CN114773350A - 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体公开了一种伐地那非类似物，具有新颖的化学结构，并与盐酸伐地那非结构类似，经体内和体外活性测试，确定其具有抑制5型磷酸二酯酶(PDE5)的作用，可以用于治疗男性阴茎勃起功能障碍(ED)、治疗肺动脉高压和心衰等疾病。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种伐地那非类似物及其合成方法和应用。
背景技术
盐酸伐地那非，英文名为Vardenafil Hydrochloride，商品名为Levitra，中文名为艾力达，是一种5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，主要用于治疗男性阴茎勃起功能障碍(ED)，是目前主流的治疗ED药物之一。盐酸伐地那非由拜耳(Bayer)公司研发，2003年在欧盟和美国获批上市，后续在日本、中国、俄罗斯、澳大利亚等多个国家和地区上市。盐酸伐地那非的中文化学名为2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮,盐酸盐三水合物，结构式如式III所示。目前盐酸伐地那非片的上市规格为5mg、10mg和20mg，2.5mg的规格已撤市。
盐酸伐地那非片由于显著的首过效应，盐酸伐地那非片口服后的平均绝对生物利用度大约是15％，影响药物的吸收。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种伐地那非类似物，能够提高口服后的平均绝对生物利用度，改善药物的吸收，并应用于治疗男性阴茎勃起功能障碍、肺动脉高压和心衰的药物。
本发明的目的采用如下技术方案实现：
一种伐地那非类似物，其结构式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ中，R1为羟基、乙氧基、
R2为羟基或乙氧基；
R3为氢、C1～C6的直链烷烃、C1～C6的支链烷烃、C1～C6的直链烯烃或C1～C6的支链烯烃；
R4为C1～C6的直链烷烃、C1～C6的支链烷烃、C1～C6的直链烯烃或C1～C6的支链烯烃。
进一步地，式Ⅰ中，R1为
R2为羟基或乙氧基；
R3为氢；
R4为甲基或乙基。
进一步地，所述伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ～式IX所示：
本发明还提供了一种伐地那非类似物的合成方法，包括以下步骤：将伐地那非和/或伐地那非同系物溶解在氯化试剂中，加入硫酰氯和催化剂，在氮气保护下反应，即得。
进一步地，所述氯化剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、氯气溶液和N-氯代丁二酰亚胺溶液中的一种或任意组合；所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或任意组合。
进一步地，所述氯化剂为氯化亚砜，氯化亚砜的用量为伐地那非或伐地那非同系物的5～15倍体积；所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺，催化剂用量为伐地那非用量的0.1～3.0倍当量。
进一步地，还包括蒸发步骤，在氮气保护作用下反应后，加入惰性溶剂稀释，然后旋干，得到黏状物。
进一步地，所述惰性溶剂为二氯甲烷、氯仿、正庚烷、正己烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、二苯醚、甲苯、氯苯、二甲苯、丙酮和甲基乙基酮中的一种或任意组合。
进一步地，得到所述黏状物后，还包括纯化步骤；或者，得到所述黏状物后，还包括纯化步骤和重结晶步骤；又或者，得到所述黏状物后，还包括纯化步骤、重结晶步骤和干燥步骤。
本发明还提供了所述的伐地那非类似物、其前药或其药学上可接受的盐在治疗男性阴茎勃起功能障碍药物、治疗肺动脉高压药物、治疗心衰药物中的应用。
本发明还提供了一种治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物，其活性成分为所述的伐地那非类似物、其前药或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗肺动脉高压的药物，其活性成分为所述的伐地那非类似物、其前药或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗心衰的药物，其活性成分为所述的伐地那非类似物、其前药或其药学上可接受的盐。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)本发明所提供的伐地那非类似物，是一种全新的盐酸伐地那非类似物，经过发明人制备分离后进行结构确证，并通过体内和体外的活性测试，确证其具有抑制5型磷酸二酯酶(PDE5)的作用，可用于治疗男性阴茎勃起功能障碍(ED)。
(2)本发明所提供的伐地那非类似物，经体内活性测试，确定其平均绝对生物利用度得到了显著改善。
(3)本发明所提供的伐地那非类似物的合成方法，合成路线简单，反应条件温和。
附图说明
图1为实施例1化合物的1H NMR图谱；
图2为实施例1化合物的13C NMR图谱；
图3为实施例1化合物的IR图谱；
图4为实施例1化合物的高分辨质谱；
图5为实施例1化合物的低分辨质谱；
图6为实施例1化合物的UV图谱；
图7为实施例1化合物在大鼠体内的药时曲线。
具体实施方式
下面，结合附图以及具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。在下述实施例中所采用的原材料、设备等除特殊限定外均可以通过购买方式获得。
一种伐地那非类似物，其结构式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ中，R1为羟基、乙氧基、
R2为羟基或乙氧基；
R3为氢、C1～C6的直链烷烃、C1～C6的支链烷烃、C1～C6的直链烯烃或C1～C6的支链烯烃；
R4为C1～C6的直链烷烃、C1～C6的支链烷烃、C1～C6的直链烯烃或C1～C6的支链烯烃。
作为更加优选地实施方式，R1为
R2为羟基或乙氧基；R3为氢；R4为甲基或乙基。
进一步地，所述伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ所示，式Ⅱ所示化合物的名称为2-{2-乙氧基-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-7-(1-羟丙基)-5-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮，本发明用代号“类似物CJ008-4”表示该类似物。
作为优选的实施方式，所述伐地那非类似物的结构式如式II～式IX所示：
作为进一步的实施方式，所述伐地那非类似物的合成方法包括以下步骤：将伐地那非或伐地那非同系物溶解在氯化试剂中，加入硫酰氯(SO2Cl2)和催化剂，在氮气保护下反应，即得。优选地，在氮气保护下室温搅拌8～15小时，由于反应时间相对较长，可以搅拌过夜。
作为进一步的实施方式，所述氯化剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、氯气溶液和N-氯代丁二酰亚胺溶液中的一种或任意组合；更优选地为氯化亚砜(SOCl2)。氯化剂的用量优选为伐地那非或伐地那非同系物的5～15倍体积，更优选地为10倍体积。
作为进一步的实施方式，所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或任意组合，更优选地为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。催化剂用量为伐地那非用量的0.1～3.0倍当量，更优选地为0.3～1倍当量。
作为进一步的实施方式，还包括蒸发步骤，在氮气保护下反应后，加入惰性溶剂稀释，然后旋干，得到黏状物。蒸发步骤优选重复进行两次，即反应过程如下：将伐地那非溶解在氯化试剂中，加入硫酰氯(SO2Cl2)和催化剂，在氮气保护下室温搅拌反应8～15小时；接着，加入惰性溶剂稀释后重新旋干，重复加入惰性溶剂稀释和旋干操作，得到黏状物。
作为进一步的实施方式，所述惰性溶剂为二氯甲烷、氯仿、正庚烷、正己烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、二苯醚、甲苯、氯苯、二甲苯、丙酮和甲基乙基酮中的一种或任意组合。更加优选地为，惰性溶剂为二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合物。
作为进一步的实施方式，得到所述黏状物后，还包括纯化步骤、重结晶步骤和干燥步骤，操作过程如下：黏状物经柱层析纯化得到粗品A，粗品A经Pre-HPLC纯化得到粗品B。接着，将粗品B加入有机溶剂和水中搅拌，过滤得到黄色固体C，黄色固体C加入醇类中，升温搅拌至完全溶清，搅拌待温度下降至室温，过滤，产品干燥，即得伐地那非类似物(式Ⅰ所示化合物，包括式II～式IX所示化合物中的一种或多种)。
作为进一步的实施方式，溶解粗品B的有机溶剂为丙酮、甲基乙基酮、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或任意组合，更优选地为丙酮。溶解粗品B时，有机溶剂与水的体积比例为(1:1)～(1:5)，更优选地为1:2.5。
作为进一步的实施方式，将粗品B加入有机溶剂和水中搅拌1～3小时，过滤得到黄色固体C，黄色固体C加入醇类中，升温至40～70℃搅拌0.5-2小时，至完全溶清，搅拌待温度下降至室温，继续搅拌0.5-2小时，接着过滤。
作为进一步的实施方式，重结晶步骤时，用于重结晶黄色固体C的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或任意组合，更加优选地为乙醇。醇类溶剂的用量为黄色固体C的2～10倍体积，优选为6倍体积、8倍体积。
作为进一步的实施方式，产品干燥时，在温度40-60℃下鼓风干燥，优选地，干燥温度为40℃，45℃，50℃，52℃，55℃，60℃。
本发明实施例所提供的伐地那非类似物(包括式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ、式Ⅶ、式Ⅷ、式Ⅸ所示化合物)具有结构确定，化学纯度高的特点。
本发明实施例所提供的伐地那非类似物(包括式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ、式Ⅶ、式Ⅷ、式Ⅸ所示化合物)具有与盐酸伐地那非类似结构，具有可以抑制5型磷酸二酯酶(PDE5)的作用，可以用于治疗男性阴茎勃起功能障碍(ED)、治疗肺动脉高压和心衰等疾病。
本发明实施例所提供的伐地那非类似物(包括式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ、式Ⅶ、式Ⅷ、式Ⅸ所示化合物)、其前药或其药学上可接受的盐可用于制备治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物、或用于制备治疗肺动脉高压的药物、或用于制备治疗心衰的药物。
实施例1
一种伐地那非类似物CJ008-4(式Ⅱ所示化合物)的合成方法，反应流程式如反应式的Ⅰ所示，包括以下步骤：
将伐地那非(80g,163.73mmol,1eq)溶解在SOCl2(800mL)中，加入SO2Cl2(44.20g,327.46mmol,32.74mL,2.0eq)和DMF(5.98g,81.86mmol,0.5eq)，N2保护下室温搅拌过夜。反应液浓缩后，用二氯甲烷DCM(500mL)和甲基叔丁基醚TBME(500mL)稀释后重新旋干，重复两次，得浅红色黏状物。黏状物经柱层析纯化得到粗品A。粗品A经Pre-HPLC纯化得到粗品B。将粗品B加入丙酮(20mL)和水(50mL)中搅拌2小时，过滤得到黄色固体C。将黄色固体C加入6倍的乙醇中，升温至50℃搅拌1小时，完全溶清。搅拌下自然降至室温，继续搅拌1小时，过滤，40℃下烘干，得到白色固体，即为盐酸伐地那非类似物CJ008-4。
利用波谱对实施例1获取的反应产物进行结构确证，结果如下：
如图1所示，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(br s,1H),7.93-7.77(m,2H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),5.33(d,J＝6.0Hz,1H),4.83(q,J＝6.6Hz,1H),4.20(q,J＝6.8Hz,2H),2.88(br s,4H),2.48(br s,3H),2.39(br s,4H),2.28(q,J＝7.1Hz,2H),1.87(quin,J＝7.2Hz,2H),1.31(t,J＝6.9Hz,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)。
如图2所示，13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.27,155.09,146.26,146.02,137.61,132.23,130.12,126.00,120.84,120.84,113.77,113.20,64.97,64.90,51.06,51.20,45.92,28.02,14.25,14.23,11.83,10.10。
如图4所示，高分辨质谱(ESI+)精确分子量为505.2231，分子式为C23H33N6O5S。
如图5所示，低分辨LCMS[M+H]+，m/z 505.22。
如图3所示，IR(KBr)3447,3337,3237,2932,2876,2859,2828,1695,1622,1601,1522,1491,1466,1435,1350,1261,1175,1123,1098,1066,953,874,820,739。
如图6所示，UV:λmax＝213.5nm，abs.＝0.668。
上述波谱结果表明，实施例1的合成方法获得了式Ⅱ所示盐酸伐地那非类似物CJ008-4。
实施例2
一种伐地那非类似物CJ008-4(式Ⅱ所示化合物)的合成方法，包括以下步骤：
将伐地那非(80g,163.73mmol,1eq)溶解在SOCl2(800mL)中，加入SO2Cl2(44.20g,327.46mmol,32.74mL,2.0eq)和DMF(11.96g,163.72mmol,1.0eq)，N2保护下室温搅拌过夜。反应液浓缩后，用DCM(500mL)和TBME(500mL)稀释后重新旋干，重复两次，得浅红色黏状物。黏状物经柱层析纯化得到粗品A。粗品A经Pre-HPLC纯化得到粗品B。将粗品B加入丙酮(40mL)和水(100mL))中搅拌2小时，过滤得到黄色固体C。将黄色固体C加入6倍的乙醇中，升温至50℃搅拌1小时，完全溶清。搅拌下自然降至室温，继续搅拌1小时，过滤，40℃烘干，得到白色固体，即为盐酸伐地那非类似物CJ008-4。
实施例3
一种伐地那非类似物CJ008-4(式Ⅱ所示化合物)的合成方法，包括以下步骤：
将伐地那非(400g,0.82mol,1eq)溶解在SOCl2(4L)中，加入SO2Cl2(221g,1.64mol)和DMF(60g)，N2保护下室温搅拌过夜。反应液浓缩后，用DCM(2.5L)和TBME(2.5L)稀释后重新旋干，重复两次，得浅红色黏状物。黏状物经柱层析纯化得到粗品A。粗品A经Pre-HPLC纯化得到粗品B。将粗品B加入丙酮(100mL)和水(250mL)中搅拌2小时，过滤得到黄色固体C。将黄色固体C加入8倍的乙醇中，升温至50℃搅拌1小时，完全溶清。搅拌下自然降至室温，继续搅拌1小时，过滤，40℃烘干，得到白色固体，即为盐酸伐地那非类似物CJ008-4。
实施例4
一种伐地那非类似物(式的Ⅲ所示化合物)的合成方法，包括以下步骤：
将5-乙基伐地那非(82.3g,163.73mmol,1eq)溶解在SOCl2(800mL)中，加入SO2Cl2(44.20g,327.46mmol,32.74mL,2.0eq)和DMF(11.96g,163.72mmol,1.0eq)，N2保护下室温搅拌过夜。反应液浓缩后，用DCM(500mL)和TBME(500mL)稀释后重新旋干，重复两次，得浅红色黏状物。黏状物经柱层析纯化得到粗品A。粗品A经Pre-HPLC纯化得到粗品B。将粗品B加入丙酮(40mL)和水(100mL))中搅拌2小时，过滤得到黄色固体C。将黄色固体C加入6倍的乙醇中，升温至50℃搅拌1小时，完全溶清。搅拌下自然降至室温，继续搅拌1小时，过滤，40℃烘干，得到白色固体，即为式III伐地那非类似物。
对实施例4获取的白色固体进行质谱测定，结果如下：[M+H]+＝519.3
实施例5
一种伐地那非类似物(式Ⅳ所示化合物)的合成方法，包括以下步骤：
将N-甲基伐地那非(77g,163.73mmol,1eq)溶解在SOCl2(800mL)中，加入SO2Cl2(44.20g,327.46mmol,32.74mL,2.0eq)和DMF(11.96g,163.72mmol,1.0eq)，N2保护下室温搅拌过夜。反应液浓缩后，用DCM(500mL)和TBME(500mL)稀释后重新旋干，重复两次，得浅红色黏状物。黏状物经柱层析纯化得到粗品A。粗品A经Pre-HPLC纯化得到粗品B。将粗品B加入丙酮(40mL)和水(100mL))中搅拌2小时，过滤得到黄色固体C。将黄色固体C加入6倍的乙醇中，升温至50℃搅拌1小时，完全溶清。搅拌下自然降至室温，继续搅拌1小时，过滤，40℃烘干，得到白色固体，即为式IV伐地那非类似物。
对实施例5获取的白色固体进行质谱测定，结果如下：[M+H]+＝491.2
实施例6
一种伐地那非类似物(式Ⅴ所示化合物)的合成方法，包括以下步骤：
将N-甲基-5-乙基伐地那非(80g,163.73mmol,1eq)溶解在SOCl2(800mL)中，加入SO2Cl2(44.20g,327.46mmol,32.74mL,2.0eq)和DMF(11.96g,163.72mmol,1.0eq)，N2保护下室温搅拌过夜。反应液浓缩后，用DCM(500mL)和TBME(500mL)稀释后重新旋干，重复两次，得浅红色黏状物。黏状物经柱层析纯化得到粗品A。粗品A经Pre-HPLC纯化得到粗品B。将粗品B加入丙酮(40mL)和水(100mL))中搅拌2小时，过滤得到黄色固体C。将黄色固体C加入6倍的乙醇中，升温至50℃搅拌1小时，完全溶清。搅拌下自然降至室温，继续搅拌1小时，过滤，40℃烘干，得到白色固体，即为式V伐地那非类似物。
对实施例6获取的白色固体进行质谱测定，结果如下：[M+H]+＝505.6
实施例7
一种伐地那非类似物(式Ⅵ所示化合物)的合成方法，包括以下步骤：
将N-甲基-O-脱乙基伐地那非(73g,163.73mmol,1eq)溶解在SOCl2(800mL)中，加入SO2Cl2(44.20g,327.46mmol,32.74mL,2.0eq)和DMF(11.96g,163.72mmol,1.0eq)，N2保护下室温搅拌过夜。反应液浓缩后，用DCM(500mL)和TBME(500mL)稀释后重新旋干，重复两次，得浅红色黏状物。黏状物经柱层析纯化得到粗品A。粗品A经Pre-HPLC纯化得到粗品B。将粗品B加入丙酮(40mL)和水(100mL))中搅拌2小时，过滤得到黄色固体C。将黄色固体C加入6倍的乙醇中，升温至50℃搅拌1小时，完全溶清。搅拌下自然降至室温，继续搅拌1小时，过滤，40℃烘干，得到白色固体，即为式VI伐地那非类似物。
对实施例7获取的白色固体进行质谱测定，结果如下：[M+H]+＝463.5
实施例8
一种伐地那非类似物(式Ⅶ所示化合物)的合成方法，包括以下步骤：
将O-脱乙基伐地那非(75.4g,163.73mmol,1eq)溶解在SOCl2(800mL)中，加入SO2Cl2(44.20g,327.46mmol,32.74mL,2.0eq)和DMF(11.96g,163.72mmol,1.0eq)，N2保护下室温搅拌过夜。反应液浓缩后，用DCM(500mL)和TBME(500mL)稀释后重新旋干，重复两次，得浅红色黏状物。黏状物经柱层析纯化得到粗品A。粗品A经Pre-HPLC纯化得到粗品B。将粗品B加入丙酮(40mL)和水(100mL))中搅拌2小时，过滤得到黄色固体C。将黄色固体C加入6倍的乙醇中，升温至50℃搅拌1小时，完全溶清。搅拌下自然降至室温，继续搅拌1小时，过滤，40℃烘干，得到白色固体，即为式VII伐地那非类似物。
对实施例8获取的白色固体进行质谱测定，结果如下：[M+H]+＝477.5
实施例9
一种伐地那非类似物(式Ⅷ所示化合物)的合成方法，包括以下步骤：
将N-甲基-5乙基-O-脱乙基伐地那非(75.4g,163.73mmol,1eq)溶解在SOCl2(800mL)中，加入SO2Cl2(44.20g,327.46mmol,32.74mL,2.0eq)和DMF(11.96g,163.72mmol,1.0eq)，N2保护下室温搅拌过夜。反应液浓缩后，用DCM(500mL)和TBME(500mL)稀释后重新旋干，重复两次，得浅红色黏状物。黏状物经柱层析纯化得到粗品A。粗品A经Pre-HPLC纯化得到粗品B。将粗品B加入丙酮(40mL)和水(100mL))中搅拌2小时，过滤得到黄色固体C。将黄色固体C加入6倍的乙醇中，升温至50℃搅拌1小时，完全溶清。搅拌下自然降至室温，继续搅拌1小时，过滤，40℃烘干，得到白色固体，即为式VIII伐地那非类似物。
对实施例9获取的白色固体进行质谱测定，结果如下：[M+H]+＝477.5
实施例10
一种伐地那非类似物(式Ⅸ所示化合物)的合成方法，包括以下步骤：
将5-乙基-O-脱乙基伐地那非(77.7g,163.73mmol,1eq)溶解在SOCl2(800mL)中，加入SO2Cl2(44.20g,327.46mmol,32.74mL,2.0eq)和DMF(11.96g,163.72mmol,1.0eq)，N2保护下室温搅拌过夜。反应液浓缩后，用DCM(500mL)和TBME(500mL)稀释后重新旋干，重复两次，得浅红色黏状物。黏状物经柱层析纯化得到粗品A。粗品A经Pre-HPLC纯化得到粗品B。将粗品B加入丙酮(40mL)和水(100mL))中搅拌2小时，过滤得到黄色固体C。将黄色固体C加入6倍的乙醇中，升温至50℃搅拌1小时，完全溶清。搅拌下自然降至室温，继续搅拌1小时，过滤，40℃烘干，得到白色固体，即为式IX伐地那非类似物。
对实施例10获取的白色固体进行质谱测定，结果如下：[M+H]+＝491.6
效果验证
一、化合物II～IX的PDE5酶抑制活性测试
实验方法：
1反应缓冲液和反应终止液配制
1.1 1倍反应缓冲液
IMAP反应缓冲液含0.1％BSA(5×)(IMAP FP IPP Explorer Kit提供)稀释成含1mM DTT的1倍反应缓冲液。
1.2反应终止液
IMAP改进型结合缓冲液A(5×)，IMAP改进型结合缓冲液B(5×)，IMAP改进型结合试剂(IMAP FP IPP Explorer Kit提供)按使用说明书配制反应终止液。
2 化合物配制
2.1 化合物稀释
配制化合物检测终浓度100倍浓度的溶液。用自动微孔移液器(PrecisionPRC384U)将化合物梯度稀释成设置的浓度点个数，方法如下：如进行3倍稀释，在Echo 384孔板上A2孔中加入50μl的起始浓度的化合物DMSO溶液，A3-A11中均加入30μl的100％DMSO；从A2孔中取15μl化合物加入A3孔，混匀，依次往下做3倍稀释，稀释10个浓度点；在A1和A12孔中加入30μl的100％DMSO。
2.2转移化合物到384反应板
用Echo550仪器从上述稀释好Echo384孔板中转移200nl化合物到384孔反应板中，阴性对照和阳性对照均转移入200nl的100％DMSO。
3酶学反应
3.1配制2倍酶溶液
将PDE5A1加入1倍反应缓冲液，形成2倍酶溶液。
3.2配制2倍的底物溶液
对于酶PDE5A1，将FAM标记的cGMP加入1倍反应缓冲液，形成2倍底物溶液。
3.3向384孔板中加入酶溶液
向384孔反应板孔中加入10μl的2倍酶溶液。对于无酶活对照孔，用10μl的1倍反应缓冲液替代酶溶液。1000rpm离心1min，室温下孵育15分钟。
3.4向384孔板中加入底物溶液启动酶学反应
向384孔反应板每孔中加入10μl的2倍底物溶液。1000rpm离心1min。25℃反应20分钟。
3.5酶反应的终止
向384孔反应板每孔中加入60μl的反应终止液终止反应，室温下摇床600rpm振荡避光孵育60分钟。
4EnVision读取数据及数据计算
用EnVision读数。
5抑制率计算与IC50曲线拟合
从EnVision上复制数据，其中最大值是指DMSO对照的读值，最小值是指无酶活对照的读值。抑制率(％)＝(最大值-样本值)/(最大值-最小值)×100％。
将数据导入MS Excel并用XLFit excel add-in version5.4.0.8拟合IC50值；
拟合公式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)
测试结果如表1所示：
表1对PDE5酶抑制活性测试结果记录表
注：CJ008-4(式II化合物)为实施例1制备的化合物。
通过以上实验数据显示，本发明所公开盐酸伐地那非类似物针对5型磷酸二酯酶(PDE5)具有较强的抑制作用，其中式II-IV化合物抑制活性不亚于已上市药物西地那非和他达拉非的活性。式V-IX化合物对5型磷酸二酯酶(PDE5)具有较好的抑制作用。此类化合物具有抑制5型磷酸二酯酶(PDE5)的作用，与西地那非，他达拉非和伐地那非有相似的药理活性，可用于治疗男性阴茎勃起功能障碍(ED)、肺动脉高压及心衰等疾病。
二、绝对生物利用度活性测试及实验结果
由于受首过效应的影响，盐酸伐地那非的生物利用度仅为15％，本发明通过结构修饰提高相应的生物利用度，针对实施例1制备的CJ008-4(式II化合物)进行了生物利用度测试，实验方案和数据如下。
实验动物：
种属：SD大鼠，SPF级。
来源：动物转移自实验机构动物储备库(999M-017)。
数量：转移：雄性9只。实验需要：雄性6只
动物挑选：不进行随机分组。
实验设计：
表2动物实验设计表
给药方式：
给药前称重，根据体重，计算给药量。通过静脉注射或灌胃口服给药。
通过经颈静脉或其他合适静脉采血。
采集不同时间点的血样，经处理后检测血药浓度。并根据血药浓度数据，运用Phoenix WinNonlin7.0计算药代动力学参数，提供AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-∞、Cmax、Tmax和T1/2等参数及其平均值和标准差。
实验数据如表3-4所示。
表3组别1药代动力学参数表
表4组别2药代动力学参数表
利用下述公式计算绝对生物利用度：
结合表3-4大鼠体内代谢试验数据，以及图7实施例1提供的式II化合物在大鼠体内的药时曲线可得，实施例1制备的化合物式II(研发代号CJ008-4)的绝对生物利用度可以高达35.25％，是伐地那非的生物利用度的2.35倍，因此，本发明实施例所提供的伐地那非类似物的生物利用度可以得到大幅度改善。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种伐地那非类似物，其特征在于，其结构式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ中，R1羟基、乙氧基、
R2为羟基或乙氧基；
R3为氢、C1～C6的直链烷烃、C1～C6的支链烷烃、C1～C6的直链烯烃或C1～C6的支链烯烃；
R4为C1～C6的直链烷烃、C1～C6的支链烷烃、C1～C6的直链烯烃或C1～C6的支链烯烃。
2.如权利要求1所述的伐地那非类似物，其特征在于，式Ⅰ中，
R1为
R2为羟基或乙氧基；
R3为氢；
R4为甲基或乙基。
3.如权利要求1所述的伐地那非类似物，其特征在于，所述伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ～式IX所示：
4.权利要求1-3任一项所述的伐地那非类似物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将伐地那非和/或伐地那非同系物溶解在氯化试剂中，加入硫酰氯和催化剂，在氮气保护下反应，即得。
5.如权利要求4所述的伐地那非类似物的合成方法，其特征在于，所述氯化剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、氯气溶液和N-氯代丁二酰亚胺溶液中的一种或任意组合；所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或任意组合。
6.如权利要求4所述的伐地那非类似物的合成方法，其特征在于，还包括蒸发步骤，在氮气保护下反应后，加入惰性溶剂稀释，然后旋干，得到黏状物。
7.如权利要求6所述的伐地那非类似物的合成方法，其特征在于，得到所述黏状物后，还包括纯化步骤；或者，得到所述黏状物后，还包括纯化步骤和重结晶步骤；又或者，得到所述黏状物后，还包括纯化步骤、重结晶步骤和干燥步骤。
8.权利要求1-3任一项所述的伐地那非类似物、其前药或其药学上可接受的盐在制备治疗男性阴茎勃起功能障碍药物、治疗肺动脉高压药物、治疗心衰药物中的应用。
9.一种治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物，其特征在于，其活性成分为权利要求1～3任一项所述的伐地那非类似物、其前药或其药学上可接受的盐。
10.一种治疗肺动脉高压的药物，其特征在于，其活性成分为权利要求1～3任一项所述的伐地那非类似物、其前药或其药学上可接受的盐。
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