CN113461694A - 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种伐地那非类似物及其合成方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113461694A
CN113461694A CN202110895441.2A CN202110895441A CN113461694A CN 113461694 A CN113461694 A CN 113461694A CN 202110895441 A CN202110895441 A CN 202110895441A CN 113461694 A CN113461694 A CN 113461694A
Authority
CN
China
Prior art keywords
vardenafil
formula
analog
compound
analogue
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110895441.2A
Other languages
English (en)
Inventor
张庆伟
皮红军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong Xijie Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Guangdong Xijie Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong Xijie Pharmaceutical Co ltd filed Critical Guangdong Xijie Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202110895441.2A priority Critical patent/CN113461694A/zh
Publication of CN113461694A publication Critical patent/CN113461694A/zh
Priority to CN202210935681.5A priority patent/CN115232134B/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种伐地那非类似物，其具有全新的化合物结构，同时结构确定，化学纯度高，可以作为杂质对照品用于盐酸伐地那非的分析方法开发与验证、有关物质检测和掺杂实验中，是控制盐酸伐地那非原料药和制剂质量的必需品。另外，该伐地那非类似物的结构与盐酸伐地那非类似，推测其具有抑制5型磷酸二酯酶(PDE5)的作用，可用于治疗男性阴茎勃起功能障碍(ED)、治疗肺动脉高压和心衰等疾病。本发明还公开了一种伐地那非类似物的合成方法，合成路线简单，产品纯度高，产品收率可观。

Description

一种伐地那非类似物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种伐地那非类似物及其合成方法和应用。
背景技术
盐酸伐地那非，英文名为Vardenafil Hydrochloride，商品名为Levitra，中文名为艾力达，是一种5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，主要用于治疗男性阴茎勃起功能障碍(ED)，是目前主流的治疗ED药物之一。盐酸伐地那非由拜耳(Bayer)公司研发，2003年在欧盟和美国获批上市，后续在日本、中国、俄罗斯、澳大利亚等多个国家和地区上市。盐酸伐地那非的中文化学名为2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮,盐酸盐三水合物，结构式如下所示。目前盐酸伐地那非片的上市规格为5mg、10mg和20mg，2.5mg的规格已撤市。
Figure BDA0003197699310000011
专利CN1227253C公开了盐酸伐地那非的合成路线，该路线中采用伐地那非酸经氯磺化反应生成磺酰氯，不经纯化，直接和N-乙基哌嗪缩合生成盐酸伐地那非粗品，经成盐精制结晶得盐酸伐地那非。
专利CN201810868946.8公布了4个盐酸伐地那非有关物质，分别为有关物质A、有关物质B、有关物质C和有关物质D，并且公布了上述4个有关物质的合成路线。上述4种有关物质的发现对于建立盐酸伐地那非的质量标准，有效控制盐酸伐地那非中间体、原料药及制剂药品的质量具有重要的意义。
此外，根据目前已经公开的专利和药典的报道，已有的伐地那非有关物质共有9个，分别如下表所示：
Figure BDA0003197699310000021
但发明人在研究盐酸伐地那非的制备工艺时发现，反应产物中除了包含盐酸伐地那非和以上9个杂质外，同时还含有一个有机杂质。该有机杂质的发现具有重大意义，但目前并没有任何相关报道。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于一种伐地那非类似物，能为有效控制盐酸伐地那非中间体、原料药和制剂的质量提供基础。
本发明的目的之二在于提供一种伐地那非类似物的合成方法，线路简单。
本发明的目的之三在于将所述伐地那非类似物应用在制备治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物上。
本发明的目的之四在于提供一种治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物。
本发明的目的之一采用如下技术方案实现：
一种伐地那非类似物，其结构式如式Ⅰ所示：
Figure BDA0003197699310000031
式Ⅰ中，R1为羟基、
Figure BDA0003197699310000032
R2为甲氧基或乙氧基。
进一步地，所述伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ～式VII中任一式所示：
Figure BDA0003197699310000041
进一步地，所述伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ所示：
Figure BDA0003197699310000042
本发明的目的之二采用如下技术方案实现：
一种伐地那非类似物的合成方法，包括以下步骤：将第一反应原料与水合肼反应后，再与化合物2关环反应生成化合物3；化合物3在酸溶剂中，POCl3作用下关环反应生成中间体4；中间体4与氯磺酸反应生成磺酰氯中间体5；磺酰氯中间体5与第二反应原料反应生成目标产物伐地那非类似物；所述第一反应原料为2-乙氧基甲脒盐酸盐或2-甲氧基甲脒盐酸盐；所述第二反应原料为N-乙基哌嗪、N-甲基哌嗪或水；所述化合物2的结构式如式VIII所示：
Figure BDA0003197699310000051
进一步地：所述化合物3的结构式如式IX所示，所述中间体4的结构式如式Ⅹ所示，所述中间体5的结构式如式Ⅺ所示：
Figure BDA0003197699310000052
进一步地，包括以下步骤：将2-乙氧基甲脒盐酸盐与水合肼反应后，再与化合物2关环反应生成化合物3；化合物3在酸溶剂中，POCl3作用下关环反应生成中间体4；中间体4与氯磺酸反应生成磺酰氯中间体5；磺酰氯中间体5与N-乙基哌嗪反应生成目标产物伐地那非类似物，结构式如式Ⅱ所示：
Figure BDA0003197699310000053
进一步地，目标产物伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ所示时，反应流程式如下所示：
Figure BDA0003197699310000061
本发明的目的之三采用如下技术方案实现：
本发明目的之一所述的伐地那非类似物作为杂质对照品在伐地那非的分析方法开发与验证、有关物质检测、掺杂实验、伐地那非中间体、原料药和制剂质量控制中的应用。
本发明目的之一所述的伐地那非类似物、其前药或其药学上可接受的盐在制备治疗男性阴茎勃起功能障碍药物、制备治疗肺动脉高压药物、制备治疗心衰药物中的应用。
本发明的目的之四采用如下技术方案实现：
一种治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物，其活性成分为本发明目的之一所述的伐地那非类似物、其前药或其药学上可接受的盐。
一种治疗肺动脉高压的药物，其活性成分为本发明目的之一所述的伐地那非类似物、其前药或其药学上可接受的盐。
一种治疗心衰的药物，其活性成分为本发明目的之一所述的伐地那非类似物、其前药或其药学上可接受的盐。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)本发明所提供的伐地那非类似物，是一仲全新的盐酸伐地那非类似物，其具有全新的化合物结构，且具有结构确定和化学纯度高的特点，可以作为杂质对照品用于盐酸伐地那非的分析方法开发与验证、有关物质检测和掺杂实验中，是控制盐酸伐地那非原料药和制剂质量的必需品。
(2)本发明所提供的伐地那非类似物经过发明人制备分离后进行结构确证，由于其结构与盐酸伐地那非类似，推测其具有抑制5型磷酸二酯酶(PDE5)的作用，可用于治疗男性阴茎勃起功能障碍(ED)、治疗肺动脉高压和心衰等疾病。
(3)本发明所提供的伐地那非类似物的合成方法，合成路线简单，产品纯度高，产品收率可观。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。在下述实施例中所采用的原材料、设备等除特殊限定外均可以通过商业渠道购买获得。
一种伐地那非类似物，其结构式如式Ⅰ所示：
Figure BDA0003197699310000071
式Ⅰ中，R1为羟基、
Figure BDA0003197699310000072
R2为甲氧基或乙氧基。
作为进一步的实施方式，伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ～式VII中任一式所示：
Figure BDA0003197699310000081
作为进一步的实施方式，伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ所示，式Ⅱ所示化合物的名称为4-{2-乙氧基-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-8-甲基-6-丙基-咪唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-1(2H)-酮，本发明用代号“类似物CJ-003”表示式Ⅱ所示类似物：
Figure BDA0003197699310000082
本发明实施例所提供的伐地那非类似物(式Ⅱ～式VII中任一式所示)具有全新的化合物结构，同时结构确定，化学纯度高，可以作为杂质对照品用于盐酸伐地那非的分析方法开发与验证、有关物质检测、掺杂实验中，也可用于伐地那非中间体、原料药和制剂质量控制中，是控制盐酸伐地那非原料药和制剂质量的必需品，为有效控制盐酸伐地那非中间体、原料药和制剂的质量提供基础。
本发明实施例所提供的伐地那非类似物(式Ⅱ～式VII中任一式所示)具有与盐酸伐地那非类似结构，具有可以抑制5型磷酸二酯酶(PDE5)的作用，可以用于治疗男性阴茎勃起功能障碍(ED)、治疗肺动脉高压和心衰等疾病。
本发明实施例所提供的伐地那非类似物(式Ⅱ～式VII中任一式所示)、其前药或其药学上可接受的盐可用于制备治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物、或用于制备治疗肺动脉高压的药物、或用于制备治疗心衰的药物。
一种伐地那非类似物的合成方法，包括以下步骤：将第一反应原料与水合肼反应后，再与化合物2关环反应生成化合物3；化合物3在酸溶剂中，POCl3作用下关环反应生成中间体4；中间体4与氯磺酸反应生成磺酰氯中间体5；磺酰氯中间体5与第二反应原料反应生成目标产物伐地那非类似物；第一反应原料为2-乙氧基甲脒盐酸盐或者2-甲氧基甲脒盐酸盐；第二反应原料为N-乙基哌嗪、N-甲基哌嗪或水；化合物2的结构式如式VIII所示：
Figure BDA0003197699310000091
作为进一步的实施方式，当目标产物伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ所示时(类似物CJ-003)，合成方法包括以下步骤：将市售2-乙氧基甲脒盐酸盐(化合物1)与水合肼反应后，再与化合物2关环反应生成化合物3；化合物3在醋酸溶剂中，POCl3作用下关环反应生成中间体4；中间体4与氯磺酸反应生成磺酰氯中间体5；磺酰氯中间体5与N-乙基哌嗪(化合物6)反应生成目标产物伐地那非类似物CJ-003，反应流程式如下所示：
Figure BDA0003197699310000101
实施例1
伐地那非类似物CJ-003(式Ⅱ)中间产物(化合物3)的合成，流程和方法如下：
Figure BDA0003197699310000102
向500mL三口瓶中加入EtOH(300mL)和2-乙氧基甲脒盐酸盐(化合物1，30g,149.50mmol,1eq)，冰水浴降温至0℃，向体系中滴加水合肼NH2NH2.H2O(8.23g,164.45mmol,7.99mL,1.1eq)并保持0℃搅拌0.5小时。自动回温至室温20℃，搅拌1小时(至原料消失)，向体系中加入化合物2(41.83g,194.35mmol,1.3eq)升温至45℃，N2保护下反应12小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.30)监测中间体反应完全，有新点生成。将反应液降温到室温然后浓缩，加入水(100mL)和二氯甲烷(100mL)，搅拌下滴加氨水调节pH＝9-10，分离有机相，水相用二氯甲烷(80mL x 3)萃洗，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到25g粗品。将粗品产物进行柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-0/1)，得到15g粗品，将粗品进行Pre-HPLC纯化(column：Agela DuraShell C18250*80mm*10um；mobile phase:[water(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-45％，20min)得到9g黄色固体产品，记为化合物3。
利用核磁氢谱对实施例1获取的化合物3进行结构确认，结果如下：
1H NMR:(400MHz,CDCl3),δ11.85(br s,1H),7.62(br d,J＝7.5Hz,1H),7.43(brt,J＝7.8Hz,1H),7.09-6.99(m,2H),6.80(br d,J＝7.5Hz,1H),5.52(q,J＝7.1Hz,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),2.22(t,J＝7.5Hz,2H),1.69(qd,J＝7.3,14.7Hz,2H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例2
伐地那非类似物CJ-003中间体4的合成，流程和方法如下：
Figure BDA0003197699310000111
在25℃下向500mL三口瓶中加入化合物3(2.5g,7.57mmol,1eq)，之后加入AcOH(25mL)搅拌使其溶解，冰水浴降温至0℃，缓慢滴加POCl3(5.79g,37.76mmol,4.99eq)，滴加完毕升温至100℃反应12小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0/1，Rf＝0.29)监测反应完毕，有新点生成。将反应液降温到室温然后倒入水中(20mL)淬灭，浓缩除去AcOH，在10℃下加入1M氢氧化钾水溶液调pH＝7-8，之后依次用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩拿到3.5g粗品，经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝10/1-0/1)得到1.71g固体产物，记为中间体4。
利用LCMS和核磁氢谱对实施例2获取的中间体4进行结构确认，结果如下：
LCMS:m/z＝313.0[M+1]+
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ9.53(br s,1H),7.53(t,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),4.12-3.96(m,2H),2.69(s,3H),2.29(ddd,J＝6.2,9.4,15.2Hz,1H),2.05(ddd,J＝6.1,9.5,15.5Hz,1H),1.58-1.34(m,2H),1.21(t,J＝6.9Hz,3H),0.63(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例3
伐地那非类似物CJ-003中间体5合成，流程和方法如下：
Figure BDA0003197699310000121
在250mL三口瓶中加入二氯甲烷(100mL)和中间体4(6.2g,19.85mmol,1eq)，25℃下将氯磺酸(22.74g,195.11mmol,9.83eq)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加到反应液中，25℃度反应12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.43)监测，原料反应完全，有新点生成。搅拌下将反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中淬灭，用二氯甲烷(100mL x 3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到8g粗品。粗品未经进一步纯化，直接进行下一步反应，粗品记为中间体5。
利用核磁氢谱对实施例3获取的中间体5进行结构确认，结果如下：
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ9.74(s,1H),8.24(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.9Hz,1H),4.25-4.14(m,2H),2.70(s,3H),2.35(ddd,J＝6.0,9.6,15.4Hz,1H),2.02(ddd,J＝5.9,9.4,15.3Hz,1H),1.60-1.37(m,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H),0.67(t,J＝7.4Hz,3H)
实施例4
一种伐地那非类似物CJ-003的合成方法，流程和方法如下：
Figure BDA0003197699310000131
向100mL单口瓶中加入二氯甲烷(40mL)和中间体5(4g,9.74mmol,1eq)，冰水浴降温至0℃，向体系中滴加N-乙基哌嗪(化合物6，2.22g,19.47mmol,2.47mL,2eq)，N2保护下0℃搅拌0.5小时，自动回温至25℃，搅拌11.5小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0/1，Rf＝0.15)监测，原料反应完毕。将反应液加入水(40mL)和二氯甲烷(40mL)中，分离有机相，水相用二氯甲烷(40mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，得到5.5g粗品。将粗品进行柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-0/1)得到3.5g白色固体产品，记为类似物CJ-003(式Ⅱ)。
利用LCMS和核磁氢谱对实施例4获取的类似物CJ-003进行结构确认，结果如下：
Exact Mass:488.22,LCMS:m/z＝489.1[M+1]+,m/z＝245.1[M/2+1]+
1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ9.58(s,1H),7.93(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),4.22-4.03(m,2H),3.09(m,4H),2.69(s,3H),2.55(brt,J＝4.5Hz,4H),2.42(q,J＝7.2Hz,2H),2.27(ddd,J＝6.2,9.3,15.4Hz,1H),2.07-1.99(m,1H),1.63-1.39(m,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H),0.67(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例5
一种伐地那非类似物IV的合成方法，流程和方法如下：
Figure BDA0003197699310000141
在100mL单口瓶中加入MeCN(20mL)，H2O(40mL)和化合物5(4g,9.74mmol,1eq)，25℃下搅拌12小时，LCMS检测，原料反应完毕，将反应液过滤，用乙腈(30mL)冲洗两遍，将滤饼浓缩得到粗品。将粗品分散在水(30mL)中搅拌1小时,过滤，滤饼在水(30mL)中搅拌1小时，过滤。滤饼浓缩得到3.16g白色固体产品式IV所示化合物。
利用LCMS和核磁氢谱对实施例5获取的类似物式IV进行结构确认，结果如下：
Exact Mass:392.12,LCMS:m/z＝393.0(M+1)+,m/z＝785.0(2M+1)+
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),7.79(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),4.15-3.98(m,2H),2.56(s,3H),2.27-2.15(m,1H),2.09(m,J＝7.0Hz,1H),1.48-1.34(m,2H),1.10(t,J＝7.0Hz,3H),0.59(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例6
一种伐地那非类似物(式III)的合成方法，合成方程式和方法如下：
Figure BDA0003197699310000151
向100mL单口瓶中加入二氯甲烷(40mL)和中间体5(4g,9.74mmol,1eq)，冰水浴降温至0℃，向体系中滴加N-甲基哌嗪(化合物7，1.95g,19.47mmol,2.47mL,2eq)，N2保护下0℃搅拌0.5小时，自动回温至25℃，搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0/1，Rf＝0.15)监测，原料反应完毕。将反应液加入水(40mL)和二氯甲烷(40mL)中，分离有机相，水相用二氯甲烷(40mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，得到4.3g粗品。将粗品进行柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-0/1)得到2.7g白色固体产品，记为类似物式III。
利用LCMS和核磁氢谱对实施例6获取的类似物式III进行结构确认，结果如下：
Exact Mass:474.22,LCMS:m/z＝475.1[M+1]+
1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ9.58(s,1H),7.93(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),4.22-4.03(m,2H),3.09(m,4H),2.69(s,3H),2.55(brt,J＝4.5Hz,4H),2.49(s,3H),2.27(ddd,J＝6.2,9.3,15.4Hz,1H),2.07-1.99(m,1H),1.63-1.39(m,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H),0.67(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例7
伐地那非类似物(式V)中间产物(化合物9)的合成，流程和方法如下：
Figure BDA0003197699310000161
向500mL三口瓶中加入EtOH(300mL)和2-甲氧基甲脒盐酸盐(化合物8，30g,160.73mmol,1eq)，冰水浴降温至0℃，向体系中滴加水合肼NH2NH2.H2O(10.6g,176.8mmol,1.1eq)并保持0℃搅拌0.5小时。自动回温至室温20℃，搅拌1小时(至原料消失)，向体系中加入化合物2(41.83g,194.35mmol,1.3eq)升温至45℃，N2保护下反应12小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.30)监测中间体反应完全，有新点生成。将反应液降温到室温然后浓缩，加入水(100mL)和二氯甲烷(100mL)，搅拌下滴加氨水调节pH＝9-10，分离有机相，水相用二氯甲烷(80mL x 3)萃洗，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到25g粗品。将粗品产物进行柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-0/1)，得到18g粗品，将粗品进行Pre-HPLC纯化(column：Agela DuraShell C18250*80mm*10um；mobile phase:[water(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：15％-45％，20min)得到9.3g黄色固体产品，记为化合物9。
利用核磁氢谱对实施例7获取的化合物9进行结构确认，结果如下：
1H NMR:(400MHz,CDCl3),δ11.85(br s,1H),7.62(br d,J＝7.5Hz,1H),7.43(brt,J＝7.8Hz,1H),7.09-6.99(m,2H),6.80(br d,J＝7.5Hz,1H),5.52(q,J＝7.1Hz,1H),4.15(s,3H),2.22(t,J＝7.5Hz,2H),1.69(m,2H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例8
伐地那非类似物(式V)中间体10的合成，流程和方法如下：
Figure BDA0003197699310000171
在25℃下向500mL三口瓶中加入化合物9(2.4g,7.57mmol,1eq)，之后加入AcOH(25mL)搅拌使其溶解，冰水浴降温至0℃，缓慢滴加POCl3(5.8g,37.85mmol,5.0eq)，滴加完毕升温至100℃反应12小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0/1，Rf＝0.29)监测反应完毕，有新点生成。将反应液降温到室温然后倒入水中(20mL)淬灭，浓缩除去AcOH，在10℃下加入1M氢氧化钾水溶液调pH＝7-8，之后依次用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩拿到3.4g粗品，经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝10/1-0/1)得到1.5g固体产物，记为中间体10。
利用LCMS对实施例8获取的中间体10进行结构确认，结果如下：
LCMS:m/z＝299.1[M+1]+
实施例9
伐地那非类似物(式V)中间体11合成，流程和方法如下：
Figure BDA0003197699310000181
在250mL三口瓶中加入二氯甲烷(100mL)和中间体10(5.92g,19.85mmol,1eq)，25℃下将氯磺酸(22.74g,195.11mmol,9.83eq)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加到反应液中，25℃度反应12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.43)监测，原料反应完全，有新点生成。搅拌下将反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中淬灭，用二氯甲烷(100mL x 3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到8g粗品。粗品未经进一步纯化，直接进行下一步反应，粗品记为中间体11。
实施例10
一种伐地那非类似物(式V)的合成方法，流程和方法如下：
Figure BDA0003197699310000182
向100mL单口瓶中加入二氯甲烷(40mL)和中间体11(3.87g,9.74mmol,1eq)，冰水浴降温至0℃，向体系中滴加N-乙基哌嗪(化合物6，2.22g,19.47mmol,2.47mL,2eq)，N2保护下0℃搅拌0.5小时，自动回温至25℃，搅拌11.5小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0/1，Rf＝0.15)监测，原料反应完毕。将反应液加入水(40mL)和二氯甲烷(40mL)中，分离有机相，水相用二氯甲烷(40mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，得到4.5g粗品。将粗品进行柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-0/1)得到3.7g白色固体产品，记为类似物V。
利用LCMS和核磁氢谱对实施例10获取的类似物V进行结构确认，结果如下：
Exact Mass:474.20,LCMS:m/z＝475.2[M+1]+,m/z＝238.1[M/2+1]+
1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ9.57(s,1H),7.92(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),4.17(s,3H),3.09(m,4H),2.69(s,3H),2.55(br t,J＝4.5Hz,4H),2.42(q,J＝7.2Hz,2H),2.27(ddd,J＝6.2,9.3,15.4Hz,1H),2.07-1.99(m,1H),1.63-1.39(m,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H),0.67(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例11
一种伐地那非类似物VII的合成方法，流程和方法如下：
Figure BDA0003197699310000191
在100mL单口瓶中加入MeCN(20mL)，H2O(40mL)和化合物11(3.87g,9.74mmol,1eq)，25℃下搅拌12小时，LCMS检测，原料反应完毕，将反应液过滤，用乙腈(30mL)冲洗两遍，将滤饼浓缩得到粗品。将粗品分散在水(30mL)中搅拌1小时，过滤，滤饼在水(30mL)中搅拌1小时，过滤。滤饼浓缩得到2.79g白色固体产品式VII所示化合物。
利用LCMS和核磁氢谱对实施例11获取的类似物VII进行结构确认，结果如下：
Exact Mass:378.1,LCMS:m/z＝379.0(M+1)+
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),7.79(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),4.13(s,3H),2.56(s,3H),2.27-2.15(m,1H),2.09(m,J＝7.0Hz,1H),1.48-1.34(m,2H),0.59(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例12
一种伐地那非类似物(式VI)的合成方法，合成方程式和方法如下：
Figure BDA0003197699310000201
向100mL单口瓶中加入二氯甲烷(40mL)和中间体11(3.87g,9.74mmol,1eq)，冰水浴降温至0℃，向体系中滴加N-甲基哌嗪(化合物7，1.95g,19.47mmol,2.47mL,2eq)，N2保护下0℃搅拌0.5小时，自动回温至25℃，搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0/1，Rf＝0.15)监测，原料反应完毕。将反应液加入水(40mL)和二氯甲烷(40mL)中，分离有机相，水相用二氯甲烷(40mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，得到3.8g粗品。将粗品进行柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-0/1)得到2.3g白色固体产品，记为类似物式VI。
利用LCMS和核磁氢谱对实施例5获取的类似物式VI进行结构确认，结果如下：
Exact Mass:460.22,LCMS:m/z＝461.1[M+1]+
1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),7.91(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),4.20(s,3H),3.09(m,4H),2.65(s,3H),2.55(br t,J＝4.5Hz,4H),2.48(s,3H),2.25(ddd,J＝6.2,9.3,15.4Hz,1H),2.08–2.00(m,1H),1.65-1.40(m,2H),0.65(t,J＝7.4Hz,3H)。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种伐地那非类似物，其特征在于，其结构式如式Ⅰ所示：
Figure FDA0003197699300000011
式Ⅰ中，R1为羟基、
Figure FDA0003197699300000012
R2为甲氧基或乙氧基。
2.如权利要求1所述的伐地那非类似物，其特征在于，所述伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ～式VII中任一式所示：
Figure FDA0003197699300000013
3.如权利要求2所述的伐地那非类似物，其特征在于，所述伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ所示：
Figure FDA0003197699300000021
4.权利要求1-3任一项所述的伐地那非类似物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将第一反应原料与水合肼反应后，再与化合物2关环反应生成化合物3；化合物3在酸溶剂中，POCl3作用下关环反应生成中间体4；中间体4与氯磺酸反应生成磺酰氯中间体5；磺酰氯中间体5与第二反应原料反应生成目标产物伐地那非类似物；所述第一反应原料为2-乙氧基甲脒盐酸盐或2-甲氧基甲脒盐酸盐；所述第二反应原料为N-乙基哌嗪、N-甲基哌嗪或水；所述化合物2的结构式如式VIII所示：
Figure FDA0003197699300000022
5.如权利要求4所述的伐地那非类似物的合成方法，其特征在于：所述化合物3的结构式如式IX所示，所述中间体4的结构式如式Ⅹ所示，所述中间体5的结构式如式Ⅺ所示：
Figure FDA0003197699300000031
6.如权利要求4所述的伐地那非类似物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将2-乙氧基甲脒盐酸盐与水合肼反应后，再与化合物2关环反应生成化合物3；化合物3在酸溶剂中，POCl3作用下关环反应生成中间体4；中间体4与氯磺酸反应生成磺酰氯中间体5；磺酰氯中间体5与N-乙基哌嗪反应生成目标产物伐地那非类似物，结构式如式Ⅱ所示：
Figure FDA0003197699300000032
7.如权利要求6所述的伐地那非类似物的合成方法，其特征在于，目标产物伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ所示时，反应流程式如下所示：
Figure FDA0003197699300000041
8.权利要求1-3任一项所述的伐地那非类似物作为杂质对照品在伐地那非的分析方法开发与验证、有关物质检测、掺杂实验、伐地那非中间体、原料药和制剂质量控制中的应用。
9.权利要求1-3任一项所述的伐地那非类似物或其药学上可接受的盐在制备治疗男性阴茎勃起功能障碍药物、制备治疗肺动脉高压药物、制备治疗心衰药物中的应用。
10.一种治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物，其特征在于，其活性成分为权利要求1～3任一项所述的伐地那非类似物或其药学上可接受的盐。
CN202110895441.2A 2021-08-05 2021-08-05 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用 Pending CN113461694A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110895441.2A CN113461694A (zh) 2021-08-05 2021-08-05 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用
CN202210935681.5A CN115232134B (zh) 2021-08-05 2022-08-04 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110895441.2A CN113461694A (zh) 2021-08-05 2021-08-05 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113461694A true CN113461694A (zh) 2021-10-01

Family

ID=77884104

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110895441.2A Pending CN113461694A (zh) 2021-08-05 2021-08-05 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用
CN202210935681.5A Active CN115232134B (zh) 2021-08-05 2022-08-04 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210935681.5A Active CN115232134B (zh) 2021-08-05 2022-08-04 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN113461694A (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1407986A (zh) * 2000-03-02 2003-04-02 拜尔公司 新的咪唑并三嗪酮类化合物及其应用
CN1434825A (zh) * 1999-12-24 2003-08-06 拜尔公司 咪唑并[1,3,5]三嗪酮及其应用
CN1649593A (zh) * 2001-07-23 2005-08-03 拜尔医药保健股份公司 2－烷氧基苯基取代的咪唑并三嗪酮类化合物的应用
US20090221570A1 (en) * 2005-04-09 2009-09-03 Bayer Helthcare Ag Uses of 2-Phenyl-Substituted Imidazotriazinone Derivatives for Treating Pulmonary Hypertension
JP5396563B1 (ja) * 2013-09-18 2014-01-22 上海特化医薬科技有限公司 Ｎ−［１−［３−（２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル）スルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル］ブチルアミド、その調製方法及び用途
WO2015161510A1 (en) * 2014-04-25 2015-10-29 Jansfat Biotechnology Co., Ltd. Saa derivative compound restores enos and inhibits oxidative stress-induced diseases in hypoxia
CN107445964A (zh) * 2017-07-29 2017-12-08 合肥创新医药技术有限公司 一种盐酸伐地那非杂质的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101891747B (zh) * 2010-07-02 2012-04-25 张南 抑制5型磷酸二酯酶的化合物及制备方法
CN110790767A (zh) * 2018-08-02 2020-02-14 苏州科伦药物研究有限公司 盐酸伐地那非有关物质及其制备方法、应用
CN114085225A (zh) * 2021-06-04 2022-02-25 广东西捷药业有限公司 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1434825A (zh) * 1999-12-24 2003-08-06 拜尔公司 咪唑并[1,3,5]三嗪酮及其应用
CN1407986A (zh) * 2000-03-02 2003-04-02 拜尔公司 新的咪唑并三嗪酮类化合物及其应用
CN1649593A (zh) * 2001-07-23 2005-08-03 拜尔医药保健股份公司 2－烷氧基苯基取代的咪唑并三嗪酮类化合物的应用
US20090221570A1 (en) * 2005-04-09 2009-09-03 Bayer Helthcare Ag Uses of 2-Phenyl-Substituted Imidazotriazinone Derivatives for Treating Pulmonary Hypertension
JP5396563B1 (ja) * 2013-09-18 2014-01-22 上海特化医薬科技有限公司 Ｎ−［１−［３−（２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル）スルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル］ブチルアミド、その調製方法及び用途
WO2015161510A1 (en) * 2014-04-25 2015-10-29 Jansfat Biotechnology Co., Ltd. Saa derivative compound restores enos and inhibits oxidative stress-induced diseases in hypoxia
CN107445964A (zh) * 2017-07-29 2017-12-08 合肥创新医药技术有限公司 一种盐酸伐地那非杂质的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KATAGIRI, NOBUYA ET AL.: "Syntheses of 6-trifluoromethyl-1,2,4-triazines and -1,2,4-triazin-5-ones and their pericyclic reactions with olefins", 《CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN》 *
周雨华 等: "盐酸伐地那非口腔崩解片有关物质的研究", 《中国药学杂志》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN115232134B (zh) 2023-09-22
CN115232134A (zh) 2022-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3004173C (en) 7-(thiazol-5-yl)pyrrolopyrimidine compound as tlr7 agonist
AU2020201260B2 (en) Process for preparing BTK inhibitors
EP2970123B1 (en) Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt
JP6374436B2 (ja) 純粋なエルロチニブ
WO2014093579A2 (en) Crystalline forms of 3-(imidazo[1,2-b] pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-(4-[(4-methylpiperazin-1-yl) methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide and its mono hydrochloride salt
CN110092740B (zh) 一种稠环化合物及其应用
CN114805314A (zh) 一种恩赛特韦的合成方法
AU2021277593A1 (en) Solid forms of [(1 S)-1 -[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-te trahydrofuran-2-yl]propyl] acetate
CN114773350A (zh) 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用
CN115160321B (zh) 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用
CN113461694A (zh) 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用
EP3849977B1 (en) Improved method for the manufacture of 3-[(1s)-1-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)triazolo[4,5-b]pyrazine and polymorphic forms thereof
CN107759603B (zh) 一种杂环化合物的制备方法
US20230348390A1 (en) Method for preparing methyl(s)-2-amino-3-(4-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)phenylpropionate and salt thereof
JP2020070296A (ja) リナグリプチンの製造法
CN110938006A (zh) 盐酸美金刚杂质c的制备方法
DK152501B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af pyrrolooe1,2-aaapyrimidiner eller salte deraf
WO2021043200A1 (zh) 一种喹唑啉衍生物的制备方法及其结晶
CN109153652A (zh) 1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮的制备工艺
JP5079809B2 (ja) （３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体
AU2016210725B2 (en) Crystalline forms of 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-N-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide mono hydrochloride
CN106432095B (zh) 匹莫苯丹关键中间体6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2h)-酮的制备
CA3225147A1 (en) Synthesis of a bis-mesylate salt of 4-amino-n-(1 -((3-chloro-2- fluorophenyl)amino)-6-methylisoquinolin-5-yl)thieno[3,2- d]pyrimidine-7-carboxamide and intermediates thereto
CN114437067A (zh) 一种帕博西尼杂质及其制备方法
CN114560862A (zh) 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20211001