WO2000011002A1 - 9-dialkylaminopurinon-derivate - Google Patents

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WO2000011002A1
WO2000011002A1 PCT/EP1999/005908 EP9905908W WO0011002A1 WO 2000011002 A1 WO2000011002 A1 WO 2000011002A1 EP 9905908 W EP9905908 W EP 9905908W WO 0011002 A1 WO0011002 A1 WO 0011002A1
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WO
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carbon atoms
chain
straight
branched alkyl
formula
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PCT/EP1999/005908
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French (fr)
Inventor
Thomas Schenke
Helmut Haning
Ulrich Niewöhner
Ulrich Rosentreter
Erwin Bischoff
Karl-Heinz Schlemmer
Jörg Keldenich
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine

Definitions

  • the present invention relates to 9-dialkylaminopurinone derivatives, a process for their preparation and their use in medicaments, in particular for the treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases, peripheral vascular diseases and diseases of the genitourinary system.
  • the compounds according to the invention are potent inhibitors of either one or more of the cyclic guanosine 3 ', 5'-monophophate metabolizing
  • Phosphodiesterases (cGMP -PDE's). According to the nomenclature of Beavo and Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990), the phosphodiesterase isoenzymes PDE-I, PDE-II and PDE-V are concerned.
  • cGMP concentration can lead to curative, anti-aggregatory, anti-thrombotic, anti-proliferative, anti-vasospastic, vasodilating, natriuretic and diuretic effects. It can affect short or long-term modulation of vascular and cardiac inotropy, cardiac rhythm and cardiac conduction (JC Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11 ), 1081-1100).
  • the present invention now relates to 9-dialkylaminopurinone derivatives of the general formula (I)
  • Rl and R ⁇ are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms, or
  • Rl and R ⁇ together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered, saturated heterocycle which may contain a further heteroatom from the series S, O or a radical of the formula -NR-,
  • R ⁇ is hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • A represents aryl having 6 to 10 carbon atoms or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which may be up to 3 times identical or different from halogen, Hydroxy, nitro, trifluoromethyl, carboxy, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or are substituted by a group of the formula - (D) a -NR4R5,
  • a represents a number 0 or 1
  • D represents a radical of the formula -CO- or -SO2-
  • R4 and R $ are identical or different and denote hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or
  • R4 has the meaning given above
  • R5 is a radical of the formula
  • R ⁇ and R ⁇ together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered, saturated heterocycle which may optionally contain a further heteroatom from the series -S, -O or a radical of the formula -NR6,
  • R6 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 4 carbon atoms, hydroxyl or carboxyl,
  • heterocycle is optionally, also via a carbon atom, additionally 1 to 2 times the same or differently substituted by the radicals listed above under R "or by a group of the formula -NR 7 R 8 , wo ⁇ n
  • R? and R 8 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • the substances according to the invention can also be present as salts.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the invention.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids. Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid,
  • Phosphoric acid or sulfuric acid or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as, for example, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • organic carboxylic or sulfonic acids such as, for example, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts and also ammonium salts derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, Ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the invention relates to both the antipodes and the racemic forms as well as the diastereomer mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms in the context of the invention stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. The following may preferably be mentioned: cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Aryl having 6 to 10 carbon atoms is generally aromatic
  • aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • alkyl having up to 6 carbon atoms represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • alkoxy having up to 6 carbon atoms represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred. Examples include: methoxy, ethoxy, n-
  • alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms represents a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched is particularly preferred Alkoxycarbonylrest with 1 to 3 carbon atoms. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • acyl having up to 6 carbon atoms represents a straight-chain or branched acyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched acyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched acyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred. Examples include: acetoxy, ethylcarbonyl or n-propylcarbonyl.
  • Heterocycle in the context of the invention generally represents an aromatic, optionally benzocondensed or unsaturated 5- to 7-membered, preferably 5- to 6-membered, heterocycle of up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or may contain O, or for a 5- to 6-membered, saturated heterocycle which may optionally contain a further heteroatom from the S or O series.
  • Examples include: pyridine, pyrimidyl, piperazinyl, thienyl, furyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl or piperidyl. Pyridine, thienyl, morpholinyl and piperidinyl are preferred.
  • Halogen in the context of the invention generally represents fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred. Fluorine and chlorine are particularly preferred.
  • Rl and R ⁇ are identical or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 7 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl,
  • Rl and R ⁇ together with the nitrogen atoms form a pyrrolidinyl, piperazinyl or piperidinyl ring which are optionally substituted, also via a nitrogen atom, by phenyl or by straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • A represents phenyl, naphthyl or pyridyl, which may be up to 3 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, hydroxy,
  • a represents a number 0 or 1
  • D represents a radical of the formula -CO- or -SO2-
  • R4 and R5 are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • R4 has the meaning given above, and
  • R ⁇ is a residue of the formula
  • R4 and R ⁇ together with the nitrogen atoms form a morpholine, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, N-methylpiperidinyl or N-methylpiperazinyl ring, which are optionally additionally 1 to 2 times, the same or different, by straight-chain or branched alkyl, alkoxy or Alkoxcarbonyl are each substituted with up to 3 carbon atoms, hydroxy, amino or carboxy,
  • R 1 represents methyl or ethyl
  • R2 represents straight-chain or branched alkyl having up to 7 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl,
  • A represents phenyl or pyridyl, which may optionally be up to 2 times identical or different by fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms or by a group of the formula - (D) a - NR4R5 are substituted,
  • a represents a number 0 or 1
  • D represents a radical of the formula -CO- or -SO2-
  • R4 and R5 are the same or different and are hydrogen, methyl or ethyl
  • R 4 has the meaning given above
  • R5 is a radical of the formula
  • R4 and R ⁇ together with the nitrogen atoms form a morpholine, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, N-methylpiperidinyl or N-methylpiperazinyl ring,
  • R 7 represents straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms
  • Low molecular weight alcohols such as, for example, methanol, ethanol, propanol or isopropanol, are suitable as solvents, ethanol being preferred.
  • Suitable bases for the process are alcoholates, such as, for example, sodium methanolate, ethanolate, isopropoxide or potassium tert-butoxide. Sodium methanolate is preferred.
  • the base is used in an amount of 2 to 8 mol, preferably from 3 mol to 6 mol, in each case based on 1 mol of the compounds of the general formula (II).
  • the process is generally in a temperature range from 0 ° C to
  • + 180 ° C preferably from + 30 ° C to + 150 ° C.
  • the process steps according to the invention are generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to work at overpressure or underpressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the compounds of the general formula (II) are new and can be prepared in a manner known per se by reacting aminocyanoacetamide with trimethyl or triethyl orthoformate and the reaction product in a second step with compounds of the general formula (IV)
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichlorethylene, trichlorethylene or chlorine benzene, or ethyl acetate, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, acetone, dimethoxyethane, or alcohols, such as methanol, ethanol or isopropanol or pyridine. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Acetonitrile and pyridine are particularly preferred.
  • the process according to the invention is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 180 ° C., preferably from + 30 ° C. to + 150 ° C.
  • the process steps according to the invention are generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to work at overpressure or underpressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the differentiated expression of the phosphodiesterases in different cells, tissues and organs, as well as the differentiated subcellular localization of these enzymes, in conjunction with the selective inhibitors according to the invention, enable selective addressing of the various processes regulated by cGMP.
  • the compounds according to the invention enhance the action of substances such as EDRF (endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide), nitrovasodilators and all other substances which increase the cGMP concentration in a manner other than phosphodiesterase inhibitors. They can therefore be used in medicines for the treatment of cardiovascular diseases such as for the treatment of high blood pressure, neuronal hypertension, stable and unstable angina, peripheral and cardiac vascular diseases, of arrhythmias, for the treatment of thromboembolic diseases and
  • Ischemias such as myocardial infarction, stroke, transistoric and ischemic attacks, angina pectoris, peripheral circulatory disorders, prevention of restenosis after thrombolysis therapy, percutaneous transluminal angioplasty (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) and bypass are used. Furthermore, they can also be important for cerebrovascular diseases.
  • PTA percutaneous transluminal angioplasty
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • PDE phosphorus diesterases
  • the c-GMP stimulable PDE II, the c-GMP inhibitable PDE III and the cAMP-specific PDE IV were isolated from either porcine or bovine myocardium.
  • the Ca 2+ -calmodulin stimulable PDE I was isolated from pig aorta, pig brain or preferably from bovine aorta.
  • the c-GMP specific PDE V was obtained from pig small intestine, pig aorta, human platelets and preferably from bovine aorta.
  • the purification was carried out by anion exchange chromatography on MonoQ R Pharmacia, essentially using the method of M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) and C.
  • the enzyme activity is determined in a test batch of 100 ⁇ l in 20 mM Tris / HCl buffer pH 7.5 which contains 5 mM MgCl 2 , 0.1 mg / ml bovine serum albumin and either 800 Bq 3 HcAMP or 3 HcGMP.
  • the final concentration of the corresponding nucleotides is 10 "6 mol / 1.
  • the reaction is carried out by adding the enzyme started, the amount of enzyme is such that about 50% of the substrate is converted during the incubation period of 30 min.
  • the cGMP-stimulatable PDE II is used as the substrate 3 HcAMP and the projection 10 "6 mol / 1 unlabelled cGMP were added.
  • the reaction mixture will still CaCl 2 1 uM and calmodulin 0
  • the reaction is stopped by adding 100 ⁇ l of acetonitrile, which contains 1 mM cAMP and 1 mM AMP, 100 ⁇ l of the reaction mixture are separated on HPLC and the cleavage products are determined “online” using a flow scintillation counter the substance concentration at which the reaction rate is reduced by 50% was measured
  • the "Phosphodiesterase [ 3 H] cAMP-SPA enzyme assay” and the “Phosphodiesterase [ 3 H] cGMP-SPA enzyme assay” from Amersham Life Science were tested The test was carried out according to the test protocol specified by the manufacturer, and the [ 3 H] cAMP SPA assay was used to determine the activity of the PDE2 Set 10 "6 M cGMP was added to activate the enzyme.
  • Calmodulin 10 "7 M and CaCl 2 l ⁇ M were added to the
  • the inhibition of one or more phosphodiesterases of this type leads to an increase in the cGMP concentration. This makes the connections interesting for all therapies in which an increase in the cGMP concentration can be assumed to be beneficial.
  • the new active ingredients and their physiologically acceptable salts can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions , using inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of the use of water as a diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, for example perlingually, buccally, intravenously, nasally, rectally or by inhalation.
  • doses of 0.001 to 50 mg / kg are expediently administered in the case of oral administration.
  • a dosage of 0.001 mg / kg to 0.5 mg / kg is advisable.
  • the compounds according to the invention are also suitable for use in veterinary medicine.
  • the compounds or their non-toxic salts can be administered in a suitable formulation in accordance with general veterinary practices.
  • the veterinarian can determine the type of application and the dosage according to the type of animal to be treated.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die 9-Dialkylaminopurinon-derivate werden hergestellt, indem man Dialkylamino substituierte Imidazole mit entsprechend substituierten Phenylessigsäureestern kondensiert. Die 9-Dialkylaminopurinon-derivate eignen sich als Wirkstoffe in Arzneimitteln, insbesondere in Arzneimitteln zur Behandlung von cardiovaskulären und cerebrovaskulären Erkrankungen von peripheren Gefäßerkrankungen sowie von Erkrankungen des Urogenitaltraktes.

Description

9-Dialkylaminopurinon-derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft 9-Dialkylaminopurinon-derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung von cardiovaskulären und cerebrovaskulären Erkrankungen, peripheren Gefäßerkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente Inhibitoren von entweder einer oder mehrere der cyclischen Guanosin 3',5'-monophophat metabolisierenden
Phosphodiesterasen (cGMP -PDE's). Entsprechend der Nomenklatur von Beavo und Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sei. 11, 150-155, 1990) handelt es sich um die Phosphodiesterase Isoenzyme PDE-I, PDE-II und PDE-V.
Ein Anstieg der cGMP-Konzentration kann zu heilsamen, antiaggregatorischen, anti- thrombotischen, antiproliferativen, antivasospastischen, vasodilatierenden, natriure- tischen und diuretischen Effekten führen. Es kann die Kurz- oder Langzeitmodulation der vaskulären und kardialen Inotropie, den Herzrhythmus und die kardiale Erregungsleitung beeinflussen (J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100).
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt 9-Dialkylaminopurinon-derivate der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher Rl und R^ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
Rl und R^ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S, O oder einen Rest der Formel -NR- enthalten kann,
woπn
R^ Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(D)a-NR4R5 substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D einen Rest der Formel -CO- oder -SO2- bedeutet,
und
R4 und R$ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R5 einen Rest der Formel
Figure imgf000005_0001
bedeutet
oder
R^ und R^ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe -S, -O oder einen Rest der Formel -NR6 enthalten kann,
worin
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Carboxyl bedeutet,
und/oder wobei der Heterocyclus gegebenenfalls, auch über ein Kohlenstoffatom zusätzlich 1- bis 2-fach gleich oder verschieden durch die oben unter R" aufgeführten Reste oder durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist, woπn
R? und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten
und deren Tautomere und Salze.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfon- säuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfon- säure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethyl- aminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver- schiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und
Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo- mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht im allgemeinen für einen aromatischen
Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-
Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.Butoxycarbonyl.
Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Acetoxy, Ethylcarbonyl oder n- Propylcarbonyl.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung in Abhängigkeit des jeweiligen Substituenten im allgemeinen für einen aromatischen, gegebenenfalls benzokonden- sierten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann, oder für einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Pyridin, Pyrimidyl, Piperazinyl, Thienyl, Furyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Pyridin, Thienyl, Morpholinyl und Piperidinyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher Rl und R^ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
oder
Rl und R^ gemeinsam mit dem Stickstoffatomen einen Pyrrolidinyl-, Piperazinyl- oder Piperidinylring bilden, die gegebenenfalls, auch über ein Stickstoffatom, durch Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
A für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy,
Nitro, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der
Formel -(D)a-NR4R5 substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D einen Rest der Formel -CO- oder -SO2- bedeutet,
und
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R4 die oben angegebene Bedeutung hat, und
R^ einen Rest der Formel
Figure imgf000010_0001
bedeutet,
oder
R4 und R^ gemeinsam mit dem Stickstoffatomen einen Morpholin-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl, N-Methylpiperidinyl oder N- Methylpiperazinylring bilden, die gegebenenfalls zusätzlich 1- bis 2- fach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxcarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder Carboxy substituiert sind,
und deren Tautomere und Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
oder Rl und R^ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinyl- oder Piperidinyl- ring bilden,
A für Phenyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(D)a-NR4R5 substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D einen Rest der Formel -CO- oder -SO2- bedeutet,
und
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
oder
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R5 einen Rest der Formel
-CO-( N-CO— OCH— C6H5 bedeutet,
oder
R4 und R^ gemeinsam mit dem Stickstoffatomen einen Morpholin-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl, N-Methylpiperidinyl oder N- Methylpiperazinylring bilden,
und deren Tautomere und Salze.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000012_0001
in welcher
R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A-CH2-COOR7 (III)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat und
R7 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
in inerten Lösemitteln in Gegenwart einer Base cyclisiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000013_0001
Als Lösemittel eignen sich niedermolekulare Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder iso-Propanol, wobei Ethanol bevorzugt ist.
Als Basen für das Verfahren eignen sich Alkoholate, wie beispielsweise Natrium- methanolat, -ethanolat, -isopropylat oder Kalium-tert.butylat. Bevorzugt ist Natrium- methanolat. Die Base wird in einer Menge von 2 bis 8 mol, bevorzugt von 3 mol bis 6 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis
+180°C, bevorzugt von +30°C bis +150°C durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahrensschritte werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck zu arbeiten (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man Aminocyanoacetamid mit Ortho- ameisensäuretrimethyl- oder -triethylester umsetzt und das Reaktionsprodukt in einem zweiten Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
NH2
(IV) R1/%2 in welcher
R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln umsetzt.
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte dieses Verfahrens eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern.
Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- dimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclo- hexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlor- benzol, oder Essigester, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton, Dimethoxyethan, oder Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Acetonitril und Pyridin.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +180°C, bevorzugt von +30°C bis +150°C durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahrenschritte werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck zu arbeiten (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) sind größtenteils bekannt und können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie inhibieren entweder eine oder mehrere der c-GMP metabolisierenden Phospho- diesterasen (PDE I, PDE II und PDE V). Dies führt zu einem Anstieg von c-GMP.
Die differenzierte Expression der Phosphodiesterasen in verschiedenen Zellen, Geweben und Organen, ebenso wie die differenzierte subzelluläre Lokalisation dieser Enzyme, ermöglichen in Verbindung mit den erfindungsgemäßen selektiven Inhibitoren, eine selektive Adressierung der verschiedenen von cGMP regulierten Vor- gänge.
Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide), von Nitrovasodilatoren und allen anderen Substanzen, die auf eine andere Art als Phosphodiesterase-I hibitoren die cGMP-Konzentration erhöhen. Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks, neuronaler Hypertonie, stabiler und instabiler Angina, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und
Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorischen und ischämischen Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner transluminaler Angioplastie (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass eingesetzt werden. Weiterhin können sie auch Bedeutung für cerebrovaskuläre Erkrankungen haben. Die relaxierende Wirkung auf glatte Muskulatur macht sie geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, Inkontinenz sowie insbesondere zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und der weiblichen sexuellen Dysfunktion.
Aktivität der Phosphordiesterasen (PDE's)
Die c-GMP stimulierbare PDE II, die c-GMP hemmbare PDE III und die cAMP spezifische PDE IV wurden entweder aus Schweine- oder Rinderherzmyokard iso- liert. Die Ca2+-Calmodulin stimulierbare PDE I wurde aus Schweineaorta, Schweinehirn oder bevorzugt aus Rinderaorta isoliert. Die c-GMP spezifische PDE V wurde aus Schweinedünndarm, Schweineaorta, humanen Blutplättchen und bevorzugt aus Rinderaorta gewonnen. Die Reinigung erfolgte durch Anionenaustauschchromato- graphie an MonoQR Pharmacia im wesentlichen nach der Methode von M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) und C.
Lugman et al. Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986).
Die Bestimmung der Enzymaktivität erfolgt in einem Testansatz von 100 μl in 20 mM Tris/HCl-Puffer pH 7,5 der 5 mM MgCl2, 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin und entweder 800 Bq 3HcAMP oder 3HcGMP enthält. Die Endkonzentration der entsprechenden Nucleotide ist 10"6 mol/1. Die Reaktion wird durch Zugabe des Enzyms gestartet, die Enzymmenge ist so bemessen, daß während der Inkubationszeit von 30 min ca 50 % des Substrates umgesetzt werden. Um die cGMP stimulierbare PDE II zu testen, wird als Substrat 3HcAMP verwendet und dem Ansatz 10"6 mol/1 nicht markiertes cGMP zugesetzt. Um die Ca-Calmodulinabhängige PDE I zu testen, werden dem Reaktionsansatz noch CaCl2 1 μM und Calmodulin 0,1 μM zugesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 100 μl Acetonitril, das 1 mM cAMP und 1 mM AMP enthält, gestoppt. 100 μl des Reaktionsansatzes werden auf der HPLC getrennt und die Spaltprodukte "Online" mit einem Durchflußscintillationszähler quantitativ bestimmt. Es wird die Substanzkonzentration gemessen, bei der die Reaktionsgeschwindigkeit um 50 % vermindert ist. Zusätzlich wurde zur Testung der "Phosphodiesterase [3H] cAMP-SPA enzyme assay" und der "Phosphodiesterase [3H] cGMP-SPA enzyme assay" der Firma Amersham Life Science verwendet. Der Test wurde nach dem vom Hersteller angegebenen Versuchsprotokoll durchgeführt. Für die Aktivitätsbestimmung der PDE2 wurde der [3H] cAMP SPA assay verwendet, wobei dem Reaktionsansatz 10"6 M cGMP zur Aktivierung des Enzyms zugegeben wurde. Für die Messung der PDEI wurden Calmodulin 10"7 M und CaCl2 lμM zum Reaktionsansatz zugegeben. Die PDE5 wurde mit dem [3H] cGMP SPA assay gemessen.
Inhibition der Phosphodiesterasen in vitro
Figure imgf000017_0001
Grundsätzlich führt die Inhibition einer oder mehrerer Phosphodiesterasen dieses Typs zu einer Erhöhung der cGMP-Konzentration. Dadurch sind die Verbindungen interessant für alle Therapien, in denen eine Erhöhung der cGMP-Konzentration als heilsam angenommen werden kann.
Die Untersuchung der cardiovaskulären Wirkungen wurden an SH-Ratten und Hunden durchgeführt. Die Substanzen wurden intravenös oder oral appliziert.
Die Untersuchung auf erektionsauslösende Wirkung wurde am wachen Kaninchen durchgeführt [Naganuma H, Egashira T, Fuji J, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 20, 177-183 (1993)]. Die Substanzen wurden intravenös, oral oder parenteral appliziert.
Die neuen Wirkstoffe sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze (z.Bsp. Hydro- chloride, Maleinate oder Lactate) können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, z.Bsp.perlingual , buccal, intravenös, nasal, rektal oder inhalativ.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den unten genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli- kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der unten genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die ge- nannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer
Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Für die Anwendung beim Menschen werden bei oraler Administration Dosierungen von 0,001 bis 50 mg/kg vorzugsweise 0,01 mg/kg bis 20 mg/kg sinnvollerweise verabreicht. Bei parenteraler Administration ist eine Dosierung von 0,001 mg/kg bis 0,5 mg/kg sinnvoll.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Anwendung in der Tiermedizin geeignet. Für Anwendungen in der Tiermedizin können die Verbindungen oder ihre nicht toxischen Salze in einer geeigneten Formulierung in Übereinstimmung mit den allgemeinen tiermedizinischen Praxen verabreicht werden. Der Tierarzt kann die Art der Anwendung und die Dosierung nach Art des zu behandelnden Tieres festlegen.
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
5-Amino- 1 -[(N-hexyl-N-methyl)-amino]-imidazol-4-carbonsäureamid
Figure imgf000020_0001
Man erhitzt 1,6 g (16 mmol) Aminocyanacetamid mit 1,3 g Pyridin und 2,4 g
(22,6 mmol) Ortho-ameisensäuretrimethylester in 50 ml Acetonitril eine Stunde unter Rückfluß. Dazu gibt man 2,1 g (16 mmol) N-Hexyl-N-methylhydrazin und erhitzt eine Stunde unter Rückfluß. Man engt ein und chromatografiert den Rückstand an
Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 95:5.
Ausbeute: 0,43 g (11 ,3 % der Theorie)
'H-NMR (200MHz, CDC13): δ = 0,88[3]t, J=7,5Hz; l,25[8]m; 2,86[3]s; 3,0[2]t, J=7Hz; 4,5[l]bs; 5,14[2]bs; 6,45[l]bs; 7,25[l]s;
Beispiel II
N-Methyl-N-4,4-dimethylpentylamin
Figure imgf000020_0002
Man legt 31,8 g (0,3 mol) Benzaldehyd in 150 ml Toluol vor und tropft bei maximal
30°C 34,6 g (0,3 mol) 4,4-Dimethylpentylamin hinzu. Man rührt zwei Stunden bei
Raumtemperatur nach, trennt die organische Phase ab, trocknet sie über Natrium- sulfat und engt ein. Man setzt erneut 28,7 g (0,28 mol) Benzaldehyd hinzu und tropft 20,2 g (0,16 mol) Dimethylsulfat zu. Man erwärmt auf 50°C und tropft weitere 20,2 g (0,16 mol) Dimethylsulfat hinzu. Anschließend rührt man noch 30 Minuten bei Raumtemperatur, gießt auf 300 ml Eiswasser, extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Diethylether und stellt mit konzentrierter Natronlauge auf pH 12. Man extrahiert mehrfach mit Diethylether, trocknet über Kaliumcarbonat, engt ein und destilliert.
Ausbeute : 14,4 g (37 % der Theorie) Siedepunkt: 24-30°C/ 6 mbar
Beispiel III
(N-Methyl-N-4,4-dimethylpentyl)-nitrosamin
Figure imgf000021_0001
Man löst 14,3 g (0,11 mol) N-Methyl-N-4,4-dimethylpentylamin in 16,5 ml Essigsäure und 55 ml Wasser und tropft gleichzeitig 23,1 g Natriumnitrit in 55 ml Wasser und 12,6 ml Essigsäure in 33 ml Wasser zu. Man rührt zwei Stunden bei 60°C, extrahiert dreimal mit Diethylether, wäscht die organische Phase mit Hydrogencarbonat- Lösung, trocknet über Natriumsulfat, engt ein und destilliert. Ausbeute: 14,6 g (84 % der Theorie)
Siedepunkt: 60-70°C/l mbar
Beispiel IV
(N-Methyl-N-4,4-dimethylpentyl)-hydrazin
Figure imgf000021_0002
Man legt 138 ml (0,138 mol) einmolare Lithiumalanatlösung in Tetrahydrofuran vor, erhitzt unter Rückfluß und tropft 14,6 g (92,2 mmol) (N-Methyl-N-4,4-dimethyl- pentyl)-nitrosamin in 90 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzu. Man erhitzt über Nacht unter Rückfluß, tropft dann nacheinander je 5,5 ml Wasser, 15 %ige Kalilauge und wieder Wasser hinzu, saugt die Salze ab und kocht sie mehrfach mit Tetrahydrofuran aus. Die Filtrate werden eingeengt und der Rückstand destilliert. Ausbeute: 2,8 g (21 % der Theorie) Siedepunkt: 85-90°C/100 mbar
Beispiel V
5-Amino-l-[(N-methyl-N-4,4-dimethylpentyl)-amino]-imidazol-4-carbonsäureamid
Figure imgf000022_0001
Man erhitzt 1,92 g (19,34 mmol) Aminocyanacetamid mit 0,16 g Pyridin und 2,95 g
(27,1 mmol) Orthoameisensäuretrimethylester in 40 ml Acetonitril eine Stunde unter Rückfluß. Dazu gibt man 2,79 g (19,34 mmol) (N-Methyl-N-4,4-dimethylpentyl)- hydrazin und erhitzt eine Stunde unter Rückfluß. Man engt ein und chromatografiert den Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 8:1. Ausbeute: 1 ,58 g (32 % der Theorie)
Figure imgf000022_0002
Beispiel VI
(N-Methyl-N-3-phenylpropyl)-nitrosamin
Figure imgf000023_0001
Analog Beispiel III werden 15 g (0,1 mol) N-Methyl-N-(3-phenylpropyl)-amin mit Natriumnitrit in wässriger Essigsäure zum Nitrosamin umgesetzt. Ausbeute: 16,3 g (91 % der Theorie) Siedepunkt: 95°C/0,1 mbar
Beispiel VII
(N-Methyl-N-3-phenylpropyl)-hydrazin
Figure imgf000023_0002
Analog Beispiel IV werden 16 g (90 mmol) (N-Methyl-N-3-phenylpropyl)-nitros- amin mit Lithiumalanat reduziert. Ausbeute: 13,6 g (92 % der Theorie) Siedepunkt: 60°C/0,1 mbar
Beispiel VIII
5-Amino- 1 -[(N-methyl-N-3 -phenylpropyl)-amino]-imidazol-4-carbonsäureamid
Figure imgf000023_0003
Analog Beispiel I werden 8,2 g (50 mmol) (N-Methyl-N-3-phenylpropyl)-hydrazin mit Ortho-ameisensäuretrimethylester und Aminocyanacetamid in Acetonitril umgesetzt.
Ausbeute : 1 , 8 g ( 13 ,2 % der Theorie)
'H-NMR (400MHz, CDC13): δ = l,7[2]m; 2,63[2]t, J=8Hz; 2,84[3]s; 3,0[2]t, J=8Hz; 5,13[3]bs; 6,48[l]b; 7,l-7,3[6]m
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-9-[(N-hexyl-N-methyl)-amino]-l,9-dihydropurin-6-on
Figure imgf000025_0001
Man löst 144 mg (6,26 mmol) Natrium in 50 ml absolutem Ethanol, setzt 0,3 g (1,25 mmol) 5-Amino-l-[(N-methyl-N-hexyl)-amino]-imidazol-4-carbonsäureamid und 0,7 g (3,13 mmol) 3,4-Dimethoxyphenylessigsäureethylester hinzu und erhitzt über Nacht unter Rückfluß. Man engt ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, stellt mit lN-Salzsäure auf pH 7 ein, extrahiert dreimal mit Chloroform, trocknet mit Natriumsulfat, engt ein und chromatografiert an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 95:5. Ausbeute: 0, 1 g (20 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 165°C
Beispiel 2
2-(4-Dimethylaminobenzyl)-9-[(N-hexyl-N-methyl)-amino]-l,9-dihydropurin-6-on
Figure imgf000025_0002
Analog zur Herstellung des Beispiels 1 setzt man 15 mg (0,06 mmol) 5-Amino-l-
[(N-hexyl-N-methyl)-amino]-imidazol-4-carbonsäureamid mit 30,1 mg (0,156 mmol)
4-Dimethylaminophenylessigsäureethylester um.
Ausbeute: 1,5 mg (6,2 % der Theorie)
I Wert: 0,3 (Methylenchlorid/Methanol 95:5)
Beispiel 3
2-[4-(l-Benzyloxycarbonylpiperidin-4-carboxamido)-benzyl]-9-[(N-hexyl-N- methyl)-amino]- 1 ,9-dihydropurin-6-on
Figure imgf000026_0001
Analog zur Herstellung des Beispiels 1 setzt man 15 mg (0,06 mmol) 5-Amino-l- [(N-hexyl-N-methyl)-amino]-imidazol-4-carbonsäureamid mit 64,2 mg (0,156mmol) 4-(l -Benzyloxycarbonylpiperidin-4-carboxamido)-phenylessigsäuremethylester um.
Ausbeute: 1,5 mg (4 % der Theorie) RfWert: 0,25 (Methylenchlorid/Methanol 95:5)
Beispiel 4
2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-9-[(N-methyl-N-4,4-dimethylpentyl)-amino]-l,9-dihydro- purin-6-on
Figure imgf000027_0001
Analog zur Herstellung des Beispiels 1 setzt man 0,5 g (1,97 mmol) 5-Amino-l-[(N- methyl-N-4,4-dimethylpentyl)-amino]-imidazol-4-carbonsäureamid mit 1,23 g
(4,94 mmol) 3,4 Dimethoxyphenylessigsäureethylester um.
Ausbeute: 0,18 g (22, 1 % der Theorie)
'H-NMR (200MHz, CDC13): δ = 0,81 [9]s; l,24[4]m; 3,14[3]s; 3,3[2]m; 3,83[3]s;
3,87[3]s; 4,08[2]s; 6,81 [l]d, J=9Hz; 7,0[l]dd, J,=9Hz, J2=2Hz; 7,08[l]d, J=2Hz;
7,79[l]s; l l,88[l]bs;
Beispiel 5
2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-9-[(N-methyl-N-3-phenylpropyl)-amino]-l,9-dihydro- purin-6-on
Figure imgf000027_0002
Analog zur Herstellung des Beispiels 1 setzt man 0,3 g (1,1 mmol) 5-Amino-l-[(N- methyl-N-3-phenylpropyl)-amino]-imidazol-4-carbonsäureamid mit 0,68 g
(2,75 mmol) 3,4-Dimethoxyphenylessigsäureethylester um. Ausbeute: 0, 15 g (31 ,5 % der Theorie) 'H-NMR (200MHz, CDC13): δ = l,63[2]p, J=7,5Hz; 2,68[2]t, J=7,5Hz; 3,15[3]s; 3,33[2]t, J=7,5Hz; 3,85[6]s; 4,03[2]s; 6,78[l]d, J=9Hz; 6,92-7,32[7]m; 7,8[l]s; l l,65[l]bs;
Beispiel 6
2-[4-(4-Methylpiperazino-l-sulfonyl)-benzyl]9-[(N-methyl-N-3-phenylpropyl)- amino]- 1 ,9-dihydropurin-6-on
Figure imgf000028_0001
Analog zur Herstellung des Beispiels 1 setzt man 15 mg (0,055mmol) 5-Amino-l- [(N-methyl-N-3-phenylpropyl)-amino]-imidazol-4-carbonsäureamid mit 44,7 mg (0,137 mmol) 4-(4-Methylpiperazino-l-sulfonyl)-phenylessigsäureethylester um. Ausbeute: 1 ,2 mg (4, 1 % der Theorie) I Wert: 0,3 (Methylenchlorid/Methanol 95:5)
Beispiel 7
2-[4-(l-Benzyloxycarbonylpiperidin-4-carboxamido)-benzyl]-9-[(N-methyl-N-3- phenylpropyl)-amino]- 1 ,9-dihydropurin-6-on
Figure imgf000028_0002
Analog zur Herstellung des Beispiels 1 setzt man 15 mg (0,055 mmol) 5-Amino-l-
[(N-methyl-N-3-phenylpropyl)-amino]-imidazol-4-carbonsäureamid mit 56,2 mg
(0, 137 mmol) 4-( 1 -Benzyloxycarbonylpiperidin-4-carboxamido)-phenylessigsäure- methylester um.
Ausbeute: 2,7 mg (7,7 % der Theorie)
Rf-Wert: 0,25 (Methylenchlorid/Methanol 95:5)

Claims

Patentansprtiche
1. 9-Dialkylaminopurinon-derivate der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000030_0001
in welcher
R und R^ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
Rl und R^ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S, O oder einen Rest der Formel -NR^ enthalten kann,
worin
R3 Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für einen 5- bis 6-glie- drigen, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(D)a-NR^R5 substituiert sind, woπn
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D einen Rest der Formel -CO- oder -SO2- bedeutet,
und
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R5 einen Rest der Formel
Figure imgf000031_0001
bedeutet
oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-glie- drigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe -S, -O oder einen Rest der Formel -NR^ enthalten kann,
worin
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Carboxyl bedeutet,
und/oder wobei der Heterocyclus gegebenenfalls, auch über ein
Kohlenstoffatom zusätzlich 1- bis 2-fach gleich oder verschieden durch die oben unter R° aufgeführten Reste oder durch eine Gruppe der Formel -NR' R8 substituiert ist,
worin
R7 und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten
und deren Tautomere und Salze.
2. 9-Dialkylaminopurinon-derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R und R^ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
oder R und R^ gemeinsam mit dem Stickstoffatomen einen Pyrrolidinyl-, Piperazinyl- oder Piperidinylring bilden, die gegebenenfalls, auch über ein Stickstoffatom, durch Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
A für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluor- methyl, Hydroxy, Nitro, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff- atomen oder durch eine Gruppe der Formel -(D)a-NR4R5 substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D einen Rest der Formel -CO- oder -SO2- bedeutet,
und
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R^ einen Rest der Formel
Figure imgf000034_0001
bedeutet,
oder
R4 und R-> gemeinsam mit dem Stickstoffatomen einen Morpholin-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl, N-Methylpiperidinyl oder N-Methylpiperazinylring bilden, die gegebenenfalls zu- sätzlich 1- bis 2-fach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxcarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder Carboxy substituiert sind,
und deren Tautomere und Salze.
3. 9-Dialkylaminopurinon-derivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
oder
R und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring bilden, für Phenyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(D)a-NR4R5 substituiert sind,
worin
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D einen Rest der Formel -CO- oder -SO2- bedeutet,
und
R4 und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder
Ethyl bedeuten,
oder
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R5 einen Rest der Formel
Figure imgf000035_0001
bedeutet,
oder R4 und R^ gemeinsam mit dem Stickstoffatomen einen Morpholin-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl, N-Methylpiperidinyl oder N-Methylpiperazinylring bilden,
und deren Tautomere und Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von 9-Dialkylaminopurinon-derivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allge- meinen Formel (II),
Figure imgf000036_0001
in welcher
R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A-CH2-COOR7 (III)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat
und R7 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
in inerten Lösemitteln in Gegenwart einer Base cyclisiert.
5. Arzneimittel enthaltend ein oder mehrere 9-Dialkylaminopurinon-derivate nach den Ansprüchen 1 bis 3 in Kombination mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
6. Verwendung eines oder mehrerer 9-Dialkylaminopurinon-derivate nach den
Ansprüchen 1 bis 3 in Kombination mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen zur Herstellung eines Arzneimittels.
7. Verwendung eines oder mehrere 9-Dialkylaminopurinon-derivate nach den Ansprüchen 1 bis 3 in Kombination mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen zur
Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks, neuronaler Hypertonie, stabiler und instabiler Angina, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorischen und ischämischen Attacken,
Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner transluminaler Angio- plastic (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass sowie zur Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, Inkontinenz sowie insbesondere zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und der weiblichen sexuellen Dysfunktion.
PCT/EP1999/005908 1998-08-24 1999-08-11 9-dialkylaminopurinon-derivate WO2000011002A1 (de)

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