JP2003532620A - チアゾロインドリノン化合物 - Google Patents

チアゾロインドリノン化合物

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JP2003532620A JP2000602239A JP2000602239A JP2003532620A JP 2003532620 A JP2003532620 A JP 2003532620A JP 2000602239 A JP2000602239 A JP 2000602239A JP 2000602239 A JP2000602239 A JP 2000602239A JP 2003532620 A JP2003532620 A JP 2003532620A
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Abstract

(57)【要約】 化学療法および／または放射線療法を受けている患者において、これらの療法によって引き起こされる上皮細胞傷害性副作用（例えば、脱毛症、手足症候群、粘膜炎）を予防する／その重篤度を軽減するための、サイクリン依存性キナーゼII阻害剤をとして有用なチアゾール−インドール化合物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、概して、化学療法および／または放射線療法で起こりやすい上皮細
胞傷害性作用（例えば、脱毛症、手足症候群、および粘膜炎）を予防する／その
重篤度を軽減するために特に有用なサイクリン依存性キナーゼII阻害剤としての
有用性を有するチアゾールインドリノン化合物に関する。本発明はまた、かかる
化合物の合成、ならびに対応する化学療法および／または放射線療法の処置を受
けた患者における上皮細胞傷害性作用を予防する／その重篤度を軽減するための
薬理組成物などの化合物を含有する製剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】
タンパク質キナーゼは細胞の増殖および分化の制御において重要な役割を果た
し、増殖因子およびサイトカインの産生をもたらす細胞シグナルの重要な媒介物
である。例えば、Schlessinger and Ullrich, Neuron 1992, 9, 383を参照され
たい。限定されるものではないが、かかるキナーゼのリストの一部として、ａｂ
ｌ、ＡＲａｆ、ＡＴＫ、ＡＴＭ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、ＢＲａｆ、Ｂｒｋ、
Ｂｔｋ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤ
Ｋ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ｃｆｍｓ、ｃ−ｆｍｓ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、
ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ｃ−ｓｒｃ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、Ｅｒｂ
Ｂ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１
、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、Ｆ
ｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、ＧＳＫ、ｇｓｋ３ａ、ｇｓｋ３ｂ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１
Ｒ、ＩＫＫ、ＩＫＫ１、ＩＫＫ２、ＩＫＫ３、ＩＮＳ−Ｒ、インテグリン結合キ
ナーゼ、Ｊａｋ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＮＫ、ＪＮＫ、Ｌｃｋ、Ｌ
ｙｎ、ＭＥＫ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＢ１、
ＰＫＢ２、ＰＫＢ３、ＰＫＣ、ＰＫＣａ、ＰＫＣｂ、ＰＫＣｄ、ＰＫＣｅ、ＰＫ
Ｃｇ、ＰＫＣｌ、ＰＫＣｍ、ＰＫＣｚ、ＰＬＫ１、Ｐｏｌｏ様キナーゼ、ＰＹＫ
２、ｔｉｅ１、ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＵＬ１３、ＵＬ９７
、ＶＥＧＦ−Ｒ１、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＹｅｓおよびＺａｐ７０が挙げられる。タ
ンパク質キナーゼは、アルツハイマー病（Ｍａｎｄｅｌｋｏｗ，Ｅ．Ｍ．ｅｔ
ａｌ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９２，３１４，３１５；Ｓｅｎｇｕｐｔａ，Ａ
．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９７，１６７，９９）
などの中枢神経系疾患、痛覚（Ｙａｓｈｐａｌ，Ｋ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１
９９５，１５，３２６３−７２）、関節炎（Ｂａｄｇｅｒ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅ
ｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６，２７９，１４５３）や乾癬（Ｄｖｉｒ，ｅｔ ａｌ
，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９１，１１３，８５７）などの炎症性疾患、慢
性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症（Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９
６，３８３，５２８）などの骨疾患、癌（Ｈｕｎｔｅｒ ａｎｄ Ｐｉｎｅｓ，
Ｃｅｌｌ １９９４，７９，５７３）、アテローム性動脈硬化症（Ｈａｊｊａｒ
ａｎｄ Ｐｏｍｅｒａｎｔｚ，ＦＡＳＥＢ Ｊ．１９９２，６，２９３３）、
血栓症（Ｓａｌａｒｉ，ＦＥＢＳ １９９０，２６３，１０４）、糖尿病（Ｂｏ
ｒｔｈｗｉｃｋ，Ａ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅ
ｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５，２１０，７３８）などの代謝疾患、脈管形成（Ｓ
ｔｒａｗｎ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９６，５６，３５４０；
Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８，
２８４，６８７）などの血管増殖疾患、再狭窄（Ｂｕｃｈｄｕｎｇｅｒ ｅｔ
ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９１，９２，２２５
８）、自己免疫疾患および移植拒絶（Ｂｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂｒｕｇｇｅ，Ａｎ
ｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７，１５，３７１）、ならびにウイルス感
染（Ｌｉｔｔｌｅｒ，Ｅ．Ｎａｔｕｒｅ １９９２，３５８，１６０）および真
菌感染（Ｌｕｍ，Ｒ．Ｔ．ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，ＷＯ ９８０５３３５
Ａ１ ９８０２１２）などの感染症において標的として関与している。
【０００３】 種々のタイプの腫瘍性症状の治療において、化学療法技術および放射線療法技
術が十分に確立している。化学療法および／または放射線療法の投与に付随する
副作用として、患者は重篤な宿主上皮細胞傷害性を受ける可能性がある。化学療
法によって引き起こされる上皮増殖の損傷の結果としては、しばしば毛髪の損失
（脱毛症）、手足症候群、および粘膜炎が挙げられ、かかる副作用、特に粘膜炎
はまた、放射線療法の結果としても起こることが知られている。これらの副作用
症状は、必要とされる個々の化学療法および／または放射線療法のタイプ、用量
および投与管理によって重篤度が変化し得る。
【０００４】
【発明の概要】
本発明は、一以上の異なる形態にある化合物：
【化２】 に関する。これについては、以下でさらに詳しく説明する。
【０００５】 一つの態様において、本発明は 被験者に、一以上のかかる異なる形態の上記
チアゾールインドリノン化合物を投与することにより、化学療法および／または
放射線療法を受ける被験者における、かかる治療の上皮細胞傷害性副作用を予防
する／その重篤度を軽減する新規な手法を提供する。これについては、以下でさ
らに詳しく説明する。
【０００６】 このようにして予防する／重篤度を軽減することができる上皮細胞傷害性副作
用としては、化学療法および／または放射線療法によって引き起こされる脱毛症
、手足症候群および／または粘膜炎が挙げられる。
【０００７】 様々なチアゾールインドリノン化合物：
【化３】 としては、以下の考察において記載され、融点、Ｘ線回折結晶学的スペクトル、
溶媒における溶解度、および合成方法に関して特徴づけられる種々の形態が含ま
れる。
【０００８】 さらなる態様では、本発明はまた、種々の形態のかかるチアゾールインドリノ
ン化合物を製造する方法に関する。
【０００９】 本発明のさらなる態様は、（ａ）化学療法および／または放射線療法の適用に
よって引き起こされる上皮細胞傷害性副作用を予防する／その重篤度を軽減する
のに有効な量の、上記形態の少なくとも一つのかかるチアゾールインドリノン化
合物、および（ｂ）１種以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤、を
含んでなる医薬組成物に関する。
【００１０】 本発明のその他の態様、特徴および利点は、以下の開示および特許請求の範囲
からさらに明らかになろう。
【００１１】
【発明の詳細な説明およびその好ましい実施形態】
本発明により、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤として有用な種々の形態を有
するチアゾールインドリノン化合物が提供される。
【００１２】 チアゾールインドリノン化合物は、式：
【化４】 を有し、以下に詳述するように、異なる形態、Ａ、ＢおよびＣ型として製造する
ことができる。
【００１３】 本発明のチアゾールインドリノン化合物の一般化した合成スキーム（スキーム
１）を以下に示し、本明細書の実施例でさらに詳細に記載する。
【化５】
【００１４】 かかる合成で得られた生成物、４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８
Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｅ］インドル−８−イリデン）メチル］アミ
ノ｝−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−ベンゼンスルホンアミドは、合成反応系
から回収することができ、その後に特定の溶媒種を用いて再結晶させ、以下で記
載するように、対応する所望の形態の最終目的の化合物が得られる。
【００１５】 次いで、得られた形態の化合物は、被験者に適用された化学療法および／また
は放射線療法によって引き起こされる上皮細胞傷害性副作用（例えば、脱毛症、
手足症候群、および／または粘膜炎）を予防する／その重篤度を軽減するために
、被験者（例えば、ヒト被験者のような哺乳類被験者）へ局所投与、あるいは非
全身投与するための医薬上許容される組成物中に有効成分として配合することが
できる。
【００１６】 化学療法および／または放射線療法を受ける被験者においてかかる療法によっ
て引き起こされる脱毛症を予防する／その重篤度を軽減するためには、好適な異
なる形態の本発明のチアゾールインドリノン化合物を、好ましくは、頭（例えば
、頭皮、眉毛部、あごひげおよび口ひげ部など）のような脱毛症に感受性のある
身体部位に局所投与する。
【００１７】 かかる局所適用のため、ＣＤＫ２阻害剤化合物を、その化合物と選択した医薬
上許容されるビヒクル（担体、希釈剤または賦形剤）とを組み合わせ、適切に計
画された治療プロトコールに従って投与された場合に、脱毛症の副作用の予防ま
たはその重篤度の軽減を達成するのに十分な化合物量で局所投与製剤として製剤
化してもよい。この製剤は対応する投与に有用ないずれの単位投与形であっても
よい。
【００１８】 チアゾールインドリノン化合物製剤は、化学療法誘発性脱毛症に感受性のある
被験者の頭部へのエアゾル化スプレー投与のための液体製剤、または頭部の感受
性領域と接触するように位置させるために妥当な形態のＣＤＫ２阻害剤製剤を含
む皮膚パッチまたは膏薬によるなど、その他の好適な様式で構成および投与する
ことができる。
【００１９】 あるいは、この製剤は、脱毛症を予防する／その重篤度を軽減するのに適当な
身体部位、例えば頭皮または頭の他の部位に投与するために、ローション剤、軟
膏、ゲル剤、フォーム剤、ペースト剤、油剤、クリーム剤、またはその他の好適
な形態として製剤化してもよく、治療効果を均一にするには、最初の投与の後に
マッサージ、ブラッシング、またはタオルで拭くことによって製剤を頭皮に一様
に広げるとよい。
【００２０】 本発明のＣＤＫ２阻害剤を化学療法および／または放射線療法を受けている被
験者の身体部位へ局所投与するために用いられる組成物の一例として、Tata, S.
, et al., Relative Influence of Ethanol and Propylene Glycol Cosolvents
on Deposition of Minoxidil into the Skin, Journal of Pharmaceutical Scie
nces, Vol. 83, No. 10, October 1994, pp.1508-1510に記載されているタイプ
の製剤を用いてもよく、その全開示内容は参照により本明細書の一部とされる。
かかる製剤は、頭皮への溶液の局所投与に関しては、６０％エタノール、２０％
プロピレングリコールおよび２０％水中における有効成分の２％溶液を含んでも
よい。
【００２１】 本発明のＣＤＫ２阻害剤の局所投与に有効に用いられるさらに他の製剤として
は、米国特許第５，８４９，７３３号、同第５，８０７，６９８号、同第５，６
２５，０３１号、および同第５，４８６，５０９号に見られる製剤が挙げられ、
それらの全開示内容は本明細書の開示の一部とされる。
【００２２】 本発明のＣＤＫ２阻害剤の局所投与に有効に用いられる製剤のさらなる例とし
ては、Hoffman, R. M., et al., Liposomes Can Specifically Target Entrappe
d Melanin To Hair Follicles in Histocultured Skin, In Vivo Cell. Dev. Bi
ol., Vol. 29A: 192-194, March 1993、およびNiemiec, S. M., et al., Influe
nce of Nonionic Liposomal Composition on Topical Delivery of Peptide Dru
gs into Pilosebaceous Units: An in Vivo Study Using the Hamster Ear Mode
l, Pharmaceutical Research, Vol. 12, No. 8, 1995, pp. 1184-1188に記載さ
れている脂質ベースの製剤、ならびにRolland, A., et al., Site-Specific Dru
g Delivery to Pilosebaceous Structures Using Polymeric Microspheres, Pha
rmaceutical Research, Vol. 10, No. 12, 1993, pp. 1738-1744に記載されてい
るポリマー系マイクロスフェア製剤が挙げられる。
【００２３】 所望の投与計画に適当な用量を提供するように製剤を構成してもよい。用いら
れる化学療法および／または放射線療法の特徴に基づき、当技術分野の技術の範
囲内で、所定の被験者に対する用量および投与計画を容易に決定することができ
る。
【００２４】 化学療法および／または放射線療法の副作用としての手足症候群に感受性のあ
る手および足の領域への局所投与をはじめ、手足症候群の予防／その重篤度の軽
減のためのＣＤＫ２阻害剤の製剤および投与にも同様の考えが当てはまる。
【００２５】 粘膜炎を予防する／その重篤度を軽減するためには、サイクリン依存性キナー
ゼII阻害剤を口腔粘膜に適用するのに好適な局所製剤として製剤化すればよい。
粘膜炎に対抗するために用いられる、本発明のサイクリン依存性キナーゼII阻害
剤の例示的な送達系としては、"Methods of Inhibiting Ulcerative Mucositis"
として１９９６年３月５日に発行されたCullinanの米国特許第５，４９６，８２
８号に記載されている製剤および送達技術が挙げられる。有用な製剤としては、
口腔の粘膜に適用するための、錠剤、カプセル剤、スプレー剤、口中洗浄剤、ロ
ゼンジ剤、トローチ剤、香錠、ポップキャンデー、懸濁液、散薬などの形をとる
有効成分および賦形剤、希釈剤、または担体を含んでいてもよい。化学療法およ
び／または放射線療法によって引き起こされる上皮細胞傷害性副作用を予防する
／その重篤度を軽減するために許容されるＣＤＫ２阻害剤の１日用量は、約０．
１〜約１０００ｍｇ／日であり、好ましくは約５０〜約２００ｍｇ／日である。
【００２６】 本発明の好ましい実施において、サイクリン依存性キナーゼII阻害剤は、化学
療法および／または放射線療法の処置と同時に（すなわち、そうでなければＣＤ
Ｋ２阻害剤の不在下で表れる、化学療法および／または放射線療法により引き起
こされる上皮細胞傷害性副作用の予防または改善作用を達成するように、その療
法と同時に、またはそれと十分近い時間に）投与する。化学療法および／または
放射線療法は、治療される患者の腫瘍性症状、またはその他の病状もしくは症状
に適当ないずれのタイプのものであってもよい。例として、化学療法は、周期特
異的薬剤（シトシンアラビノシド（ＡＲＡ−Ｃ）など）および非周期特異的薬剤
（シトキサンなど）をはじめとする化学療法剤を、単独でまたは互いに組み合わ
せて投与することを含んでもよい。
【００２７】 本発明のある具体例では、サイクリン依存性キナーゼII阻害剤は、化学療法お
よび／または放射線療法を受けている被験者において、脱毛症、手足症候群、お
よび／または粘膜炎のような上皮細胞傷害性副作用を予防する／その重篤度を軽
減するための細胞保護組成物として、１サイクルの化学療法において１〜４回投
与する。
【００２８】 化学療法誘発性の脱毛症を予防する／その重篤度を軽減する特定の適用におい
て、サイクリン依存性キナーゼII阻害作用は、サイクリン依存性キナーゼII活性
の阻害によって毛嚢細胞周期の望ましい一時的停止を達成する。一つの好ましい
具体例では、かかる目的のため、好適な局所投与製剤として製剤化された阻害剤
を、化学療法の適用前および適用中に、化学療法サイクル当たり１〜２回または
それ以上で適用すればよい。
【００２９】 本発明の一つの好ましい態様では、化学療法誘発性脱毛症を予防する／その重
篤度を軽減するために局所投与されるサイクリン依存性キナーゼII阻害剤は、以
下の特徴に基づいて効果が評価され、用途が選択される。
【００３０】 （１）ＩＣ５０値が、ＣＤＫ２に対して２．５ナノモル未満、好ましくは２０
ナノモル未満であること、 （２）ＩＣ５０値が、Ｇ１チェックポイントアッセイにおいて、１．５マイク
ロモル未満、好ましくは５マイクロモル未満であること、 （３）その１つがアルキル化剤を含む少なくとも２つの異なる細胞傷害性作用
（例えば、ドキソルビシン／シクロホスファミド（アントラサイクリン／アルキ
ル化剤）、エトポシド（トポイソメラーゼII阻害剤）、タキソールなどに関わる
作用）を用いるベビーラット脱毛症モデルにおいて、再現性ある保護を示すこと
、 （４）局所用量を１０ｍｇ／被験者体重ｋｇとすることにより、血漿濃度が１
５ナノモル未満となり、好ましくは全身暴露でＨＴ２９腫瘍細胞系統を保護する
ＩＣ５０濃度が０．０１未満となること、 （５）皮膚刺激プロフィールが許容されるものであること、および （６）使用される特定の局所製剤の適性（適合性、バイオアベラビリティなど
の見地から）。
【００３１】 本発明の化合物は、好適な形態で、手足症候群を予防する／その重篤度を軽減
するために、化学療法および／または放射線療法を受けている患者に好適な投与
計画および治療食計画において局所投与するために適切に製剤化することができ
る。
【００３２】 化学療法および／または放射線療法を受けている患者における粘膜炎を予防す
る／その重篤度を軽減するために、適切な形態の本発明の化合物を、好ましくは
、口中洗浄剤、ロゼンジ剤またはポップキャンデーとして口腔粘膜に局所投与す
るために製剤化してもよい。
【００３３】 本発明のチアゾールインドリノン化合物は、特徴的に多形として知られる、１
を超える形態で結晶化することができ、さらに、かかる総ての多形形態（「多形
体」）は本発明の範囲内に包含される。多形は一般に温度もしくは圧力またはそ
の両方の変化に対する応答として起こり、また結晶化過程における違いに起因す
る。多形体は種々の物理的特性によって区別することができ、典型的には多形体
を区別するには化合物のＸ線回折パターン、溶解挙動、および融点が用いられる
。
【００３４】 本明細書において、示された融点温度の値について「付近」とは、示された値
±２℃の範囲内の温度（摂氏度で測定）をいう。
【００３５】 以下の記載において、本発明の合成に使用される試薬は市販されているか、ま
たは文献記載の方法に従って製造される。例示された化合物について示された物
理データは、割り当てられたそれらの化合物の構造と一致する。１Ｈ ＮＭＲス
ペクトルは、Varian Unity Plus ＮＭＲ分光光度計において３００または４００
Ｍｈｚで得られたものである。質量スペクトルは、大気中化学イオン化（ＡＰＣ
Ｉ）またはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）のいずれかを用い、Micromas
s Ltd., Altrincham, UK製のMicromass Platform II質量分析計で得た。単離で
きないかまたは完全に同定するには不安定ないくつかの中間体の純度の確認、お
よび反応の進行を追跡するには分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いた
。特に断りのない限り、これはシリカゲル(Merck Silica Gel 60 F254)を用いて
行った。特に断りのない限り、化合物の精製のためのカラムクロマトグラフィー
はMerck Silica Gel 60（２３０−４００メッシュ）を使用し、圧力下で、示さ
れた溶媒系を用いた。
【００３６】 ＴＡモデル２９１０で示差走査熱量測定法を用いることによって、本発明のそ
れぞれの形態のチアゾールインドリノン化合物について融点を測定した。サンプ
ルの質量は各場合で１〜３ｍｇとした。各サンプルをアルミニウムの波形パンに
入れ、４０ｍｌ／分の流量の窒素パージ下で保持した。加熱速度は１０℃／分で
あった。
【００３７】 それぞれの形態についての再結晶化操作は、各場合において、選択した溶媒に
溶かし、溶媒を蒸発させるまで周囲温度（例えば、２５℃）で保存しておいた化
合物を用いて行った。次いで固体残渣をＸ線回折によって分析した。
【００３８】 それぞれの反溶剤の決定においては、２５℃にて選択した溶媒に化合物を溶か
し、水またはアルコールを添加して固体を沈殿させた。その固体をＸ線回折によ
って分析した。
【００３９】 粉末Ｘ線回折分析に関する操作においては、粉末にした化合物を石英ゼロのバ
ックグラウンドプレートに注ぎ、Scantag PADVまたはXDS2000を用いて５〜４０
°２θで走査した。
【００４０】 以下で例示される本発明の特定の形態のチアゾールインドリノン化合物を、簡
単にそれぞれＡ型、Ｂ型およびＣ型と表示する。
【００４１】Ａ型 Ａ型は式：
【化６】 を有するチアゾールインドリノン化合物であって、その融点、Ｘ線回折結晶学的
スペクトル特性、溶媒媒質における溶解度、反溶剤特性、および合成方法によっ
てさまざまに特徴づけられる。
【００４２】 上記の融点測定法によって測定されたＡ型の融点は２３５℃である。 本発明のチアゾールインドリノン化合物を酢酸エチルに溶かして溶液を５℃ま
で冷却すると、Ａ型が沈殿した。
【００４３】 Ａ型化合物のポリエチレングリコール４００、トランスクトールおよびメタノ
ール溶媒における溶解度（ｍｇ／ｍＬ）は以下の通りである。
【００４４】
【表６】
【００４５】 Ａ型化合物をアセトン、ｎ−ブタノールまたは塩化メチレンに加えると２５℃
で平衡状態の懸濁液を作製するスラリー平衡を施し、粉末Ｘ線回折によって分析
したところ、平衡によってこの形態は変化しなかった。
【００４６】 反溶剤特性において、反溶剤として水またはアルコールのいずれかを用い、本
発明のチアゾールインドリノン化合物をジメチルスルホキシドから沈殿させると
Ａ型が生成した。
【００４７】 Ａ型のＸ線回折同定によって、かかる多形体が図１（スペクトルＡ１および曲
線Ａ２）に示すＸ線回折スペクトルを有することが示された。なお、ここでそれ
ぞれの曲線は異なるロットの化合物から得られたものである。Ａ型のＸ線回折値
を下記表Ｉに示す。
【００４８】 表Ｉ Ａ型のＸ線回折特性：２θおよび相対強度値
【表７】
【００４９】Ｂ型 Ｂ型は式：
【化７】 を有するチアゾールインドリノン化合物であって、その融点、Ｘ線回折結晶学的
スペクトル特性、溶媒媒質における溶解度、および合成方法によってさまざまに
特徴づけられる。
【００５０】 上記の融点測定法によって測定したＢ型の融点は２４７℃である。
【００５１】 Ｂ型のポリエチレングリコール４００、トランスクトールおよびメタノール溶
媒における溶解度（ｍｇ／ｍＬ）は以下の通りである。
【００５２】
【表８】
【００５３】 Ｂ型のＸ線回折同定によって、かかる多形体が図１（スペクトルＢ）に示すＸ
線回折スペクトルを有することが示された。Ｂ型のＸ線回折値を下の表IIに示す
。
【００５４】 表II Ｂ型のＸ線回折特性：２θおよび相対強度値
【表９】
【００５５】Ｃ型 Ｃ型は式：
【化８】 を有するチアゾールインドリノン化合物であって、その融点、Ｘ線回折結晶学的
スペクトル特性、抗溶媒特性、および合成方法によってさまざまに特徴づけられ
る。
【００５６】 上記の融点測定法によって測定したＣ型の融点は２４３℃である。
【００５７】 反溶剤特性において、反溶剤として水またはアルコールのいずれかを用い、本
発明のチアゾールインドリノン化合物をＮ−メチルピロリドンから沈殿させると
Ｃ型が生成した。
【００５８】 Ｃ型のＸ線回折同定によって、かかる型の化合物が図２（曲線Ｃ）に示すＸ線
回折スペクトルを有することが示された。Ｃ型のＸ線回折値を下の表IIIに示す
。
【００５９】 表III Ｃ型のＸ線回折特性：２θおよび相対強度値
【表１０】
【００６０】 本発明の特徴は、限定されるものではないが以下の実施例に関してさらに十分
に理解されよう。
【００６１】実施例１ ４−アミノ−Ｎ−（４−アミノメチルピリジニル）ベンゼンスルホンアミドの製 造 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、５０ｍｌの乾燥ピリジン、４−（アミノメチル
）ピリジン（１０．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）および磁気攪拌棒を入れた。窒素下で
混合物を攪拌して０℃まで冷却し、次いで塩化Ｎ−アセチルスルファニリル（１
２．８ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下０℃で５分
間攪拌し、反応物を室温まで温めて１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮すると
濃厚な残渣となり、これを約５００ｇの氷水に注いだ。フラスコ中の残渣を２５
ｍｌのＭｅＯＨで氷水中に洗い入れるとＮ−アセチルスルファニルアミドが沈殿
した。得られた沈殿を濾過し、過剰な水で洗浄して５０℃で真空乾燥させた。固
体を７５ｍｌの１Ｎ塩酸中に懸濁させ、総ての出発原料が消費されるまで１００
℃で加熱した。反応混合物を冷却し、水酸化アンモニウムで中和した。沈殿を濾
過し、５０℃で真空乾燥させると、５．７８ｇ、４３．９％の化合物が得られた
。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.42 (d, 2H) 7.76 (t, 1H)、7.39 (d, 2H)、7.22 (d,
2H)、6.56 (d, 2H)、5.91 (s, 2H)、3.89 (d, 2H); APCI-MS m/z 264 (MH)+。
【００６２】実施例２ ６，８−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｅ］インドル−７−オ ンの製造 ２Ｌの三首丸底フラスコに、内部温度計、２５０ｍＬの添加漏斗、磁気攪拌棒
および隔膜を取り付けた。フラスコに窒素、２００ｍＬの乾燥ＴＨＦ、および６
−アミノベンゾチアゾール（１５．２ｇ，０．１００ｍｏｌ）を添加した。混合
物を攪拌し、ドライアイス−アセトン浴中で内部温度が−７４℃になるまで冷却
した。５０ｍＬのジクロロメタン中の次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．０ｇ
，０．１０３ｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたって加えた。得られた溶液をドラ
イアイス−アセトン浴温度でさらに３時間攪拌した。次いで反応物に５０ｍＬの
ジクロロメタン中のメチルチオ酢酸エチル（１３．８ｇ，０．１０３ｍｏｌ）溶
液をゆっくりと滴下した。得られた溶液をドライアイス−アセトン浴温度でさら
に３時間攪拌した。トリエチルアミン（２５．３ｇ，０．２５０ｍｏｌ）および
５０ｍｌのジクロロメタンの溶液をドライアイス−アセトン浴温度で加え、溶液
を０．５時間攪拌した。冷却浴を取り外し、反応物を室温まで温めた。次いで反
応物を濃縮すると濃厚な残渣となった。この濃厚な油状物質を２００ｍＬのエー
テルおよび６００ｍＬの０．２５Ｍ塩酸に懸濁させた。混合物を２４時間攪拌さ
せた。得られた固体を混合物から濾過し、水およびエーテルでトリチュレートし
た。次いで固体を冷ＭｅＯＨに懸濁させ、濾過して１６時間真空乾燥させると、
１８．７ｇ（７９％）の８−（メチルスルファニル）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ
−［１，３］チアゾロ［５，４−ｅ］インドル−７−オンが得られた：1H NMR (
DMSO-d6) δ 10.8 (s, 1H)、9.2 (s, 1H)、8.0 (d, 1H)、7.1 (d, 1H)、1.8 (s,
3H); APCI-MS m/z 235 (M-H)-。５００ｍＬのエルレンメイヤーフラスコに、攪
拌子、８．１ｇ（０．０３４ｍｏｌ）の８−（メチルスルファニル）−６，８−
ジヒドロ−７Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｅ］インドル−７−オンおよび
１００ｍＬの氷酢酸を入れた。すべての出発原料が溶けるまで混合物を攪拌した
。次いで反応混合物を１００ｍＬのＴＨＦで希釈した。次いで亜鉛金属（１６ｇ
，３２５メッシュ）を加えた。次いでこの不均一混合物を攪拌し、２．５時間６
０℃に加熱した。混合物をセライトの１．５インチパッドで真空濾過した。濾過
パッド上の残渣をさらなるＴＨＦで洗浄した。濾液を合して濃縮すると含水固体
となった。この固体をＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過して風乾させると、４
．５１ｇ（７０％）の化合物がフリーフロー状の固体として得られた：1H NMR (
DMSO-d6): δ 10.5 (s, 1H)、9.1 (s, 1H)、7.9 (d, 1H)、7.0 (d, 1H)、3.6 (s
, 2H); APCI-MS m/z 191 (M+H)+。
【００６３】実施例３ ８−［エトキシメチリデン］−６Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｅ］インド ル−７−オンの製造 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、攪拌子、６，８−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３］
チアゾロ［５，４−ｅ］インドル−７−オン（４．０ｇ，０．０２１ｍｏｌ）、
４０ｍＬの氷酢酸および酢酸ジエトキシメチル（１７．０ｇ，０．１０５ｍｏｌ
）を入れた。フラスコに還流冷却器を取り付け、窒素を充填した。反応物を８時
間加熱還流した。フラスコを冷却し、攪拌子を取り出し、反応物を濃縮すると含
水固体となった。固体をエーテルおよびエタノール溶液でトリチュレートした。
混合物を濾過し、固体をエタノール−エーテル溶液で洗浄して真空乾燥させると
標題化合物が得られた。1H NMR (DMSO-d6): δ 10.5 (s, 1H)、9.1 (s, 1H)、7.
8 (d, 1H)、7.7 (s, 1H)、7.0 (d, 1H)、4.5 (q, 2H)、1.4 (t, 3H); APCI-MS m
/z 245 (M-H)-。
【００６４】実施例４ Ａ型− ４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ ［５，４−ｅ］インドル−８−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−ピリジ ニルメチル）−ベンゼンスルホンアミドの製造 ａ）１５０ｍｌのエタノール中の６．９１ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）の８−［エ
トキシメチリデン］−６Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｅ］インドル−７−
オンおよび７．５２ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）の４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジニ
ルメチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物を２２時間加熱還流した。温かい混
合物を濾過し、固体を風乾させて３００ｍｌの熱エタノールで洗浄した。濾過ケ
ークを高真空下、室温にて４８時間乾燥させると、チアゾールインドリノン化合
物が黄色の固体として得られた（１１．０ｇ，８５％）。1H NMR (DMSO-d6): δ
4.02 (d, J = 6.4 Hz, 2H)、7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.24 (d, J = 5.7 Hz
, 2H)、7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.81 (d, J =
8.4 Hz, 1H)、8.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H)、8.24 (t, J = 6.3 Hz, 1H)、8.44 (
d, J = 5.8 Hz, 2H)、9.26 (s, 1H)、10.92 (s, 1H)、11.15 (d, J = 12.1 Hz,
1H); 元素分析値：C22H17N5S2O3・0.25 H2Oについての計算値：C, 56.46; H, 14
.96; S, 13.70; 実測値：C, 56.41; H, 3.72; N, 14.89; S, 13.77。
【００６５】 ｂ）パドル攪拌機、温度探針、および冷却器を備えた三首丸底フラスコに、３
２９ｇ（１．２５ｍｏｌ）の８−［エトキシメチリデン］−６Ｈ−［１，３］チ
アゾロ［５，４−ｅ］インドル−７−オン、２９３ｇ（１．１９ｍｏｌ）の４−
アミノ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）ベンゼンスルホンアミド、および１５５
４０ｍｌの無水アルコールを添加した。淡橙赤色のスラリーを２７時間穏やかに
還流加熱（７７〜７８℃）すると、暗い赤レンガ色のスラリーが生成した。この
赤レンガ色の固体を１５００ｍｌの熱エタノールとともに濾過することで単離し
た。固体ケークをスパチュラでかき混ぜ、３回１０００ｍｌ部の沸騰エタノール
で洗浄した。固体を乾燥皿に移し、減圧下、５０〜６０℃で１２時間乾燥させた
。この固体を穏やかに攪拌し、さらに２０時間６０℃の真空乾燥機内で乾燥させ
た。 元素分析値：C22H17N5O3S2・0.20 C2H6Oについての計算値：C, 56.91; H, 3.88;
N, 14.81; S, 13.57; 実測値：C, 56.22; H, 3.87; N, 14.77; S, 13.77。
【００６６】 ｃ）試験管（幅２０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）に磁気攪拌子、８−［エトキシメチ
リデン］−６Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｅ］インドル−７−オン（０．
１２３ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）ベン
ゼンスルホンアミド（０．１３２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）および９５％エタノール
（５ｍｌ）を入れた。反応混合物をゴム隔膜（１４／２２）で密封し、３インチ
の１８口径の注射針で換気孔をあけた。反応容器を攪拌しながら室温の油浴に入
れ、次いで油浴の温度を７８℃に上げ、その温度を約２４時間維持した。反応容
器を油浴から外し、触れる温かさになるまで冷ました。得られた沈殿を吸引濾過
によって回収した。この固体を過剰な９５％エタノールで洗浄し、吸引濾過によ
って回収した。得られた固体を４０℃で２時間真空乾燥させた。固体を冷ますと
５２ｍｇ（１１％）の標題化合物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６４。
【００６７】実施例５ Ｂ型− ４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ ［５，４−ｅ］インドル−８−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−ピリジ ニルメチル）−ベンゼンスルホンアミドの製造 ａ）１．２リットルのエタノール中の５１．０ｇ（２０７ｍｍｏｌ）の８−［
エトキシメチリデン］−６Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｅ］インドル−７
−オンおよび５７．１ｇ（２１７ｍｍｏｌ）の４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジニ
ルメチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物を２２時間加熱還流した。エタノー
ルを留去することによって、混合物をほぼ濃縮乾固させた。濃縮残渣を８００ｍ
ｌのエタノールで希釈し、１時間８０℃に加温した。温かい混合物を濾過し、固
体をエタノールで洗浄した。濾過ケークを高真空下、室温で乾燥させると、チア
ゾールインドリノン化合物が黄色の固体として得られた（８８．９ｇ，９３％）
。1H NMR (DMSO-d6): δ 4.02 (d, J = 6.4 Hz, 2H)、7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H
)、7.24 (d, J = 5.7 Hz, 2H)、7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.77 (d, J = 8.6
Hz, 2H)、7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、8.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H)、8.24 (t, J
= 6.3 Hz, 1H)、8.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H)、9.26 (s, 1H)、10.92 (s, 1H)、1
1.15 (d, J = 12.1 Hz, 1H); 元素分析値：C22H17N5S2O3・0.25 H2O・0.02 C2H6 Oについての計算値：C, 56.45; H, 3.79; N, 14.93; S, 13.68; 実測値：C, 56.
47; H, 3.78; N, 14.71; S, 13.80。
【００６８】 ｂ）２５０ｍｌの丸底フラスコに、磁気攪拌子、８−［エトキシメチリデン］
−６Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｅ］インドル−７−オン（１．９８ｇ，
８．０５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）ベンゼンスル
ホンアミド（２．１６ｇ，８．２ｍｍｏｌ）および９５％エタノール（８０ｍｌ
）を入れた。丸底反応フラスコに水冷還流冷却器を取り付けた。反応容器を攪拌
しながら室温の油浴に入れ、次いで油浴の温度を穏やかに還流するまで上げ、そ
の温度を約３６時間維持した。反応容器を油浴から外し、熱混合物を濾過し、固
体を吸引濾過によって回収した。得られた固体を過剰な９５％エタノールで洗浄
し、吸引濾過によって回収した。次いで固体を室温で２日間真空乾燥させると、
２．７８５ｇ（７４．７％）のチアゾールインドリノン化合物が得られた。ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）＝４６４。
【００６９】実施例６ Ａ型およびＢ型の４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−［１，３］ チアゾロ［５，４−ｅ］インドル−８−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４ −ピリジニルメチル）−ベンゼンスルホンアミドの混合物の製造 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、磁気攪拌子、８−［エトキシメチリデン］−６
Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｅ］インドル−７−オン（４．１１ｇ，１７
．１２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）ベンゼンスルホ
ンアミド（４．６２ｇ，１７．５５ｍｍｏｌ）および９５％エタノール（１５０
ｍｌ）を入れた。丸底フラスコに水冷還流冷却器を取り付けた。反応容器を攪拌
しながら室温の油浴に入れ、次いで油浴の温度を穏やかに還流するまで上げ、そ
の温度を約４８時間維持した。反応容器を油浴から外し、熱混合物を濾過し、固
体を吸引濾過によって回収した。得られた固体を過剰な９５％エタノールで洗浄
し、吸引濾過によって回収した。次いで固体を室温で２日間真空乾燥させると、
５．１４３ｇ（６４．８％）のチアゾールインドリノン化合物が得られた。ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）＝４６４。
【００７０】実施例７ 化合物４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ
［５，４−ｅ］インドル−８−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−ピリジ
ニルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを、種々の溶媒および下記表IVに記載の
結晶化法を用い、結晶化に関する特性決定を行った。
【００７１】 表IV 結晶化に関する特性決定
【表１１】
【００７２】 表IVにおいて、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ＝ジメチルホルムア
ミド、およびＰＥＧ４００＝４００の分子量を有するポリエチレングリコール、
ＰＸＲＤ＝粉末Ｘ線回折である。
【００７３】 比較的不揮発性である溶媒（ＤＭＳＯ，ＤＭＦ）の場合には、２５℃で完全な
蒸発を達成することは困難であった。溶媒の存在は、ＰＸＲＤパターンにおける
無定形の隆起として明らかであった。５℃に冷却すると、かかる条件下で４−｛
［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｅ］
インドル−８−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−
ベンゼンスルホンアミドの溶解度が下がる結果として、その他の結晶化アプロー
チよりも上手くいかなかった。
【００７４】 種々の例示的態様、特徴および具体例に関し、本明細書において本発明を説明
したが、本発明としては、その他の変法、改変における具体例およびその開示さ
れた特徴の特定の具体例が許容されるものと考えられる。従って、本発明は、か
かるすべての変法、改変およびその他の具体例を含むように、その精神および以
下の特許請求の範囲内で広く解釈されるものとする。 本明細書および請求の範囲を一部とする出願は後続出願についての優先権の基
礎として利用され得る。かかる後続出願の請求の範囲は本明細書において記載さ
れるいずれの態様または態様の組合せに向けられていてもよい。それらは生成物
、製剤、方法または用途に係る請求項の形態をとってもよく、例えば限定される
ものではないが、特許請求の範囲に記載された請求項の１以上を含み得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の化合物のＡ型およびＢ型のＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図２】 本発明の化合物のＣ型のＸ線回折スペクトルを示す図である。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１１月２６日（２００１．１１．２６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アンブリッシュ、バイアス アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ピー．オ ー．ボックス、13398、ファイブ、ムーア、 ドライブ、グラクソスミスクライン内 Ｆターム(参考） 4C072 AA01 AA07 BB02 BB06 CC02 CC16 EE13 FF03 GG07 HH07 JJ05 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB27 MA01 MA04 NA14 ZA89 ZB21

Claims (49)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 融点が２３５℃付近であることを特徴とする、式： 【化１】 のチアゾールインドリノン化合物。
  2. 【請求項２】 図１のスペクトル（Ａ１およびＡ２）に相当するＸ線回折スペクトルを有する
    、請求項１に記載の式のチアゾールインドリノン化合物。
  3. 【請求項３】 以下の溶解特性を有する、請求項１に記載の式のチアゾールインドリノン化合
    物。 【表１】
  4. 【請求項４】 以下のＸ線回折特性を有する、請求項１に記載の式のチアゾールインドリノン
    化合物。 【表２】
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の式の化合物を結晶化溶媒に溶解し、周囲温度で溶媒を蒸発さ
    せてチアゾールインドリノン化合物を結晶性固体として得ることにより形成され
    るチアゾールインドリノン化合物であって、ここで結晶化溶媒がジメチルホルム
    アミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸エチル、およびテトラヒドロフ
    ランからなる群から選択されるものである、チアゾールインドリノン化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の式の化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、得られた溶液
    に、前記化合物を沈殿させるのに有効な量の、水およびアルコールから選択され
    る試薬を添加することによって形成される、化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の式の化合物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を冷却して
    チアゾールインドリノン化合物として沈殿を生じさせることにより形成される、
    化合物。
  8. 【請求項８】 Ａ型の４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ
    ［５，４−ｅ］インドル−８−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−ピリジ
    ニルメチル）−ベンゼンスルホンアミド。
  9. 【請求項９】 Ａ型の４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ
    ［５，４−ｅ］インドル−８−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−ピリジ
    ニルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを含んでなる、医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 Ａ型の４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ
    ［５，４−ｅ］インドル−８−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−ピリジ
    ニルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを含んでなる医薬組成物であって、その
    含有量が、前記組成物を上皮細胞傷害性のある上皮部位に局所適用した場合に、
    化学療法および／または放射線療法の適用によって引き起こされる上皮細胞傷害
    性を防ぐ／その重篤度を軽減するのに有効な量である、医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜８のいずれか一項に記載のチアゾールインドリノン化合物、および
    １種以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる、医薬組成
    物。
  12. 【請求項１２】 融点が２４７℃付近である、請求項１に記載の式のチアゾールインドリノン化
    合物。
  13. 【請求項１３】 図１のスペクトル（Ｂ）に相当するＸ線回折スペクトルを有する、請求項１に
    記載の式のチアゾールインドリノン化合物。
  14. 【請求項１４】 以下の溶解特性を有する、請求項１に記載の式のチアゾールインドリノン化合
    物。 【表３】
  15. 【請求項１５】 以下のＸ線回折特性を有する、請求項１に記載の式のチアゾールインドリノン
    化合物。 【表４】
  16. 【請求項１６】 Ｂ型の４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ
    ［５，４−ｅ］インドル−８−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−ピリジ
    ニルメチル）−ベンゼンスルホンアミド。
  17. 【請求項１７】 Ｂ型の４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ
    ［５，４−ｅ］インドル−８−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−ピリジ
    ニルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを含んでなる、医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 Ｂ型の４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ
    ［５，４−ｅ］インドル−８−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−ピリジ
    ニルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを含んでなる医薬組成物であって、その
    含有量が、前記組成物を上皮細胞傷害性のある上皮部位に局所適用した場合に、
    化学療法および／または放射線療法の適用によって引き起こされる上皮細胞傷害
    性を防ぐ／その重篤度を軽減するのに有効な量である、医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 請求項１２〜１６のいずれか一項に記載のチアゾールインドリノン化合物、お
    よび１種以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる、医薬
    組成物。
  20. 【請求項２０】 融点が２４３℃付近である、請求項１に記載の式のチアゾールインドリノン化
    合物。
  21. 【請求項２１】 図２のＸ線回折スペクトル（Ｃ）を有する、請求項１に記載の式のチアゾール
    インドリノン化合物。
  22. 【請求項２２】 以下のＸ線回折特性を有する、請求項１に記載の式のチアゾールインドリノン
    化合物。 【表５】
  23. 【請求項２３】 請求項１に記載の式の化合物をＮ−メチルピロリドンに溶解して溶液を得、該
    溶液に、水およびアルコールからなる群から選択される反溶剤を、チアゾールイ
    ンドリノン化合物としての沈殿を得るのに十分な量で添加することによって形成
    される、チアゾールインドリノン化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｃ型の４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ
    ［５，４−ｅ］インドル−８−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−ピリジ
    ニルメチル）−ベンゼンスルホンアミド。
  25. 【請求項２５】 Ｃ型の４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ
    ［５，４−ｅ］インドル−８−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−ピリジ
    ニルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを含んでなる、医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 Ｃ型の４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ
    ［５，４−ｅ］インドル−８−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−ピリジ
    ニルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを含んでなる医薬組成物であって、その
    含有量が、前記組成物を上皮細胞傷害性のある上皮部位に局所適用した場合に、
    化学療法および／または放射線療法の適用によって引き起こされる上皮細胞傷害
    性を防ぐ／その重篤度を軽減するのに有効な量である、医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 請求項２０〜２４のいずれか一項に記載のチアゾールインドリノン化合物、お
    よび１種以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる、医薬
    組成物。
  28. 【請求項２８】 本明細書に記載された合成スキーム１の少なくとも一つの合成工程を行って、
    ４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４
    −ｅ］インドル−８−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−ピリジニルメチ
    ル）−ベンゼンスルホンアミドを合成反応生成物として生成させ、 この合成反応生成物を、Ａ、ＢおよびＣ型の４−｛［（７−オキソ−６，７−
    ジヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｅ］インドル−８−イリデン）
    メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−ベンゼンスルホンアミドの
    うちの１つを生成させる処理に付し、さらに このチアゾールインドリノン化合物と同一のものを回収することにより、 請求項１に記載の式のチアゾールインドリノン化合物を製造する方法。
  29. 【請求項２９】 前記処理が、合成反応生成物を溶媒に溶かして溶液とし、この溶媒を蒸発させ
    ることによりチアゾールインドリノン化合物を回収することを含んでなる、請求
    項２８に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸エチル
    、およびテトラヒドロフランからなる群から選択され、チアゾールインドリノン
    化合物がＡ型である、請求項２９に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記処理が、合成反応生成物を溶媒に溶かして溶液とし、この溶液を、チアゾ
    ールインドリノン化合物を沈殿させるのに十分な程度まで冷却することを含んで
    なる、請求項２８に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 溶媒が酢酸エチルであり、チアゾールインドリノン化合物がＡ型である、請求
    項３１に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 処理が、合成反応生成物を溶媒に溶かして溶液とし、水およびアルコールから
    なる群から選択される反溶剤を添加してチアゾールインドリノン化合物を沈殿さ
    せることを含んでなる、請求項２８に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 溶媒がジメチルスルホキシドであり、チアゾールインドリノン化合物がＡ型で
    ある、請求項３３に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 溶媒がＮ−メチルピロリドンであり、反溶剤が水であり、チアゾールインドリ
    ノン化合物がＣ型である、請求項３３に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 チアゾールインドリノンがＡ型である、請求項２８に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 チアゾールインドリノンがＢ型である、請求項２８に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 チアゾールインドリノンがＣ型である、請求項２８に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 被験者に有効量のＡ、ＢおよびＣ型の１種以上の４−｛［（７−オキソ−６，
    ７−ジヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｅ］インドル−８−イリデ
    ン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−ベンゼンスルホンアミ
    ドを投与することにより、化学療法および／または放射線療法を受ける被験者に
    おけるこれらの治療の上皮細胞傷害性副作用を予防する／その重篤度を軽減する
    方法。
  40. 【請求項４０】 Ａ型の４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ
    ［５，４−ｅ］インドル−８−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−ピリジ
    ニルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを被験者に投与する、請求項３９に記載
    の方法。
  41. 【請求項４１】 Ｂ型の４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ
    ［５，４−ｅ］インドル−８−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−ピリジ
    ニルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを被験者に投与する、請求項３９に記載
    の方法。
  42. 【請求項４２】 Ｃ型の４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ
    ［５，４−ｅ］インドル−８−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−ピリジ
    ニルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを被験者に投与する、請求項３９に記載
    の方法。
  43. 【請求項４３】 上皮細胞傷害性副作用が脱毛症である、請求項３９に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 上皮細胞傷害性副作用が手足症候群である、請求項３９に記載の方法。
  45. 【請求項４５】 上皮細胞傷害性副作用が粘膜炎である、請求項３９に記載の方法。
  46. 【請求項４６】 化学療法誘発性脱毛症を予防する／その重篤度を軽減するために、Ａ、Ｂおよ
    びＣ型の１種以上の４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−［１，３
    ］チアゾロ［５，４−ｅ］インドル−８−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（
    ４−ピリジニルメチル）−ベンゼンスルホンアミドの有効量を頭皮に局所投与す
    る、請求項３９に記載の方法。
  47. 【請求項４７】 化学療法誘発性手足症候群を予防する／その重篤度を軽減するために、Ａ、Ｂ
    およびＣ型の１種以上の４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−［１
    ，３］チアゾロ［５，４−ｅ］インドル−８−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ
    −（４−ピリジニルメチル）−ベンゼンスルホンアミドの有効量を手および／ま
    たは足に局所投与する、請求項３９に記載の方法。
  48. 【請求項４８】 化学療法誘発性粘膜炎を予防する／その重篤度を軽減するために、Ａ、Ｂおよ
    びＣ型の１種以上の４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−［１，３
    ］チアゾロ［５，４−ｅ］インドル−８−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（
    ４−ピリジニルメチル）−ベンゼンスルホンアミドの有効量を口腔粘膜に局所投
    与する、請求項３９に記載の方法。
  49. 【請求項４９】 Ａ、ＢおよびＣ型の１種以上の４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−８
    Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｅ］インドル−８−イリデン）メチル］アミ
    ノ｝−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−ベンゼンスルホンアミドの有効量を、化
    学療法および／または放射線療法によって引き起こされる上皮細胞傷害性を起こ
    しやすい身体部位に局所適用製剤として投与する、請求項３９に記載の方法。
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