EP1244673A2 - Imidazo[1,3,5]triazinone und ihre verwendung - Google Patents

Imidazo[1,3,5]triazinone und ihre verwendung

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EP1244673A2
EP1244673A2 EP00993611A EP00993611A EP1244673A2 EP 1244673 A2 EP1244673 A2 EP 1244673A2 EP 00993611 A EP00993611 A EP 00993611A EP 00993611 A EP00993611 A EP 00993611A EP 1244673 A2 EP1244673 A2 EP 1244673A2
Authority
EP
European Patent Office
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hydrogen
different
alkyl
diseases
methyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00993611A
Other languages
English (en)
French (fr)
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Ulrich Niewöhner
Helmut Haning
Thomas Lampe
Mazen Es-Sayed
Gunter Schmidt
Erwin Bischoff
Klaus Dembowsky
Elisabeth Perzborn
Karl-Heinz Schlemmer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
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Priority claimed from DE10003323A external-priority patent/DE10003323A1/de
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Publication of EP1244673A2 publication Critical patent/EP1244673A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to new imidazo [1,3,5] triazinones, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as inhibitors of cGMP-metabolizing phosphodiesterases.
  • the compounds according to the invention are potent inhibitors of cyclic guanosine 3 ', 5'-monophophate metabolizing phosphodiesterases (cGMP - PDE's). According to the nomenclature of Beavo and Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990), the phosphodiesterase isoenzymes PDE-I, PDE-II and PDE-V are concerned.
  • An increase in the cGMP concentration can lead to curative, antiaggregatory, antithrombotic, antiproliferative, antivasospastic, vasodilating, natriuretic and diuretic effects. It can be the short or long term modulation of vascular and cardiac inotropy, affect the heart rhythm and cardiac conduction (JC Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Kugnier, Exp. Opin. luvest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100) , The inhibition of the cGMP-PDE's can also lead to an enhancement of the erection. Such compounds are therefore suitable for the treatment of erectile dysfunction.
  • the present invention now relates to new imidazo [1,3,5] triazinones of the general formula (I)
  • R 1 represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl
  • R 3 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 4 and R 5 are the same or different and stand for hydrogen, (C] -C 6 ) alkoxy, hydroxy or for (C 1 -C 8 ) alkyl, which may be up to 3 times the same or different Hydroxy, (-C ⁇ alkoxy or by residues of the formulas
  • R 6 and R 7 are identical or different and are hydrogen or (Cf-C 6 ) -alkyl
  • (C 1 -C 8) alkyl is optionally substituted by phenyl or phenoxy, which in turn is optionally one to three times, identical or different, by halogen, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (dC ⁇ - Alkyl or substituted by a radical of the formula -SO 2 NR 8 R 9 ,
  • R and R are identical or different and denote hydrogen or (Ci-C 6 ) alkyl
  • R represents hydrogen or methyl
  • R, 10 "and J R> 11 are the same or different and are hydrogen or (-) - alkyl
  • R 12 and R 13 are identical or different and are hydrogen or (C C ⁇ ) alkyl
  • R 14 and R 15 are identical or different and denote hydroxy, hydrogen or (CrG ⁇ alkyl, which is optionally substituted by hydroxy,
  • R, 14 means hydrogen
  • R 15 is a radical of the formula
  • R 16 is hydrogen or (-CC 6 ) alkyl, optionally by
  • Hydroxy is substituted, or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O means
  • the compounds of the invention can be in stereoisomeric forms, which are either like image and mirror image (enantiomers), or which are not like image and
  • the invention relates to both the enantiomers or diastereomers or their respective mixtures.
  • the racem Like the diastereomers, shapes can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the substances according to the invention can also be present as salts.
  • physiologically acceptable salts are preferred.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Salts with inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as, for example, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid are preferred , Phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts and also ammonium salts derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, Ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • Cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. The following may preferably be mentioned: cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • (C j -Cg) alkyl, (C t -CgV alkyl or (C 1 -C) alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 8, 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl , Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkyl radical is particularly preferred with 1 to 3 carbon atoms.
  • CC ⁇ -alkoxy stands for a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred, and a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • Halogen generally represents fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred. Fluorine and chlorine are particularly preferred.
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, O and or N is, for example, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl.
  • Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thienyl are preferred.
  • R 1 represents methyl or ethyl
  • R 2 represents straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl
  • R 3 represents straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms
  • R 4 and R 5 are identical or different and represent hydrogen, (Ci-C) -alkoxy, hydroxy or (C 1 -C 7 ) -alkyl, which may be up to 3 times, the same or different, by hydroxy, (-C ⁇ alkoxy or by residues of the formulas
  • R and R are identical or different and are hydrogen or methyl
  • (CrC) -alkyl is optionally substituted by phenyl or phenoxy, which in turn is optionally one to three times, identical or different, by fluorine, chlorine, hydroxy, (-C-C 4 ) -alkoxy, (-C-C 4 ) -
  • R> 4 represents hydrogen or methyl
  • R 10 and R 11 are the same or different and are hydrogen or methyl
  • R 12 and R 13 are the same or different and are hydrogen or methyl
  • R 14 and R 15 are identical or different and denote hydroxy, hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl, which is optionally substituted by hydroxy, or
  • R .14 means hydrogen
  • R 15 is a radical of the formula
  • R 16 is hydrogen or (CC 5 ) alkyl, which is optionally substituted by hydroxy, or is pyridyl, pyrimidyl, furyl, pyrryl or thienyl
  • R 1 represents methyl or ethyl
  • R represents n-propyl or cyclopentyl
  • R 3 represents methyl, ethyl or n-propyl
  • R 4 and R 5 are the same or different and represent hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkoxy, hydroxy or (C 1 -C 6 ) alkyl, which may be up to 3 times the same or different Hydroxy, (C 1 -C 3 ) alkoxy or by residues of the formulas
  • R 6 and R 7 are the same or different and are hydrogen or methyl
  • C 1 -C 6 alkyl is optionally substituted by phenyl or phenoxy, which in turn is optionally substituted one to three times, identically or differently, by fluorine, hydroxyl, methoxy or by a radical of the formula —SO 2 NH 2 are,
  • R> 4 represents hydrogen or methyl
  • R 10 and R ⁇ are identical or different and are hydrogen or methyl
  • R 12 and R 13 are methyl
  • R 14 and R 15 are identical or different and denote hydroxy, hydrogen or a radical of the formula - (CH 2 ) 2 -OH,
  • R. 14 means hydrogen
  • R 15 is a radical of the formula
  • R 16 is hydrogen, pyrimidyl or a radical of the formula - (CH 2 ) 2 -OH
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above,
  • organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the individual steps.
  • solvents preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene Dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, acetone, dimethoxyethane or pyridine. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the reaction temperatures can generally vary within a substantial range. Generally one works in a range from -20 ° C to 200 ° C, preferably from 0 ° C to 70 ° C.
  • the process steps according to the invention are generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out overpressure or underpressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the reactions can take place, for example, in a temperature range from 0 ° C. to room temperature and at normal pressure.
  • R 1 has the meaning given above, in the NaOC 2 H 5 / C 2 H 5 OH system with compounds of the general formula (VI)
  • R 2 has the meaning given above
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above,
  • HMDS hexamethyldisilazane
  • TMSC1 chlorotrimethylsilane
  • organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the individual steps.
  • solvents preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichloroethane, trichloroethylene or chloro-methylene or chloro-methylene or chloro-methylene or chloro-methylene or chloro-methylene or chloro-methylene or chloro-methylene or chloro-methylene or chloro-methylene or chloro-methylene or chloro-methylene or chloro-methylene or chloro-methylene or chloro-methylene or chloro-methylene or chloro-methylene, or dichloro-ethylenes,
  • the reaction temperatures can generally vary within a substantial range. Generally one works in a range from -20 ° C to 200 ° C, preferably from 0 ° C to 70 ° C.
  • the process steps according to the invention are generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out at overpressure or at underpressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the reactions can, for example, in a temperature range from 0 ° C to
  • EDRF Endothelium derived relaxing factor
  • ANP atrial natriuretic peptide
  • the compounds of general formula (I) according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases in which an increase in the cGMP concentration is beneficial, i.e. Diseases related to cGMP-regulated processes (usually simply referred to as 'cGMP-related diseases'). These include cardiovascular diseases, diseases of the genitourinary system and cerebrovascular diseases.
  • cardiac diseases in the context of the present invention includes diseases such as, for example, high blood pressure, neuronal hypertension, stable and unstable angina, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, thromboembolic diseases and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transistor and ischemic attacks, angina pectoris, peripheral
  • Circulatory disorders prevention of restenosis after thrombolysis therapy, percutaneous transluminal angioplasty (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) and bypass.
  • PTA percutaneous transluminal angioplasty
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can also be of importance for cerebrovascular diseases. These include, for example, cerebral ischemia, stroke, reperfusion damage, brain trauma, edema, cerebral thrombosis, dementia and Alzheimer's disease.
  • PDE phosphorus diesterases
  • the cGMP-stimulable PDE II, the cGMP-inhibitable PDE III and the cAMP-specific PDE IV were isolated from either pig or bovine myocardium.
  • the Ca 2+ -calmodulin stimulable PDE I was isolated from pig aorta, pig brain or preferably from bovine aorta.
  • the c-GMP specific PDE V was obtained from pig small intestine, pig aorta, human platelets and preferably from bovine aorta.
  • the purification was carried out by anion exchange chromatography on MonoQ R Pharmacia, essentially using the method of M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) and C.
  • the enzyme activity is determined in a test batch of 100 ⁇ l in 20 mM Tris / HCl buffer pH 7.5 which contains 5 mM MgCl 2 , 0.1 mg / ml bovine serum albumin and either 800 Bq HcAMP or HcGMP.
  • the final concentration of the corresponding nucleotides is 10 6 mol / 1.
  • the reaction is started by adding the enzyme, the amount of enzyme is such that about 50% of the substrate is converted during the incubation period of 30 min.
  • 3 HcAMP is used as substrate and 10 "6 mol / 1 unlabeled cGMP is added to the batch.
  • the test was carried out according to the test protocol specified by the manufacturer.
  • the [ 3 H] cAMP SPA assay was used to determine the activity of PDE II, with 10 "6 M cGMP being added to the reaction mixture to activate the enzyme has been.
  • 10 "7 M cane product and 1 ⁇ M CaCl 2 were added to the reaction mixture.
  • the PDE V was measured with the [ 3 H] cGMP SPA assay.
  • the new active ingredients and their physiologically acceptable salts can be converted into the customary formulations in a known manner, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions , using inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. H. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, for example when used of water as a diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, e.g. perlingual, buccal, intravenous, nasal, rectal or inhalation.
  • doses of 0.001 to 50 mg / kg are generally administered for oral administration.
  • parenteral administration e.g. A dose of 0.001 mg / kg - 0.5 mg / kg is advisable via mucous membranes nasally, buccally, or by inhalation.
  • the compounds according to the invention are also suitable for use in veterinary medicine.
  • the compounds or their non-toxic salts can be administered in a suitable formulation in accordance with general veterinary practices.
  • the veterinarian can determine the type of application and the dosage according to the type of animal to be treated.
  • a hydrogen must always be added in structural formulas with one or more unsaturated valences on the nitrogen or oxygen atom.
  • Structures e.g. B. with a structural element "-N-" actually means “-NH-” and structures z. B. with a structural element with "-O” actually means “- OH”.
  • Standard instruction A implementation of amines with acidic functionalities
  • Standard instruction B reaction of amines with neutral functionalities First 0.125 mmol amine are introduced and 0.03 mmol sulfonic acid chloride as a solution in 1,2-dichloroethane is pipetted in by the synthesizer. After 24 hours it will
  • 0.05 mmol of amine are initially introduced and 0.038 mmol of sulfonic acid chloride as a solution in 1,2-dichloroethane and 0.05 mmol of triethylamine as a solution in 1,2-dichloroethane are pipetted in from the synthesizer. After 24 h, 3 ml of saturated NaHCO 3 solution are first added and the reaction mixture is filtered through a two-phase cartridge. After concentrating the filtrate in vacuo, this is obtained

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Abstract

Es werden neue Imidazo[1,3,5]triazinone der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Inhibitoren cGMP-metabolisierender Phosphodiesterasen, beschrieben.

Description

Neue ImidazoFl^SItriazinone und ihre Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazo[l,3,5]triazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Inhibitoren cGMP-metabolisierender Phosphodiesterasen.
Die Synthese von Imidazo[l,3,5]triazinonen ist beschrieben in J. Org. Chem. (1979), 44(10), 1740-2; in J. Org. Chem. (1979), 44(22), 3835-9; in J. Org. Chem. (1981), 46 (18), 3681-5 und J. Chem. Res. Synop. (1994), (3), 96-7. Über eine biologische Wirkung wird nicht berichtet.
Imidazo[l,3,5]triazinone mit antiviraler und/oder Antitumorwirkung sind beschrieben in Nucleosides Nucleotides (1987), 6(4), 663-78; in Eur. J. Med. Chem. (1992), 27(3), 259-66; in J. Heterocycl. Chem. (1993), 30(5), 1341-9; in J. Med. Chem. (1995), 38(18), 3558-68 und Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(2), 185-8. Die in diesen Literaturstellen genannten Verbindungen wurden meist als Guanin bzw. Guanosin-Analoga hergestellt und sind daher in der Regel in 2-Stellung mit -NH2, -SH oder -H substituiert. Keine der beschriebenen Verbindungen enthält einen Phenylring oder einen substituierten Phenylring in der 2-Stellung. Von keiner der be- schnebenen Verbindungen ist eine inhibitorische Wirkung gegen Phosphodiesterasen beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente Inhibitoren der cyclischen Guanosin 3',5'-monophophat metabolisierenden Phosphodiesterasen (cGMP - PDE's). Entsprechend der Nomenklatur von Beavo und Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sei. 11, 150-155, 1990) handelt es sich um die Phosphodiesterase Isoenzyme PDE-I, PDE-II und PDE-V.
Ein Anstieg der cGMP-Konzentration kann zu heilsamen, antiaggregatorischen, anti- thrombotischen, antiproliferativen, antivasospastischen, vasodilatierenden, natriure- tischen und diuretischen Effekten führen. Es kann die Kurz- oder Langzeit- modulation der vaskulären und kardialen Inotropie, den Herzrhythmus und die kardiale Erregungsleitung beeinflussen (J. C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Kugnier, Exp. Opin. luvest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100). Die Inhibition der cGMP-PDE's kann auch eine Verstärkung der Erektion bewirken. Daher sind solche Verbindungen zur Behandlung zur erektilen Dysfunktion geeignet.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt neue Imidazo[l,3,5]triazinone der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C]-C6)-Alkoxy, Hydroxy oder für (C1-C8)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, ( -C^-Alkoxy oder durch Reste der Formeln
substituiert ist,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Cf-C6)-Alkyl bedeuten,
und/oder seinerseits (C1-C8)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls ein bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (d-C^-Alkyl oder durch einen Rest der Formel -SO2NR8R9 substituiert sind,
worin
R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl bedeuten,
oder
R für Wasserstoff oder Methyl steht
und
R5 für Reste der Formeln steht
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Acetyl, (C C^-Alkoxy oder durch Reste der Formeln
-NR 0R11 oder -CH2-P(O)(OR12)(OR")
substituiert ist,
wonn
R , 10 „ u„ndJ T R> 11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder ( - )- Alkyl bedeuten,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C Cβ)- Alkyl bedeuten,
oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Reste der Formeln
bilden, worin R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Wasserstoff oder (CrG^-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder
R , 14 Wasserstoffbedeutet
und
R15 einen Rest der Formel
bedeutet,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-O-CH3 bilden,
R16 Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch
Hydroxy substituiert ist, oder einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Er- findung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfon- säuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylamino- ethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(Cj-Cg)- Alkyl, (Ct-CgVAlkyl bzw. (Cι-C )- Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8, 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. (C C^-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist eϊa geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder für (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (Ci-C )-Alkoxy, Hydroxy oder für (C1-C7)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, ( -C^-Alkoxy oder durch Reste der Formeln
substituiert ist,
worin
R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
und/oder seinerseits (CrC )-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls ein bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Hydroxy, (Cι-C4)-Alkoxy, (Cι-C4)-
Alkyl oder durch einen Rest der Formel -SO2NH substituiert sind,
oder
R >4 für Wasserstoff oder Methyl steht
und
R > 5 für Reste der Formeln
steht oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Acetyl, (Cι-C )-Alkoxy oder durch Reste der Formeln
I I -NR1°R11 oder -CH2-P(O)(OR12)(OR13)
substituiert ist,
worin
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Reste der Formeln
bilden,
woπn
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder
R .14 Wasserstoff bedeutet
und
R15 einen Rest der Formel
bedeutet,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-O-CH3 bilden,
R16 Wasserstoff oder (C C5)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder Pyridyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrryl oder Thienyl bedeutet
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel
in welcher
R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R für n-Propyl oder für Cyclopentyl steht, R3 für Methyl, Ethyl oder n-Propyl steht,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkoxy, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy oder durch Reste der Formeln
substituiert ist,
woπn
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
und/oder seinerseits (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls ein bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Hydroxy, Methoxy oder durch einen Rest der Formel -SO2NH2 substituiert sind,
oder
R >4 für Wasserstoff oder Methyl steht
und
R5 für Reste der Formeln steht
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Acetyl, Methoxy oder durch Reste der Formeln
-NR10R11 oder -CH2-P(O)(OR12)(OR13)
substituiert ist,
worin
R10 und Rπ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R12 und R13 Methyl bedeuten,
oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Reste der Formeln
bilden,
woπn R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Wasserstoff oder einen Rest der Formel -(CH2)2-OH bedeuten,
oder
R . 14 Wasserstoff bedeutet
und
R15 einen Rest der Formel
bedeutet,
oder
R , 14 „ u„nd,J - RΓ> 15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-O-CH3 bilden,
R16 Wasserstoff, Pyrimidyl oder einen Rest der Formel -(CH2)2-OH bedeutet
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
Ganz besonders bevorzugt sind folgende erfindungsgemäße Verbindungen:
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, bei dem man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Umsetzung mit Chlorsulfonsäure (ClSO3H), gegebenenfalls in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und in einem letzten Schritt mit Aminen der allgemeinen Formel (IV)
HN-R4R5 (TV), in welcher
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyl- ether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfrakionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlor- methan, Tetrachlormethan, Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton, Dimethoxyethan oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.
Die Reaktionstemperaturen können im allgemeinen in einem größeren Bereich variieren. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C, bevorzugt von 0°C bis 70°C.
Die erfindungsgemäßen Verfahrensschritte werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Umsetzungen können beispielsweise in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur und bei Normaldruck erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, im System NaOC2H5 / C2H5OH mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
R -Halogen (VI),
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
anschließend ebenfalls im System NaO2H5 / C2H5OH eine Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (LX)
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
durchführt,
und abschließend in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit von Hexamethyldisilazan (HMDS) und Chlortrimethylsilan (TMSC1) cyclisiert.
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte eignen sich die üblichen organischen Löse- mittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl- frakionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton, Di- methoxyethan oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.
Die Reaktionstemperaturen können im allgemeinen in einem größeren Bereich variieren. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C, bevorzugt von 0°C bis 70°C. Die erfindungsgemäßen Verfahrensschritte werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Umsetzungen können beispielsweise in einem Temperaturbereich von 0°C bis
Raumtemperatur und bei Normaldruck erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V), (VI), (VII) und (VIII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind teilweise neu und können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie inhibieren entweder eine oder mehrere der c-GMP metabolisierenden Phosphodiesterasen (PDE I, PDE II und PDE V). Dies führt zu einem Anstieg von c-GMP. Die differenzierte Expression der Phosphodiesterasen in verschiedenen Zellen, Geweben und Organen, ebenso wie die differenzierte subzelluläre Lokalisation dieser Enzyme, ermöglichen in Verbindung mit den erfindungsgemäßen selektiven Inhi- bitoren, eine selektive Adressierung der verschiedenen von cGMP regulierten Vorgänge.
Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von
Substanzen, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide), von Nitrovasodilatoren und allen anderen Substanzen, die auf eine andere Art als Phosphocüesterase-Inhibitoren die cGMP -Konzentration erhöhen.
Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeine Formel (I) geeignet zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, bei denen ein Anstieg der cGMP-Konzentration heilsam ist, d.h. Erkrankungen, die im Zusammenhang mit cGMP-regulierten Vorgängen stehen (im Englischen meist einfach als 'cGMP- related diseases' bezeichnet). Hierzu zählen kardiovaskuläre Erkrankungen, Erkrankungen des Urogenitalsystems sowie cerebrovaskuläre Erkrankungen.
Unter dem Begriff „kardiovaskulären Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung fallen Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck, neuronale Hypertonie, stabile und instabile Angina, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, thromboembolische Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorische und ischämische Attacken, Angina pectoris, periphere
Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner transluminaler Angioplastie (PTA), percutan transluminaler Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeine Formel (I) auch Bedeutung für cerebrovaskuläre Erkrankungen haben. Hierzu zählen beispielsweise cerebrale Ischämie, Hirnschlag, Reperfiisionsschäden, Hirntrauma, Ödeme, cerebrale Thrombose, Demenz und Alzheimer' sehe Erkrankung.
Die relaxierende Wirkung auf glatte Muskulatur macht sie geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, Inkontinenz sowie insbesondere zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und der weiblichen sexuellen Dysfunktion. Aktivität der Phosphordiesterasen (PDE's)
Die cGMP-stimulierbare PDE II, die cGMP-hemmbare PDE III und die cAMP-spezi- fische PDE IV wurden entweder aus Schweine- oder Rinderherzmyokard isoliert. Die Ca2+-Calmodulin stimulierbare PDE I wurde aus Schweineaorta, Schweinehirn oder bevorzugt aus Rinderaorta isoliert. Die c-GMP spezifische PDE V wurde aus Schweinedünndarm, Schweineaorta, humanen Blutplättchen und bevorzugt aus Rinderaorta gewonnen. Die Reinigung erfolgte durch Anionenaustauschchromato- graphie an MonoQR Pharmacia im wesentlichen nach der Methode von M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) und C.
Lugman et al. Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986).
Die Bestimmung der Enzymaktivität erfolgt in einem Testansatz von 100 μl in 20 mM Tris/HCl-Puffer pH 7,5 der 5 mM MgCl2, 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin und entweder 800 Bq HcAMP oder HcGMP enthält. Die Endkonzentration der entsprechenden Nucleotide ist 10"6 mol/1. Die Reaktion wird durch Zugabe des Enzyms gestartet, die Enzymmenge ist so bemessen, daß während der Inkubationszeit von 30 min ca. 50 % des Substrates umgesetzt werden. Um die cGMP stimulierbare PDE II zu testen, wird als Substrat 3HcAMP verwendet und dem Ansatz 10"6 mol/1 nicht markiertes cGMP zugesetzt. Um die Ca2+-Calmodulinabhängige PDE I zu testen, werden dem Reaktionsansatz noch 1 μM CaCl2 und 0,1 μM Calmodulin zugesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 100 μl Acetonitril, das 1 mM cAMP und 1 mM AMP enthält, gestoppt. 100 μl des Reaktionsansatzes werden mittels HPLC getrennt und die Spaltprodukte "Online" mit einem Durchflußscmtillationszähler quantitativ bestimmt. Es wird die Substanzkonzentration gemessen, bei der die Reaktionsgeschwindigkeit um 50 % vermindert ist. Zusätzlich wurde zur Testung der "Phosphodiesterase [3H] cAMP-SPA enzyme assay" und der "Phosphodiesterase [3H] cGMP-SPA enzyme assay" der Firma Amersham Life Science verwendet. Der Test wurde nach dem vom Hersteller angegebenen Versuchsprotokoll durchgeführt. Für die Aktivitätsbestimmung der PDE II wurde der [3H] cAMP SPA assay verwendet, wobei dem Reaktionsansatz 10"6 M cGMP zur Aktivierung des Enzyms zugegeben wurde. Für die Messung der PDE I wurden 10"7 M Cahnoduhn und lμM CaCl2 zum Reaktionsansatz zugegeben. Die PDE V wurde mit dem [3H] cGMP SPA assay gemessen.
Grundsätzlich führt die Inhibition einer oder mehrerer Phosphodiesterasen dieses
Typs zu einer Erhöhung der cGMP -Konzentration. Dadurch sind die Verbindungen interessant für alle Therapien, in denen eine Erhöhung der cGMP -Konzentration als heilsam angenommen werden kann.
Die Untersuchung der kardiovaskulären Wirkungen wurden an normotonen und an
SH-Ratten und an Hunden durchgeführt. Die Substanzen wurden intravenös öder oral appliziert.
Die Untersuchung auf erektionsauslösende Wirkung wurde am wachen Kaninchen durchgeführt [H. Naganuma, T. Egashira, J. Fuji, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 20, 177-183 (1993)]. Die Substanzen wurden oral oder parenteral appliziert.
Die neuen Wirkstoffe sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze (z. B. Hydro- Chloride, Maleinate oder Lactate) können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, z.B. perlingual , buccal, intravenös, nasal, rektal oder inhalativ.
Für die Anwendung beim Menschen werden bei oraler Administration im allgemeinen Dosierungen von 0,001 bis 50 mg/kg vorzugsweise 0,01 mg kg - 20 mg/kg verabreicht. Bei parenteraler Administration, wie z.B. über Schleimhäute nasal, buccal, inhalativ, ist eine Dosierung von 0,001 mg/kg - 0,5 mg/kg sinnvoll.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Anwendung in der Tiermedizin geeignet. Für Anwendungen in der Tiermedizin können die Verbindungen oder ihre nicht toxischen Salze in einer geeigneten Formulierung in Übereinstimmung mit den allgemeinen tiermedizinischen Praxen verabreicht werden. Der Tierarzt kann die Art der Anwendung und die Dosierung nach Art des zu behandelnden Tieres festlegen. In den folgenden Herstellungsbeispielen der Vorstufen und Endprodukte ist in Strukturformeln mit einer oder mehreren ungesättigten Valenzen am Stickstoff- oder Sauerstoffatom stets ein Wasserstoff zu ergänzen.
D. h. Strukturen z. B. mit einem Strukturelement „-N-" meint eigentlich „-NH-" und Strukturen z. B. mit einem Strukturelement mit „-O" meint eigentlich ,,-OH".
Herstellung der Vorstufen
Beispiel I
2-Acetylamino-2-cyanopentansäureethylester
1,35 g Natrium (58,8 mmol) werden in 200 ml Ethanol gelöst und die entstandene Lösung auf 0°C abgekühlt. Man gibt 10 g (58,8 mmol) Acetamidocyanessigsäure- ethylester zu. Nachdem sich eine klare Lösung gebildet hat, wird eine Lösung von 7,23 g (58,8 mmol) Brompropan in 10 ml Ethanol zugetropft und die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt wiederum eine Lösung von 7,23 g (58,8 mmol) Brompropan in 10 ml Ethanol zu und erhitzt die Reaktionsmischung 16 Stunden unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der
Rückstand mit Petrolether verrührt. Nach dem Absaugen erhält man 7,5 g (60 %) 2- Acetylamino-2-cyanopentansäureethylester.
200 MHz 1H-NMR (CDC13): 1.00, t, 3H; 1.36, t, 3H; 1.51, m, 2H; 2.08, , 5H; 4.34, q, 2H; 6.45, s, breit, 1H.
Beispiel II
2-Ethoxy-benzonitril
25 g (210 mmol) 2-Hydroxybenzonitril werden mit 87 g Kaliumcarbonat und 34,3 g
(314,8 mmol) Ethylbromid in 500 ml Aceton über Nacht unter Rückfiuss erhitzt. Es wird vom Feststoff abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 30,0 g (97 %) einer farblosen Flüssigkeit.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-D6): 1.48, t, 3H; 4.15, quart., 2H; 6.99, dt, 2H; 7.51, dt,
2H.
Beispiel III 2-Ethoxy-benzamidinhydrochlorid
21,4 g (400 mmol) Ammoniumchlorid werden in 375 ml Toluol suspendiert und die Suspension wird auf 0°C abgekühlt. 200 ml einer 2 M Lösung von Trimethyl- aluminium in Hexan werden zugetropft und die Mischung bis zur beendeten Gasentwicklung bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 29,44 g (200 mmol) 2- Ethoxybenzonitril (Beispiel II) wird die Reaktionsmischung über Nacht bei 80°C (Bad) gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird unter Eiskühlung zu einer Suspension aus 100 g Kieselgel und 950 ml Chloroform gegeben und die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird abgesaugt und mit der gleichen Menge Methanol nachgewaschen. Die Mutterlauge wird eingedampft, der erhaltene Rückstand mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (9:1) verrührt, der Feststoff abgesaugt und die Mutterlauge eingedampft. Man erhält 3,.4 g (76 %) farblosen Feststoff.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-D6): 1.36, t, 3H; 4.12, quart., 2H; 7.10, t, 1H; 7.21, d, 1H; 7.52, m, 2H; 9.30, s, breit, 4H.
Beispiel IV
N-[6-Amino-2-(2-ethoxyphenyl)-4-oxo-5-propyl-4,5-dihydro-pyrimidin-5-yl]- acetamid
Zu einer Lösung von 3,97 g Natrium in 1300 ml Ethanol gibt man 33 g 2-Ethoxy- benzamidin-hydrochlorid (Beispiel III) und rührt die Reaktionsmischung 45 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat zu einer Lösung von 69,8 g (329 mmol) 2-Acetylamino-2-cyanopentansäureethylester (Beispiel I) in 800 ml Ethanol gegeben und 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, die organische Phase mit Wasser und Kochsalzlösung geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromato- graphische Reinigung ( Dichlormethan/Methanol) ergibt 11,57 g (21 %) N-[6-
Annno-2-(2-emoxyphenyl)-4-oxo-5-propyl-4,5-dihydro-pyriminin-5-yl]-acetamid. 200 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.91, t, 3H; 1.41, m, 2H; 1.58, t, 3H; 2.07, m, 5H; 4.39, q, 2H; 7.08, m, 3H; 7.53, dt, 1H; 8.41, dd, 1H.
Beispiel V
2-(2-Ethoxyphenyl)-6-methyl-8-propyl-3H-imidazo[l,5-α][l,3,5]triazin-4-on
Zu einer Lösung von 11,57 g (35 mmol) N-[6-Amino-2-(2-ethoxyphenyl)-4-oxo-5- propyl-4,5-dihydro-pyriminin-5-yl]-acetamid (Beispiel IV) in 500 ml Pyridin gibt man 11,41 g (105 mmol) Chlortrimethylsilan und rührt die Reaktionsmischung 20 Minuten bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 16,96 g (105 mmol) Hexamethyldisilazan wird die Reaktionsmischung 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Dichlormethan aufge- nommen, mit Wasser und 1 N HCl extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Ether verrührt und der feste Rückstand chromatographisch gereinigt (Cyclohexan Ethylacetat). Man erhält 1.655 g (15 %) Feststoff.
200 MHz 1H-NMR (CDC13): 1.02, t, 3H; 1.61, t, 3H; 1.80, hex, 2H; 2.80, t, 2H;
2.88, s, 3H, 4.30, q, 2H; 7.05, d, 1H; 7.15, t, 1H; 7.58, dt, 1H; 8.39, dd, 1H; 10.35, s, breit, 1H. Beispiel VI
4-Ethoxy-3-(6-methyl-4-oxo-8-propyl-3,4-dihydro-imidazo[l,5-fl3[l,3,5]triazin-2- yl)-benzolsulfonsäurechlorid
Zu 3.14 ml Chlorsulfonsäure gibt man unter Eiskühlung 1.64 g (5.25 mmol) 2-(2- Ethoxyphenyl)-6-methyl-8-propyl-3H-imidazo[l,5-α][l,3,5]triazin-4-on (Beispiel VI) portionsweise zu. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt, mit Dichlormethan verdünnt und auf Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 2,15 g (99 %) 4-Ethoxy-3-(6-methyl- 4-oxo-8-propyl-3,4-dihydro-irnidazo[l,5-α][l,3,5]triazin-2-yl)-benzol-sulfonsäure- chlorid.
200 MHz 1H-NMR (CDC13):0.92, t, 3H; 1.34, t, 3H; 1.71, hex, 2H; 2.80, t, 2H; 2.96, s, 3H; 4.15, q, 2H; 7.12, d, 1H; 7.73, dd, 1H; 7.81, d, 1H; 12.5, s, breit, 1H.
Beispiel VII 2-Acetylamino-2-cyano-2-cyclopentylethansäureethylester
Zu einer Lösung aus 17,74 g Natrium (771,3 mmol) in 1,2 1 Ethanol wird bei Raumtemperatur 125 g Acetamidocyanessigsäureethylester (734,6 mmol) gegeben. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist, werden 157.5 ml Cyclopentylbromid (1,47 mol) zugetropft. Die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss gerührt, dann am Rotationsverdampfer eingeengt. Man nimmt in Dichlormethan auf, wäscht zweimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Der kristalline Rückstand wird mit Ether verrührt und abgesaugt.
Ausbeute: 70.8 g (40.4 % der Theorie)
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 256 (M+H2O) (100)
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.35 (t, 3 H); 1.55-1.82 (m, 7 H); 1.91-2.03 (m,
1 H); 2.06 (s, 3 H); 2.37-2.50 (m, 1 H); 4.31 (q, 2 H); 6.79 (s, 1 H).
Beispiel VIII
N-[6-Amino-5-cyclopentyl-2-(2-ethoxyphenyl)-4-oxo-4,5-dihydropyrimidin-5- yljacetamid
Zu einer Lösung aus 0,6 g Natrium (26,25 mmol) in 80 ml Ethanol werden 5,02 g (25 mmol) 2-Ethoxybenzamidinhydrochlorid (Beispiel III) gegeben. Nach 45 min bei Raumtemperatur wird die resultierende Mischung in eine Lösung aus 11,91 g (50 mmol ) 2-Acetylamino-2-cyano-2-cyclopentylethansäureethylester in 120 ml Ethanol filtriert und 5 h unter Rückfluß nachgerührt. Dann wird eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 9:1 gereinigt. Ausbeute 545.4 mg (6.1 % der Theorie)
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 357 (M+H), (100)
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.45-1.90 (m, 12 H); 2.05 (s, 3 H); 2.42-2.58 (m, 1 H); 4.28 (q, 2 H); 6.99-7.14 (m, 2 H); 7.19 (s, 1 H); 7.53 (dt, 1 H); 8.87 (dd, 1 H).
Beispiel IX
8-Cyclopentyl-2-(2-ethoxy-phenyl)-6-methyl-3H-imidazo[l,5-α][l,3,5]triazin-4-on
1,6 g (4,5 mmol) N-[6-Amino-5-cyclopentyl-2-(2-ethoxyphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro- pyrimidin-5-yl]acetamid (Beispiel VIII) werden in 64 ml wasserfreiem Pyridin vorgelegt. Man tropft 1,71 ml (13,5 mmol) Chlortrimethylsilan zu und rührt 20 min bei Raumtemperatur nach. Nach Zugabe von 2,8 ml (13,5 mmol) Hexamethyldisilazan wird die Mischung über Nacht unter Rückfluß nachgerührt. Man dampft zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 80 ml Methanol auf und rührt 45 min bei Raumtemperatur. Es wird eingedampft und durch Flash-Chromatographie mit Cyclo- hexan/Ethylacetat 1:1 gereinigt.
Ausbeute 727 mg (47.5 % der Theorie) MS (DCI, NH3): m/z (%) = 339 (M+H) (100) 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.60 (t, 3 H); 1.65-2.12 ( , 8 H); 2.89 (s, 3 H); 3.40 (qui, 1 H); 4.29 (q, 2 H); 7.0-7.18 (m, 2 H); 7.49 (dt, 1 H); 8.48 (dd, 1 H); 10.31 (bs, 1 H).
Beispiel X
4-Ethoxy-3-(8-cyclopentyl-6-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-imidazol[l,5- a] [ 1 ,3 ,5]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid
Zu 0,66 ml (9,9 mmol) eisgekühlter Chlorsulfonsäure werden 372,3 mg (1,1 mmol) 8-Cyclopentyl-2-(2-ethoxy-phenyl)-6-methyl-3H-imidazo[l,5-α][l,3,5]triazin-4-on (Beispiel IX) portionsweise gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt, bevor mit Dichlormethan verdünnt und auf Eiswasser ge- gössen wird. Die organische Phase wird abgetrennt. Man extrahiert nochmals mit Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen, trocknet und dampft ein. Ausbeute 266.5 mg (55.5 % der Theorie)
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.69 (t, 3 H); 1.70-2.14 (m, 8 H); 3.49-3.51 (m, 1 H); 4.45 (q, 2 H); 7.24 (d, 1 H); 8.11 (s, 1 H); 9.04 (d, 1 H); 9.89 (bs, 1 H). Herstellung der Wirkstoffe
Beispiel 1
2- {2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin- 1 -sulfonyl]-phenyl} -6-methyl-8- propyl-3H-imidazo[ 1 ,5-a] [ 1 ,3 ,5]triazin-4-on
Zu einer Lösung von 90 mg (0,22 mmol) 4-Ethoxy-3-(6-methyl-4-oxo-8-propyl-3,4- dihydro-imidazo[l,5-α][l,3,5]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid (Beispiel VI) in 5 ml Dichlormethan gibt man 86 mg (0,66 mmol) Hydroxyethylpiperazin und rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Raumtemperatur. Nach chromatographischer Reinigung (Dichlormethan/Methanol = 95:5) erhält man 63 mg (57 %) 2-{2-Ethoxy- 5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-phenyl}-6-methyl-8-propyl-3H- imidazo[l,5-α][l,3,5]triazin-4-on.
400 MHz 1H-NMR (CDC13): 1.00, t, 3H; 1.65, t, 3H; 1.79, hex, 2H; 1.90, s, breit, 1H; 2.56, t, 2H; 2.63, m, 4H; 2.80, t, 2H; 2.87, s, 3H, 3.09, s, breit, 4H; 3.58, m, 2H; 4.39, q, 2H; 7.16, d, 1H; 7.82, dd, 1H; 8.70, d, 1H; 10.0, s, breit, 1H.
Beispiel 2
2-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-6-methyl-8-propyl-3H- imidazo[l,5-fl][l,3,5]triazin-4-on
Zu einer Lösung von 100 mg (0,24 mmol) 4-Ethoxy-3-(6-methyl-4-oxo-8-propyl- 3 ,4-dihydro-imidazo [ 1 ,5-α] [ 1 ,3 ,5]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid (Beispiel VI) in 5 ml Dichlormethan gibt man 73 mg (0,73 mmol) N-Methylpiperazin und rührt die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach chromato- graphischer Reinigung (Dichlormethan/Methanol = 95:5) erhält man 110 mg (95 %) 2-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-6-methyl-8-propyl-3H- imidazo[l,5-α][l,3,5]triazin-4-on.
200 MHz 1H-NMR (CDC13): 1.00, t, 3H; 1.65, t, 3H; 1.79, hex, 2H; 2.29, s, 3H; 2.50, m, 4H; 2.80, t, 2H; 2.89, s, 3H; 3.10, m, 4H; 4.37, q, 2H; 7.13, d, IH; 7.83, dd, IH; 8.71, dd, IH; 10.0, s, breit, IH.
Beispiel 3
2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-6-methyl-8-propyl-3H- imidazo[l ,5-a] [ 1 ,3,5]triazin-4-on
Zu einer Lösung von 100 mg (0,24 mmol) 4-Ethoxy-3-(6-methyl-4-oxo-8-propyl- 3,4-dihydro-imidazo[l,5-fl][l,3,5]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid (Beispiel VI) in 5 ml Dichlormethan gibt man 83 mg (0,73 mmol) N-Ethylpiperazin und rührt die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach chromatographischer
Reinigung (Dichlormethan/Methanol = 95:5) erhält man 104 mg (87 %) 2-[2-Ethoxy- 5-(4-ethyl-piperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-6-methyl-8-propyl-3H-imidazo[l,5- α] [ 1 ,3 ,5]triazin-4-on.
200 MHz 1H-NMR (CDC13): 1.00, t, 3H; 1.05, t, 3H; 1.65, t, 3H; 1.79, hex, 2H;
2.42, q, 2H; 2.54, m, 4H; 2.78, t, 2H; 2.87, s, 3H; 3.09, m, 4H; 4.37, q, 2H; 7.13, d, IH; 7.83, dd, IH; 8.71, dd, IH; 10.0, s, breit, IH.
Beispiel 4
N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-4-ethoxy-N-methyl-3-(6-methyl-4-oxo-8- propyl-3 ,4-dihydro-imidazo[ 1 ,5-a] [ 1 ,3 ,5]triazin-2-yl)-benzolsulfonamid
Zu einer Lösung von 100 mg (0,24 mmol) 4-Ethoxy-3-(6-methyl-4-oxo-8-propyl- 3,4-dihydro-imidazo[l,5-α][l,3,5]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid (Beispiel VI) in 5 ml Dichlormethan gibt man 143 mg (0,73 mmol) N-(3,4-Dimethoxyphenyl- ethyl)-N-methylamin und rührt die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach chromatographischer Reinigung (Dichlormethan/Methanol = 95:5) erhält man 138 mg (98 %) N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-4-ethoxy-N-methyl- 3-(6-methyl-4-oxo-8-propyl-3,4-dihydro-imidazo[l,5-fl][l,3,5]triazin-2-yl)-beήzol- sulfonamid.
200 MHz 1H-ΝMR (CDC13): 0.95, t, 3H; 1.62, t, 3H; 1.78, hex, 2H, 2.83, m, 10H; 3.31, t, 2H; 3.85, s, 6H; 4.35, q, 2H; 6.72, m, 3H; 7.09, d, IH; 7.81, dd, IH; 8.73, d, IH; 10.0, s, breit, IH.
Beispiel 5
4-Ethoxy-N-(2-methoxy-ethyl)-3-(6-methyl-4-oxo-8-propyl-3,4-dihydro- imidazo[l,5-α][l,3,5]triazm-2-yl)-benzolsulfonamid
Zu einer Lösung von 100 mg (0,24 mmol) 4-Ethoxy-3-(6-methyl-4-oxo-8-propyl- 3,4-dihydro-imidazo[l,5--ϊ][l,3,5]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid (Beispiel VI) in 5 ml Dichlormethan gibt man 55 mg (0,73 mmol) 2-Methoxyethylamin und rührt die Reaktiorismischung 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach chromatographischer Reinigung (Dichlormethan/Methanol = 95:5) und Verrühren mit Diethylether erhält man 64 mg (57 %) 4-Ethoxy-N-(2-methoxy-ethyl)-3-(6-methyl-4-oxo-8- propyl-3,4-dihydro-imidazo[l,5-α][l,3,5]triazin-2-yl)-benzolsulfonamid.
200 MHz 1H-ΝMR (CDC13): 1.01, t, 3H; 1.65, t, 3H; 1.80, hex, 2H, 2.80, t, 2H;
2.88, s, 3H, 3.18, t, 2H; 3.30, s, 3H; 3.46, t, 2H; 4.38, q, 2H, 7.13, d, IH, 7.95, dd, IH, 8.85, d, IH, 10.02, s, breit, IH.
Beispiel e
2-[2-Elnoxy-5-(4-hyα^oxy-piperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-6-methyl-8-propyl-3H- imidazo [ 1 ,5-α] [ 1 ,3 ,5]triazin-4-on
Zu einer Lösung von 100 mg (0,24 mmol) 4-Ethoxy-3-(6-methyl-4-oxo-8-propyl- 3,4-dihydro-imidazo[l,5-α][l,3,5]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid (Beispiel VI) in 5 ml Dichlormethan gibt man 74 mg (0,73 mmol) 4-Hydroxypiperidin und rührt die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach chromatographischer Reinigung (Dichlormethan/Methanol = 95:5) erhält man 100 mg (87 %) 2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxy-piperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-6-methyl-8-propyl-3H- imidazo[l,5-α][l,3,5]triazin-4-on
200 MHz 1H-NMR (CDC13): 1.01, t, 3H; 1.65, m, 9H; 2H, 2.78, t, 2H; 2.88, s, 3H;
3.00, m 2H; 3,30, m, 2H; 3.83, s, IH; 4.38, q, 2H, 7.15, d, IH, 7.85, dd, IH, 8.73, d, IH, 10.02, s, breit, IH.
Beispiel 7
N-(N-Hydroxyethyl-piperazinyl)-[4-Ethoxy-3-(8-cyclopentylr6-methyl-4-oxo-3,4- d ydro-inn^azol[l,5-α][l,3,5]triazin-2-yl]-benzolsulfonsäureamid
130 mg (0,3 mmol) 4-Ethoxy-3-(8-cyclopentyl-6-methyl-4-oxo-3,4-dihydro- imidazol[l,5-α][l,3,5]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid (Beispiel X) werden in 7 ml Dichlormethan vorgelegt. Man gibt 116,2 mg (0,89 mmol) N-Hydroxyethyl- piperazin zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach. Man reinigt durch Flash-Chromatographie mit a) Cyclohexan/Ethylacetat 1:1 und b) Dichlormethan/Methanol 95:5. Ausbeute: 151.4 mg (94.3 % der Theorie) RrWert = 0.477, Dichlormethan/Methanol 95:5 MS (DCI, NH3): m/z (%) = 531 (M+H) (100)
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.64 (t, 3 H); 1.67-2.08 (m, 8 H); 2.35 (bs, 1 H); 2.55-2.69 (m, 6 H); 2.87 (s, 3 H); 3.08-3.13 (m, 4 H); 3.40 (qui, 1 H); 3.59 (bt, 2 H); 4.38 (q, 2 H); 7.18 (d, 1 H); 7.83 (dd, 1 H); 8.71 (d, 1 H); 9.97 (bs, 1 H).
Beispiel 8
N-[2-(3,4-Dime oxy-phenyl)-emyl-methyl]-4-ethoxy-5-[8-cyclopentyl-6-methyl-4- oxo-3,4-dihydro-imidazo[l,5-α][l,3,5]triazin-2-yl)-benzolsulfonamid
130 mg (0,3 mmol) 4-Ethoxy-3-(8-cyclopentyl-6-methyl-4-oxo-3,4-dihydro- imidazol[l,5-α][l,3,5]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid (Beispiel X) werden in 7 ml Dichlormethan vorgelegt. Man gibt 174,3 mg (0,89 mmol)
N-Methylhomoveratrylamin zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach. Man reinigt durch Flash-Chromatographie mit Cyclohexan/Ethylacetat 1:1. Ausbeute: 144.5 g (81.5 % der Theorie) RrWert = 0.658, Dichlormethan/Methanol 95:5 MS (DCI, NH3): m z (%) = 596 (M+H) (100)
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.65 (t, 3 H); 1.72-2.08 (m, 8 H); 2.80-2.91 (m, 8 H); 3.27-3.41 (m, 3 H); 3.88 (s, 6 H); 4.36 (q, 2 H); 6.70-6.81 (m, 3 H); 7.10 (d, 1 H); 7.81 (dd, 1 H); 8.74 (d, 1 H); 9.98 (bs, 1 H).
Die in der folgenden Tabellen 1 und 2 aufgeführten Sulfonamide wurden mittels automatisierter Parallelsynthese aus den Sulfonsäurenchloriden Beispiel VI (Tabelle 1) bzw. Beispiel X (Tabelle 2) und den entsprechenden Aminen nach einer der drei folgenden Standardvorschriften hergestellt.
Die Reinheit der Endprodukte wurde mittels HPLC bestimmt, ihre Charakterisierungen durch LC-MS Messung vorgenommen. Der in der Spalte % (HPLC) angegebene Zahlenwert gibt den Gehalt des durch den Molpeak charakterisierten Endprodukts an. Standartvorschrift A wurde angewendet bei Aminen mit aciden Funktionalitäten, Standartvorschrift B bei Aminen mit neutralen Funktionalitäten, Standartvorschrift C bei Aminen mit zusätzlichen basischen Funktionalitäten.
Bei Verbindungen, die in den folgenden Tabellen 1 und 2 aufgeführt sind und die optisch eine freie Stickstoffvalenz aufzeigen, sind diese grundsätzlich als -NH-Rest zu verstehen.
Standardvorschrift A: Umsetzung von Aminen mit aciden Funktionalitäten
Zunächst werden 0,05 mmol Amin, 0,042 mmol Sulfonsäurechlorid und 0,10 mmol Na2CO3 vorgelegt und 0,5 ml eines Gemisches aus THF/H2O von Hand zupipettiert. Nach 24 h bei RT wird mit 0,5 ml 1 M H2SO4-Lösung versetzt und über eine zweiphasige Kartusche filtriert (500 mg Extrelut (Oberphase)) und 500 mg SiO2, Laufmittel Essigester). Nach dem Einengen des Filtrates im Vakuum erhält man das
Produkt.
Standardvorschrift B: Umsetzung von Aminen mit neutralen Funktionalitäten Zunächst werden 0,125 mmol Amin vorgelegt und vom Synthesizer 0,03 mmol Sulfonsäurechlorid als Lösung in 1,2-Dichlorethan zupipettiert. Nach 24 h wird das
Gemisch mit 0,5 ml 1 M H2SO4 versetzt und über eine zweiphasige Kartusche (500 mg Extrelut (Oberphase) und 500 mg SiO2, Laufmittel: Essigester) filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt.
Standardvorschrift C: Umsetzung von Aminen mit basischen Funktionalitäten
Zunächst werden 0,05 mmol Amin vorgelegt und vom Synthesizer 0,038 mmol Sulfonsäurechlorid als Lösung in 1,2-Dichlorethan und 0,05 mmol Triethylamin als Lösung in 1,2-Dichlorethan zupipettiert. Nach 24 h wird zunächst mit 3 ml gesättigter NaHC03-Lösung versetzt und das Reaktionsgemisch über eine zweiphasige Kartusche filtriert. Nach dem Einengen des Filtrates im Vakuum erhält man das
Produkt. Alle Reaktionen werden dünnschichtchromatographisch verfolgt. Für den Fall das nach 24 h bei Raumtemperatur keine vollständige Umsetzung erfolgt ist, wird für weitere 12 h auf 60°C erhitzt und im Anschluß der Versuch beendet.
Tabelle 1
Tabelle 1
Tabelle 1
Tabelle 1
Tabelle 1
TahBlIp. 2
Tabelle 2
Tabelle 2
Tabelle 2
Tabelle 2
Tabelle 2
Tabelle 2

Claims

Patentansprüche
1. Neue Imidazo[l,3,5]triazinone der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen steht,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (Cj.-C6)-Alkoxy,
Hydroxy oder für (CrC8)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3- fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, ( -C^-Alkoxy oder durch Reste der Formeln
substituiert ist,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (CrC6)-
Alkyl bedeuten,
und/oder seinerseits ( -C^-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl oder
Phenoxy substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls ein bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy,
(C1-C6)-Alkyl oder durch einen Rest der Formel -SO2NR8R9 substituiert sind,
worin
R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder ( -CÖ)- Alkyl bedeuten,
oder
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht
und
R für Reste der Formeln
oder steht
oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Acetyl, (CrC6)-Alkoxy oder durch Reste der Formeln
-NR °R11 oder -CH2-P(O)(OR12)(OR13)
substituiert ist,
worin
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C C4)-Alkyl bedeuten,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder
(d-Cö)- Alkyl bedeuten,
oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
Reste der Formeln
worin R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Wasserstoff oder (d-C4)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder
R , 14 Wasserstoff bedeutet
und
R15 einen Rest der Formel
bedeutet
oder
R , 14 . und R , 15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-O-CH3 bilden,
1 (\
R Wasserstoff oder (d-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder
einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
2. Neue Imidazo[l,3,5]triazinone der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für Methyl oder Ethyl steht, R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder für (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff- atόmen steht,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy oder für (d-C )-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3- fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy oder durch Reste der Formeln
substituiert ist,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
und/oder seinerseits (d-C )-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls ein bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Hydroxy, (d-C4)-Alkoxy, (d-C )-
Alkyl oder durch einen Rest der Formel -SO2NH2 substituiert sind,
oder
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht und
R für Reste der Formeln
oder steht
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Acetyl, (d-C4)-Alkoxy oder durch Reste der Formeln
'°X -NR1°R11 oder -CH2-P(O)(OR 2)(OR13)
substituiert ist,
worin
R10 und R1 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
19 1 *^
R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
oder R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Reste der Formeln
bilden,
worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Wasserstoff oder (d-C3)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder
R Wasserstoff bedeutet
und
R15 einen Rest der Formel
bedeutet,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-O-CH3 bilden,
R16 Wasserstoff oder (d-C5)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder Pyridyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrryl oder Thienyl bedeutet und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
3. Neue Imidazo[l,3,5]triazinone der allgemeinen Formel (I) gemäß An- sprach 1, in welcher
R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für n-Propyl oder für Cyclopentyl steht,
R3 für Methyl, Ethyl oder n-Propyl steht,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkoxy,
Hydroxy oder für (d-C6)- Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3- fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy oder durch Reste der Formeln
substituiert ist,
worin
R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
und/oder seinerseits (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls ein bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Hydroxy, Methoxy oder durch einen Rest der Formel -SO2NH2 substituiert sind, oder
R für Wasserstoff oder Methyl steht
und
R für Reste der Formeln
steht
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder ver- schieden, durch Fluor, Acetyl, Methoxy oder durch Reste der Formeln
-NR10RH oder -CH2-P(O)(OR12)(OR13)
substituiert ist,
worin
R10 und Rπ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R , 112 u „n_dj R r> 113J Methyl bedeuten,
oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Reste der Formeln
"VX5 bilden,
woπn
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Wasserstoff oder einen Rest der Formel -(CH2)2-OH bedeuten,
oder
R14 Wasserstoff bedeutet
und
R15 einen Rest der Formel
bedeutet
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-O-CH3 bilden,
R16 Wasserstoff, Pyrimidyl oder einen Rest der Formel
-(CH2)2-OH bedeutet
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen. eue Imidazo[l,3,5]triazinone der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 is 3 mit folgenden Strukturen:
5. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[l,3,5]triazinonen gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man
Verbindungen der allgemeinen Formel (IT)
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Umsetzung mit Chlorsulfonsäure (ClSO3H), gegebenenfalls in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, in die Ver- bindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und in einem letzten Schritt mit Aminen der allgemeinen Formel (TV)
HN-R4R5 (TV),
in welcher R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 4 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
7. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 sowie einen oder mehrere pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.
8. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Ansprach 7 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenliang mit cGMP-regulierten Vorgängen stehen ('cGMP-related diseases').
9. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 oder 8 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkran- kungen, Erkrankungen des Urogenitalsystems sowie cerebrovaskulären Erkrankungen.
10. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie Bluthochdruck, neuronale Hypertonie, stabile und instabile
Angina, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, thrombo- embolische Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorische und ischämische Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner transluminaler Angioplastie (PTA), percutan fransluminaler
Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass.
11. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von cerebrovas- kulären Erkrankungen wie cerebrale Ischämie, Hirnschlag, Reperfüsions- schaden, Hirntrauma, Ödeme, cerebrale Thrombose, Demenz und
Alzheimer' sehe Erkrankung.
12. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, Inkontinenz sowie insbesondere erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion.
13. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche ? bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel oder die pharmazeutische Zusammensetzung intravenös oder oral appliziert wird.
14. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten.
15. Verwendung gemäß Ansprach 14 zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und oder Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit cGMP -regulierten Vorgängen stehen ('cGMP-related diseases').
16. Verwendung gemäß Ansprach 14 oder 15 zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Erkrankungen des Urogenitalsystems sowie cerebrovaskulären Erkrankungen.
17. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie Bluthochdruck, neuronale Hypertonie, stabile und instabile Angina, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, thromboembolische Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorische und ischämische Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner transluminaler Angioplastie (PTA), percutan transluminaler Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass.
18. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von cerebrovaskulären Erkrankungen wie cerebrale Ischämie, Hirnschlag, Reperfiisionsschäden, Hirntrauma, Ödeme, cerebrale
Thrombose, Demenz und Alzheimer' sehe Erkrankung.
19. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, Inkontinenz sowie insbesondere erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion.
20. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneimittel oder Zusammensetzungen intravenös oder oral appliziert werden.
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