃。
6.按权利要求2所述的制备方法,其中所述的反应方法中,反应温度是15-20℃。
7.按权利要求2所述的制备方法,其中所述的反应时间是15分钟至72小时。
8.权利要求1的吡咯喹啉醌锂盐衍生物在制备防治老年性痴呆、衰老、帕金森病药物中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20101006 |