KR20020005606A

KR20020005606A - 티아졸로인돌리논 화합물

Info

Publication number: KR20020005606A
Application number: KR1020017011094A
Authority: KR
Inventors: 앰브리쉬 비아스
Original assignee: 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈; 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 1999-03-04
Filing date: 2000-03-01
Publication date: 2002-01-17
Also published as: CA2361580A1; WO2000052013A3; CN1355807A; EP1159280A2; GB9904930D0; NO20014262L; WO2000052013A2; PL351476A1; HUP0200376A2; JP2003532620A; MXPA01008910A; IL144808A0; HUP0200376A3; HK1041692A1; NO20014262D0; ZA200106826B; TR200102557T2; CZ20013187A3; AU3611000A; BR0008677A

Abstract

본 발명은 화학요법 및(또는) 방사선 요법을 받는 환자에게서 이러한 요법에 의해 유발된 상피 세포독성 부작용(예, 탈모증, 수장족저 증후군, 점막염)을 예방 또는 그 심도를 감소시키기 위한 사이클린 의존성 키나제 II 억제제로서 유용한 티아졸-인돌 화합물을 제공한다.

Description

티아졸로인돌리논 화합물{Thiazoloindolinone Compounds}

단백질 키나제는 세포 성장 및 분화의 조절에 있어서 중요한 역할을 하고, 성장 인자 및 사이토카인의 생산을 유도하는 세포 신호의 중요한 매개체이다. 예를 들어, 문헌[Schlessinger 및 Ullrich,Neuron1992,9, 383]을 참조한다. 상기 키나제의 부분적인, 제한하는 것은 아닌, 목록에는 abl, ARaf, ATK, ATM, bcr-abl, Blk, BRaf, Brk, Btk, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, cfms, c-fms, c-kit, c-met, cRaf1, CSF1R, CSK, c-src, EGFR, ErbB2,ErbB3, ErbB4, ERK, ERK1, ERK2, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, Fps, Frk, Fyn, GSK, gsk3a, gsk3b, Hck, IGF-1R, IKK, IKK1, IKK2, IKK3,INS-R, 인테그린-결합 키나제, Jak, JAK1, JAK2, JAK3, JNK, JNK, Lck, Lyn, MEK, MEK1, MEK2, p38, PDGFR, PIK, PKB1, PKB2, PKB3, PKC, PKCa, PKCb, PKCd, PKCe, PKCg, PKCl, PKCm, PKCz, PLK1, 폴로 유사 키나제, PYK2, tie₁, tie₂, TrkA, TrkB, TrkC, UL13, UL97, VEGF-R1, VEGF-R2, Yes 및 Zap70이 포함된다. 단백질 키나제는 알쯔하이머병(Mandelkow, E.M. 등,FEBS Lett. 1992,314, 315. Sengupta, A. 등,Mol. Cell. Biochem.1997,167, 99)과 같은 중추신경계 질환, 동통 감작(Yashpal, K.J. Neurosci.1995,15, 3263-72), 관절염(Badger,J. Pharm. Exp. Ther.1996,279, 1453), 건선(Dvir 등,J. Cell Biol.1991,113, 857) 및 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 염증성 질환, 골다공증(Tanaka 등,Nature, 1996,383, 528)과 같은 뼈 질환, 암(Hunter 및 Pines,Cell1994,79, 573), 동맥경화(Hajjar 및 Pomerantz,FASEB J.1992,6, 2933), 혈전증(Salari,FEBS1990, 263, 104), 당뇨병(Borthwick, A.C. 등,Biochem. Biophys. Res. Commun.1995,210, 738)과 같은 대사성 질환, 혈관생성(Strawn 등,Cancer Res.1996,56, 3540; Jackson 등,J. Pharm. Exp. Ther.1998,284, 687)과 같은 혈관 증식성 질환, 재협착(Buchdunger 등,Proc. Nat. Acad. Sci USA1991,92, 2258), 자가 면역 질환 및 이식 거부증(Bolen 및 Brugge,Ann. Rev. Immunol.1997,15, 371), 및 바이러스(Littler, E.Nature1992,358, 160) 및 진균 감염(Lum, R.T. PCT 국제출원, 국제공개 제9805335호 A1 980212)과 같은 감염성 질환에서 타겟으로서 관련되어 있다.

화학요법 기술 및 방사선 요법 기술은 다양한 유형의 신생물성 질환의 치료에서 잘 확립되어 있다. 화학요법 및(또는) 방사선 요법의 투여에 수반되는 부작용으로서, 환자는 심한 숙주 상피 세포 독성을 경험할 수 있다. 화학요법에 의해 유발되는 증식하는 상피세포에 대한 손상의 결과에는 종종 털 손실(탈모증), 수장족저 증후군 및 점막염이 포함되고, 이러한 부작용, 특히 점막염은 또한 방사선 요법의 결과로서 일어난다고 알려져 있다. 이들 부작용 질환들은 관련된 각각의 화학요법 및(또는) 방사선 요법의 유형, 투여량 및 투여계획에 따라 심도가 달라질 수 있다.

본 발명은 일반적으로, 특히 화학요법 및(또는) 방사선 요법에 수반되는 상피 세포독성 효과 (예, 탈모증, 수장족저 증후군 및 점막염)를 예방 또는 그 심도를 감소시키는데 유용한 사이클린 의존성 키나제 II 억제제로서 유용한 티아졸인돌리논 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 합성, 및 대응 화학요법 및(또는) 방사선 요법을 받는 환자에게서 상피 세포독성 효과를 예방 또는 그 심도를 감소시키기 위한 약리학적 조성물로서 상기 화합물을 함유하는 제제에 관한 것이다.

발명의 요약

본 발명은 이후 명세서에서 더 충분히 기술되는 하나 이상의 변형된 형태의 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 I>

한 측면에서, 본 발명은 이후 명세서에서 더 충분히 기술되는 바와 같이, 유효량의 변형된 형태의 상기 티아졸인돌리논 화합물 하나 이상을 화학요법 및(또는)방사선 요법을 투여받는 환자에게 투여함으로써, 상기 환자에게서 상기 요법의 상피 세포독성 부작용을 예방 또는 그 심도를 감소시키는 신규한 방법을 제공한다.

이러한 방법으로 예방 또는 심도가 감소될 수 있는 상피 세포독성 부작용에는 화학요법 및(또는) 방사선 요법에 의해 유발되는 탈모증, 수장족저 증후군 및(또는) 점막염이 포함된다.

하기 화학식 (I)의 티아졸인돌리논 화합물의 변형종에는 융점, x-선 회절 결정학 스펙트럼, 용매 매질에서의 용해도 및 합성 방법에 관해서 특성화된, 하기 논의에서 기술되는 다양한 형태가 포함된다:

<화학식 I>

다른 측면에서 본 발명은 또한 다양한 형태의 상기 티아졸인돌리논 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 부가적인 측면은 (a) 화학요법 및(또는) 방사선 요법의 투여에 의해 유발되는 상피 세포독성 부작용을 예방 또는 그 심도를 감소시키는데 유효한 양의 상기 형태의 상기 티아졸인돌리논 화합물 하나 이상, 및 (b) 제약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제 하나 이상을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 기타 측면, 특징 및 장점들은 하기 기술 및 첨부된 청구범위로부터 보다 충분히 명백해질 것이다.

본 발명의 상세한 설명 및 이의 바람직한 실시태양

본 발명은 사이클린 의존성 키나제 억제제로서 유용한, 다양한 형태를 갖는 티아졸인돌리논 화합물을 제공한다.

티아졸인돌리논 화합물은 하기 화학식 (I)을 가지며, 이후 명세서에서 더 충분히 기술되는 바와 같이, 다양한 형태, 즉 A, B 및 C형으로 제조될 수 있다:

<화학식 I>

본 발명의 티아졸인돌리논 화합물에 대한 일반화된 합성 반응식(반응식 I)을 하기에 나타내었으며, 본원 명세서의 이후 실시예에서 더 충분히 기술될 것이다.

이후 명세서에서 기술되는 바와 같이, 상기 합성으로부터 얻어진 생성물인 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠 술폰아미드는 합성 반응계로부터 회수된 후, 특별한 용매종을 사용하는 재결정화를 거쳐 궁극적인 용도를 위한 대응하는 목적하는 형태의 화합물을 수득할 수 있다.

이어서, 상기 얻어진 형태의 화합물은, 환자에게 투여되는 화학요법 및(또는) 방사선 요법에 의해 유발되는 상피 세포독성 부작용(예, 탈모증, 수장족저 증후군 및(또는) 점막염)을 예방 또는 그 심도를 감소시키기 위해, 환자(예, 사람과 같은 포유동물)에게 국소 또는 달리 말하자면 비전신적 투여하기 위한 제약학적으로 허용가능한 조성물에서 활성 성분으로 제제화될 수 있다.

화학요법 및(또는) 방사선 요법을 받는 환자에게서 이러한 요법에 의해 유발되는 탈모증을 예방 또는 그 심도를 감소시키기 위해, 적당한 변형된 형태의 본 발명의 티아졸인돌리논 화합물은 바람직하게는 머리와 같은 탈모증에 걸리기 쉬운 신체 부위(예, 두피, 눈썹, 턱수염 및 코밑수염 등)에 국소 투여된다.

이러한 국소 적용에 있어서, CDK2 억제제 화합물은 선택된 제약학적으로 허용가능한 비히클(담체, 희석제 또는 부형제)과의 혼합에 의해 국소 투여 제제로 제제화될 수 있고, 이 때 상기 화합물의 양은 적합하게 디자인된 치료 프로토콜에 따라 투여될 때 탈모증 부작용의 예방 또는 그 심도의 감소를 달성하기에 충분한 양이다.

티아졸인돌리논 화합물 제제는 임의의 다른 적합한 방법, 예를 들면 화학요법 유발 탈모증에 이환될 수 있는 환자의 머리 부분에 에어로졸화 스프레이 투여를 위한 액상 제제로, 또는 머리에 이환 영역과 접촉하여 위치시키기 위한, CDK2 억제제 조성물을 함유하는 탈착가능한 형태의 피부 팻취 또는 드레싱으로 구성되고 투여될 수 있다.

별법으로, 상기 제제는 탈모증을 예방 또는 그 심도를 감소시키기 위해 적당한 신체 부위, 예를 들면 두피 또는 머리의 기타 부위에 투여하기 위한 로숀, 연고, 겔, 폼, 페이스트, 오일, 크림 또는 기타 적합한 형태로 제제화될 수 있고, 치료 효과의 균일성을 위해 초기 투여 후 마사지, 브러싱 또는 타올링(toweling)으로 조성물을 두피에 평평하게 분포시킨다.

본 발명의 CDK2 억제제를 화학요법 및(또는) 방사선 요법을 받는 환자의 신체 부위에 국소 투여하기 위해 사용될 수 있는 조성물의 한 예로서, 문헌[Tata, S. 등, "에탄올 및 프로필렌 글리콜 공용매가 미녹시딜의 피부로의 침착에 미치는 상대적인 영향(Relative Influence of Ethanol and Propylene Glycol Cosolvents on Deposition of Minoxidil into the Skin)", Journal of Pharmaceutical Sciences, 제83권, 제10호, 1994년 10월, 1508-1510쪽]에 기술된 유형의 제제가 사용될 수 있으며, 상기 문헌의 전체 내용은 본원 명세서에 참고로 포함되어 있다. 이러한 제제는 용액을 두피에 국소 투여하기 위해, 에탄올 60 %, 프로필렌 글리콜 20 % 및 물 20 % 중 활성 성분 2 % 용액을 포함할 수 있다.

본 발명의 CDK2 억제제의 국소 투여를 위해 유용하게 사용될 수 있는 또 다른 제제의 예로는 미국 특허 제5,849,733호, 제5,807,698호, 제5,625,031호 및 제5,486,509호에 기재된 제제가 포함되고, 상기 문헌의 전체 내용은 본원 명세서에 참고로 포함되어 있다.

본 발명의 CDK2 억제제의 국소 투여를 위해 유용하게 사용될 수 있는 부가의 예로는 하기가 포함된다: 문헌[Hoffman, R.M. 등, "리포좀은 갇힌 멜리닌을 조직배양된 피부 중의 모낭으로 특이적으로 표적화할 수 있다(Liposomes Can Specifically Target Entrapped Melanin To Hair Follicles in Histocultured Skin)", In Vivo Cell. Dev. Biol., 제29A권: 192-194, 1993년 3월] 및 문헌[Niemiec, S.M. 등, "비이온성 리포좀 조성물이 펩티드 약물의 털기름샘으로의 국소 전달에 미치는 영향 : 햄스터 귀 모델을 사용한 생체내 연구(Influence ofNonionic Liposomal Composition on Topical Delivery of Peptide Drugs into Pilosebaceous Units: An in Vivo Study Using the Hamster Ear Model)", Pharmaceutical Research, 제12권, 제8호, 1995, 1184-1188쪽]에 기술된 지질 기재의 조성물, 및 문헌[Rolland, A. 등, "폴리머 마이크로스피어를 사용한 털기름 구조로의 위치 특이적 약물 전달(Site-Specific Drug Delivery to Pilosebaceous Structures Using Polymeric Microspheres)", Pharmaceutical Research, 제10권, 제12호, 1993, 1738-1744쪽]에 기술된 폴리머 마이크로스피어 조성물.

상기 제제는 목적하는 투여 계획에 대한 적당한 투여량을 제공하도록 구성될 수 있다. 투여량 및 투여 계획은 당업계 기술 내에서, 사용되는 화학요법 및(또는) 방사선 요법의 성격에 기초하여 주어진 환자에 대해 쉽게 결정될 수 있다.

이러한 유사한 고려가 화학요법 및(또는) 방사선 요법의 부작용인 수장족저 증후군에 이환될 수 있는 손과 발 부위에 국소 투여하는 것을 포함하여, 상기 증후군을 예방 또는 그 심도를 감소시키기 위한 CDK2 억제제의 제제화 및 투여에 적용된다.

점막염을 예방 또는 그 심도를 감소시키기 위해, 사이클린 의존성 키나제 II 억제제는 구강 점막에의 적용에 적합한 국소 제제로 제제화될 수 있다. 점막염을 치료하기 위해 사용되는 경우, 본 발명의 사이클린 의존성 키나제 II 억제제의 예시적인 전달 시스템에는 문헌[Cullinan, 미국 특허 제5,496,828호 (1996. 3. 5.); 발명의 명칭: "궤양성 점막염의 억제 방법(Method of Inhibiting Ulcerative Mucositis)"]에 기술된 제제 및 전달 기술이 포함된다. 유용한 제제에는 활성 성분, 및 부형제, 희석제 또는 담체가 포함될 수 있고, 구강 점막에의 적용을 위해, 정제, 캡슐, 스프레이, 구강세척제, 로젠지, 트로키, 패스틸(pastille), 롤리폽(lollipop), 현탁제, 분말 등으로 형성될 수 있다. 화학요법 및(또는) 방사선 요법에 의해 유발된 상피 세포독성 부작용을 예방 또는 그 심도를 감소시키기 위한 CDK2 억제제의 허용가능한 일일 투여량은 약 0.1 내지 약 1000 mg/일, 바람직하게는 약 50 내지 약 200 mg/일일 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시에서 사이클린 의존성 키나제 II 억제제는 화학요법 및(또는) 방사선 요법 치료와 동시에 (즉, CDK2 억제제의 부재시에 나타날 수 있는 요법 유발 상피 세포독성 부작용에 대한 예방 또는 호전 효과를 달성하기 위해, 화학요법 및(또는) 방사선 요법과 동시에, 또는 화학요법 및(또는) 방사선 요법과 시간상으로 충분히 근접하게) 투여된다. 화학요법 및(또는) 방사선 요법은 치료받는 환자의 신생물성 질병, 또는 다른 질병 상태 또는 증상에 대해 적당한 임의의 유형일 수 있다. 일례로서, 화학요법은 주기 특이성 약제(예, 사이토신 아라비노사이드(ARA-C)) 및 주기 비특이성 약제 (예, 사이톡산)을 포함하는 화학요법제를 개별적으로 또는 혼합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다.

본 발명의 한 실시태양에서, 사이클린 의존성 키나제 II 억제제는 화학요법 및(또는) 방사선 요법을 받는 환자에게서, 탈모증, 수장족저 증후군 및(또는)점막염과 같은 상피 세포독성 부작용을 예방 또는 그 심도를 감소시키기 위한 세포보호용 조성물로서 화학요법 주기에서 1 내지 4회 투여된다.

화학요법 유발 탈모증을 예방 또는 그 심도를 감소시키는 구체적인 적용에있어서, 사이클린 의존성 키나제 II 억제제는 사이클린 의존성 키나제 II 활성을 억제함으로써 목적하는 모낭 세포 주기의 임시적 저지를 달성한다. 상기 목적을 위해, 한 바람직한 구체적인 실시태양에서, 적합한 국소 투여용 제제로 제제화된 억제제는 화학요법을 투여하기 전 및 투여하는 동안 화학요법 주기 당 1 내지 2회 이상 적용될 수 있다.

본 발명의 한 바람직한 측면에서, 화학요법 유발 탈모증을 예방 또는 그 심도를 감소시키기 위해 국소 투여가능한 사이클린 의존성 키나제 II 억제제는 효능에 대해 평가되고, 하기 특성에 기초하여 사용을 위해 선택된다:

(1) CDK2에 대한 IC50 값이 2.5 nM 미만, 바람직하게는 20 nM 미만임;

(2) G1 체크포인트 검정에서 IC50 값이 1.5 μM 미만, 바람직하게는 5 μM 미만임;

(3) 하나의 섭생(regimen)은 알킬화제를 포함하는 2 이상의 상이한 세포독성 섭생 (예, 독소루비신/시클로포스파미드 (안트라사이클린/알킬화제), 에토포시드(토포이소머라제 II 억제제), 탁솔 등을 포함하는 섭생)을 사용하는 베이비 랫트 탈모증 모델에서 재현가능한 보호를 나타냄;

(4) 환자 체중 kg 당 10 mg의 국소 투여량이 15 nM 미만의 혈장 농도를 나타내고, 바람직하게는 HT29 종양 세포주 보호를 위한 IC50 농도 0.01 미만의 전신 노출을 일으킴;

(5) 허용가능한 피부 자극 프로필; 및

(6) 사용되는 특별한 국소 제제에 대한 적합성 (상용성, 생체이용성 등의 측면에서임).

따라서, 적합한 변형된 형태의 본 발명의 화합물은 화학요법 및(또는) 방사선 요법을 받는 환자를 위한 적합한 투여 및 치료 섭생에서, 수장족저 증후군을 예방 또는 그 심도를 감소시키기 위한 국소 투여용으로 제제화될 수 있다.

화학요법 및(또는) 방사선 요법을 받는 환자에서 점막염을 예방 또는 그 심도를 감소시키기 위해, 적당한 형태의 본 발명의 화합물은 바람직하게는 구강 점막에 국소 투여하기 위해 구강세척제, 로젠지 또는 롤리폽으로 제제화된다.

본 발명의 티아졸인돌리논 화합물은 동질이상으로 알려진 특성인 하나 이상의 형태로 결정화될 수 있고, 모든 동질이상 형태("동질이상")는 본 발명의 범위내에 포함된다. 동질이상은 일반적으로 온도 또는 압력, 또는 둘 다의 변화에 대한 반응으로서 일어날 수 있고, 결정화 과정에서의 변화에 기인할 수도 있다. 동질이상은 다양한 물리적 특성에 의해 구별될 수 있고, 전형적으로 화합물의 x-선 회절 패턴, 용해도 거동 및 융점이 동질이상을 구별하는데 사용된다.

본원 명세서에서 사용될 때, 융점 온도의 특정값을 언급할 때의 어구 "전후에서"는 특정값 ±2℃ 범위의 온도(섭씨로 측정시)를 의미한다.

하기 명세서에서, 본 발명의 합성에 사용되는 시약들은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌의 방법에 따라 제조된다. 예시된 화합물들에 대해 주어진 물리적 데이타는 그 화합물들의 지정된 구조식과 일치한다.¹H-NMR 스펙트럼은 300 또는 400 Mhz에서 배리언 유니티 플러스(Varian Unity Plus) NMR 분광광도계 상에서얻었다. 질량 스펙트럼은 대기 화학적 이온화(APCI) 또는 전기분무 이온화(ESI)를 사용하여, 마이크로메스 플랫폼 II(Micromass Platform II) 질량 분광계(영국, 알트린참, Micromass Ltd.로부터 입수) 상에서 얻었다. 단리될 수 없거나 또는 전체를 특성화하기에 너무 불안정한 일부 중간체의 순도를 확인하고, 반응의 진행을 추적하기 위해 분석용 박층 크로마토그래피(TLC)를 사용하였다. 달리 언급되지 않는 한, TLC는 실리카 겔(머크 실리카 겔 60 F254)을 사용하여 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한, 화합물의 정제를 위한 칼럼 크로마토그래피는 머크 실리카 겔 60 (230 내지 400 메쉬) 및 가압 하에서 언급된 용매계를 사용하였다.

TA 모델 2910으로 시차주사열량법을 사용하여 본 발명의 티아졸인돌리논 화합물의 각 형태에 대해 융점을 측정하였다. 각 경우에서 샘플 질량은 1 내지 3 mg이었다. 각 샘플을 알루미늄 크림프(crimp) 팬에 담고, 40 ml/min 유속의 질소 세정 하에 두었다. 가열 속도는 10℃/min이었다.

각 형태에 대한 재결정화 공정은 각 경우에서 화합물을 선택된 용매에 용해시키고, 용매가 증발할 때까지 실온(예, 25℃)에 저장함으로써 수행하였다. 이어서, 고체 잔사를 x-선 회절로 분석하였다.

각 역용매 측정에서는, 화합물을 25℃에서 선택된 용매에 용해시키고, 물 또는 알콜을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 이 고체를 x-선 회절로 분석하였다.

분말 x-선 회절 분석에 대한 공정에서는, 분말화한 화합물을 석영 제로 백그라운드(zero background) 플레이트상에 뿌리고, 씬택 (Scintag) PADV 또는 XDS2000을 사용하여 5-40°2-쎄타로부터 주사하였다.

이후 명세서에서 실례로 기술되는 본 발명의 티아졸인돌리논 화합물의 특정 형태는 언급하기 쉽게 각각 A형, B형 및 C형으로 표기한다.

A형

A형은 융점, x-선 회절 결정학적 스펙트럼 특성, 용매 매질에서의 용해도, 역용매 특성 및 합성법에 있어서 다양하게 특성화될 수 있는 하기 화학식 (I)을 갖는 티아졸인돌리논 화합물이다:

<화학식 I>

이전에 기술한 융점 측정법에 의해 측정한 A형의 융점은 235℃이다.

본 발명의 타아졸인돌리논 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 5℃로 냉각시킬 때, A형이 침전한다.

폴리에틸렌 글리콜 400, 트란스쿠톨 및 메탄올 용매 중에서의 A형 화합물의 용해도(mg/ml)는 하기와 같다:

용매	용해도
PEG 400	4.76 mg/ml
트란스쿠톨	3.15 mg/ml
메탄올	0.30 mg/ml

A형 화합물을 아세톤, n-부탄올 또는 메틸렌 클로라이드에 첨가하여 25℃에서 평형을 이루는 현탁액을 형성하여 슬러리 평형시키고, 분말 x-선 회절로 분석할 때, 평형에 기인한 형태의 변화는 없다.

역용매 특성화에서, 물 또는 알콜을 역용매로 사용하여 디메틸술폭시드로부터 본 발명의 티아졸인돌리논 화합물을 침전시켜 A형을 생성한다.

A형의 x-선 회절 특성화는 이 동질이상이 도 1(스펙트럼 A1 및 곡선 A2)에 나타낸 x-선 회절 스펙트럼을 갖는다는 것을 나타내고, 이 때 각 곡선은 화합물의 상이한 롯트로부터 얻어진 것이다. 하기 표 I에 A형의 x-선 회절값을 나타내었다.

A형의 x-선 회절 특성: 2-쎄타 및 상대 강도값

2-쎄타	상대 강도
2.84	5
3.12	3
3.46	4
3.58	3
3.64	3
3.80	4
3.97	5
6.49	40
7.08	79
10.75	14
12.01	100
12.78	54
14.19	16
15.37	4
16.44	36
17.38	13
17.69	36
18.00	33
18.76	13
19.52	36
20.77	4
21.19	9
21.36	15
21.59	10
21.80	11
22.79	39
23.12	75
24.00	23
24.61	14
25.42	31
27.78	24
28.92	12
31.90	4
35.82	3
35.99	4

B형

B형은 융점, x-선 회절 결정학적 스펙트럼 특성, 용매 매질에서의 용해도 및 합성법에 있어서 다양하게 특성화될 수 있는 하기 화학식 (I)을 갖는 티아졸인돌리논 화합물이다:

<화학식 I>

이전에 기술한 융점 측정법에 의해 측정한 B형의 융점은 247℃이다.

폴리에틸렌 글리콜 400, 트란스쿠톨 및 메탄올 용매 중에서의 B형 화합물의 용해도(mg/ml)는 하기와 같다:

용매	용해도
PEG 400	4.5 mg/ml
트란스쿠톨	2.77 mg/ml
메탄올	0.08 mg/ml

B형의 x-선 회절 특성화는 이 동질이상이 도 1(스펙트럼 B)에 나타낸 x-선 회절 스펙트럼을 갖는다는 것을 나타낸다. 하기 표 II에 B형의 x-선 회절값을 나타내었다.

B형의 x-선 회절 특성: 2-쎄타 및 상대 강도값

2-쎄타	상대 강도
6.75	13
7.00	33
11.54	7
12.00	72
13.51	36
14.06	14
16.14	37
17.67	27
18.23	32
18.54	8
18.89	18
20.35	21
21.19	22
21.61	12
23.12	14
24.28	14
24.83	1
25.72	3
26.69	100
27.32	5
28.61	2
28.81	2
30.22	2
30.35	2
30.77	1
31.08	1
31.67	1
33.62	2
35.15	1
35.70	4
35.97	1
36.94	2
37.64	1
38.36	3
40.99	1
42.47	1
42.68	3
44.88	1

C형

C형은 융점, x-선 회절 결정학적 스펙트럼 특성, 역용매 특성 및 합성법에 있어서 다양하게 특성화될 수 있는 하기 화학식 (I)을 갖는 티아졸인돌리논 화합물이다:

<화학식 I>

이전에 기술한 융점 측정법에 의해 측정한 C형의 융점은 243℃이다.

역용매 특성화에서, 물 또는 알콜을 역용매로 사용하여 N-메틸피롤리돈으로부터 본 발명의 티아졸인돌리논 화합물을 침전시켜 C형을 생성한다.

C형의 x-선 회절 특성화는 이 동질이상이 도 2(곡선 C)에 나타낸 x-선 회절 스펙트럼을 갖는다는 것을 나타낸다. 하기 표 III에 C형의 x-선 회절값을 나타내었다.

C형의 x-선 회절 특성: 2-쎄타 및 상대 강도값

2-쎄타	상대 강도
12.88	21
13.64	49
14.66	22
16.63	9
17.69	76
18.08	17
18.68	43
19.15	87
19.70	9
20.27	39
20.60	28
20.96	37
22.04	100
24.02	58
24.68	31
25.37	17
26.64	34
28.69	30
29.60	29
30.30	7
31.10	10
31.52	12
31.84	10
33.16	9
33.62	8
35.77	6
36.41	15

본 발명의 특징은 제한하는 것은 아닌 하기의 실시예와 관련하여 더 충분히 이해될 것이다.

실시예 1

4-아미노-N-(4-아미노메틸피리디닐)벤젠-술폰아미드의 제조

250 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 건조 피리딘 50 ml, 4-(아미노메틸)피리딘 10.4 g (50.0 mmol) 및 자석 교반 막대를 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 질소 하에서 0℃로 냉각한 후 N-아세틸술파닐릴 클로라이드 12.8 g (55.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 질소 하에서 5분 동안 교반하고, 이 반응물을 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하여 걸쭉한 잔사로 얻고, 얼음 및 물 약 500 g에 부었다. 플라스크내의 잔사를 메탄올 25 ml와 함께 얼음 및 물로 세정하여 N-아세틸 술파닐아미드를 침전시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 과량의 물로 세척하고, 50℃에서 진공 하에서 건조시켰다. 고체를 1N 염산 75 ml 중에 현탁시키고, 모든 출발 물질이 소비될 때까지 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 수산화암모늄으로 중화하였다. 침전물을 여과하고, 50℃의 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 5.78 g (43.9 %)을 얻었다:¹H NMR (DMSO-d₆): δ8.42 (d, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 5.91 (s, 2H), 3.89 (d, 2H): APCI-MSm/z264 (MH)⁺.

실시예 2

6,8-디히드로-7H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7-온의 제조

2 L 들이 3-구 둥근 바닥 플라스크에 내부 온도계, 250 ml 들이 부가 깔대기, 자석 교반 막대 및 격막을 장착하였다. 플라스크를 질소, 건조 THF 200 ml 및 6-아미노벤조티아졸 15.2 g (0.100 mol)로 충전하였다. 혼합물을 교반하고, 드라이 아이스-아세톤 배스에서 냉각시켜서 내부 온도를 -74℃로 하였다. 디클로로메탄 50 ml 중 tert-부틸 히드로클로리트 11.0 g (0.103 mol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 드라이 아이스-아세톤 배스 온도에서 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 디클로로메탄 50 ml 중 에틸 메틸티오아세테이트 13.8 g (0.103 mol)의 용액을 서서히 적가하였다. 생성된 용액을 드라이 아이스-아세톤 배스 온도에서 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 25.3 g (0.250 mol) 및 디클로로메탄 50 ml의 용액을 드라이 아이스-아세톤 배스 온도에서 첨가하고, 용액을 0.5 시간 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 이어서, 반응물을 농축하여 걸쭉한 잔사로 얻었다. 걸쭉한 오일을 에테르 200 ml 및 0.25 M 염산 600 ml 중에 재현탁시켰다. 이 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 혼합물로부터 여과하고, 물 및 에테르를 이용하여 분쇄하였다. 이어서, 고체를 냉 메탄올 중에 재현탁시키고, 여과하고, 16 시간 동안 진공 하에서 건조시켜 8-(메틸술파닐)-6,8-디히드로-7H-[1,3]티아졸로 [5,4-e]인돌-7-온 18.7 g (79 %)을 얻었다:¹H NMR (DMSO-d₆): δ10.8 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 1.8 (s, 3H): APCI-MSm/z235 (M-H)^-. 500 ml 들이 삼각 플라스크에 교반 막대, 8-(메틸술파닐)-6,8-디히드로-7H-[1,3]티아졸로 [5,4-e]인돌-7-온 8.1 g (0.034 mol) 및 빙초산 100 ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 모든 출발 물질이 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 THF 100 ml로 희석하였다. 이어서, 아연 금속 16 g (325 메쉬)을 첨가하였다. 이어서, 이 비균질 혼합물을 교반하고, 2.5 시간 동안 60℃까지 가열하였다. 이 혼합물을 0.5 인치 패드의 셀라이트를 통하여 진공 여과하였다. 여과기 패드 상의 잔사를 부가의 THF로 세척하였다. 여액을 합치고, 농축하여 습윤성 고체로 얻었다. 이 고체를 메탄올을 이용하여 분쇄하고, 여과하고, 공기 건조하여 표제 화합물4.51 g (70 %)을 자유 유동성 고체로 얻었다:¹H NMR (DMSO-d₆): δ10.5 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 3.6 (s, 2H): APCI-MSm/z191 (M+H)⁺.

실시예 3

8-[에톡시메틸리덴]-6H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7-온의 제조

250 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 6,8-디히드로-7H-[1,3]티아졸로 [5,4-e]인돌-7-온 4.0 g (0.021 mol), 빙초산 40 ml 및 디에톡시메틸 아세테이트 17.0 g (0.105 mol)을 첨가하였다. 플라스크에 환류 냉각기를 장착하고, 질소로 충전하였다. 반응물을 8 시간 동안 환류 온도까지 가열하였다. 플라스크를 냉각하고, 교반 막대를 제거하고, 반응물을 농축하여 습윤성 고체로 얻었다. 이 고체를 에테르 및 에탄올의 용액을 이용하여 분쇄하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에탄올-에테르 용액으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다:¹H NMR (DMSO-d₆): δ10.5 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.5 (q, 2H), 1.4 (t, 3H): APCI-MSm/z245 (M-H)^-.

실시예 4

A형 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드의 제조

a) 에탄올 150 ml 중 8-[에톡시메틸리덴]-6H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7-온 6.91 g (28.0 mmol) 및 4-아미노-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드 7.52 g (28.0mmol)의 혼합물을 22 시간 동안 환류온도까지 가열하였다. 따뜻한 혼합물을 여과하고, 고체를 공기 건조하고, 핫(hot) 에탄올 300 ml로 세척하였다. 여과 케이크를 실온에서 48시간 동안 높은 진공 하에서 건조시켜 티아졸인돌리논 화합물을 황색 고체로 얻었다:¹H NMR (DMSO-d₆): δ4.02 (d,J=6.4 Hz, 2H), 7.11 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (d,J=5.7 Hz, 2H), 7.56 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.77 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.81 (d,J=8.4 Hz, 1H), 8.05 (d,J=12.1 Hz, 1H), 8.24 (t,J=6.3 Hz, 1H), 8.44 (d,J=5.8 Hz, 2H), 9.26 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 11.15 (d,J=12.1 Hz, 1H); C₂₂H₁₇N₅S₂O₃·0.25 H₂O의 이론치: ; C, 56.46; H, 14.96; S, 13.70; 실측치: C, 56.41; H, 3.72; N, 14.89; S, 13.77.

b) 패들 교반기, 온도계 및 냉각기가 장착된 3-구 둥근 바닥 플라스크를 8-[에톡시메틸리덴]-6H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7-온 329 g (1.25 mol), 4-아미노-N-(4-피리디닐메틸)벤젠술폰아미드 293 g (1.19 mol) 및 무수 알콜 15540 ml로 충전하였다. 옅은 오렌지색을 띈 적색 슬러리를 온화한 환류 온도(77 내지 78℃)에서 27 시간 동안 가열하여 암적벽돌색 슬러리를 생성하였다. 핫 에탄올 1500 ml를 사용하여 여과함으로써 적벽돌색 고체를 단리하였다. 고체 케이크를 약수저로 교반하고, 비등 에탄올로 1000 ml씩 3회 세척하였다. 고체를 건조 트레이로 옮기고, 50 내지 60℃의 진공 하에서 12시간 동안 건조시켰다. 이 고체를 온화하게 교반하고, 다시 60℃의 진공 오븐에서 20시간 동안 건조시켰다. C₂₂H₁₇N₅O₃S₂·0.20 C₂H₆O의 이론치: C, 56.91; H, 3.88; N, 14.81; S, 13.57; 실측치: C, 56.22; H, 3.87;N, 14.77; S, 13.77.

c) 시험관 (폭 20 mm, 길이 150 mm)에 자석 교반 막대, 8-[에톡시메틸리덴]-6H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7-온 0.123 g (0.5 mmol), 4-아미노-N-(4-피리디닐메틸)벤젠술폰아미드 0.132 g (0.5 mmol) 및 95% 에탄올 5 ml를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 고무 격막 (14/22)으로 밀봉하고, 3 인치의 18 게이지 피하 주사기로 통기시켰다. 반응 용기를 교반하면서 실온의 오일 배스 중에 두고, 오일 배스의 온도를 78℃로 올리고, 약 24시간 동안 그 온도로 유지하였다. 반응 용기를 오일 배스으로부터 회수하고, 따뜻해져서 만질 수 있을 때까지 냉각하였다. 생성된 침전물을 흡인 여과하여 회수하였다. 이 고체를 과량의 95 % 에탄올로 세척하고, 흡인여과하여 회수하였다. 생성된 고체를 40℃에서 2시간 동안 진공 하에서 건조시켰다. 이 고체를 냉각하여 표제 화합물 52 mg (11 %)를 얻었다. MS(M+H)=464.

실시예 5

B형 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드의 제조

a) 에탄올 1.2 L 중 8-[에톡시메틸리덴]-6H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7-온 51.0 g (207 mmol) 및 4-아미노-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드 57.1 g (217 mmol)의 혼합물을 22 시간 동안 환류온도까지 가열하였다. 이 혼합물을 에탄올을 증류시켜 거의 건조될 때까지 농축하였다. 농축된 잔사를 에탄올 800 ml로 희석하고, 1시간 동안 80℃까지 가온하였다. 따뜻한 혼합물을 여과하고, 고체를 에탄올로 세척하였다. 여과 케이크를 실온의 높은 진공 하에서 건조시켜 티아졸인돌리논화합물을 황색 고체로 얻었다 (88.9 g, 93 %):¹H NMR (DMSO-d₆): δ4.02 (d,J=6.4 Hz, 2H), 7.11 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (d,J=5.7 Hz, 2H), 7.56 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.77 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.81 (d,J=8.4 Hz, 1H), 8.05 (d,J=12.1 Hz, 1H), 8.24 (t,J=6.3 Hz, 1H), 8.44 (d,J=5.8 Hz, 2H), 9.26 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 11.15 (d,J=12.1 Hz, 1H); C₂₂H₁₇N₅S₂O₃·0.25 H₂O ·0.02 C₂H₆O의 이론치: C, 56.45; H, 3.79; N, 14.93; S, 13.68; 실측치: C, 56.47; H, 3.78; N, 14.71; S, 13.80.

b) 250 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 자석 교반 막대, 8-[에톡시메틸리덴]-6H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7-온 1.98 g (8.05 mmol), 4-아미노-N-(4-피리디닐메틸)벤젠술폰아미드 2.16 g (8.2 mmol) 및 95 % 에탄올 80 ml를 첨가하였다. 둥근 바닥 반응 플라스크에 물로 냉각되는 환류 냉각기를 장착하였다. 반응 용기를 교반하면서 실온의 오일 배스 중에 두고, 오일 배스의 온도를 온화한 환류 온도까지 올리고, 약 36시간 동안 그 온도로 유지하였다. 반응 용기를 오일 배스으로부터 회수하고, 뜨거운 혼합물을 흡인여과하여 고체를 회수하였다. 생성된 고체를 과량의 95 % 에탄올로 세척하고, 흡인여과하여 회수하였다. 이어서, 고체를 실온에서 2일 동안 진공 하에서 건조시켜 티아졸인돌리논 화합물 2.785 g (74.7 %)를 얻었다. MS(M+H)=464.

실시예 6

A형 및 B형 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드 혼합물의 제조

250 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 자석 교반 막대, 8-[에톡시메틸리덴]-6H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7-온 4.11 g (17.12 mmol), 4-아미노-N-(4-피리디닐메틸)벤젠술폰아미드 4.62 g (17.55 mmol) 및 95 % 에탄올 150 ml를 첨가하였다. 둥근 바닥 반응 플라스크에 물로 냉각되는 환류 냉각기를 장착하였다. 반응 용기를 교반하면서 실온의 오일 배스 중에 두고, 오일 배스의 온도를 온화한 환류 온도까지 올리고, 약 48시간 동안 그 온도로 유지하였다. 반응 용기를 오일 배스으로부터 회수하고, 뜨거운 혼합물을 흡인여과하여 고체를 회수하였다. 생성된 고체를 과량의 95 % 에탄올로 세척하고, 흡인여과하여 회수하였다. 이어서, 고체를 실온에서 2일 동안 진공 하에서 건조시켜 티아졸인돌리논 화합물 5.143 g (64.8 %)를 얻었다. MS(M+H)=464.

실시예 7

화합물 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드를 하기 표 IV에 기술한 바와 같이 다양한 용매 및 결정화 방법을 사용하여 결정화를 측정하였다.

결정화 측정

결정화 용매	초기 형태	결정화 방법	최종 형태	주석
DMSO	A형	25℃에서 증발	A형	매우 서서히 증발시킴
DMSO	A형	25℃에서 물을 역용매로 사용함	A형
DMSO	A형	37℃에서 물을 역용매로 사용하고, 25℃로 냉각	A형
DMSO	A형	25℃에서 알콜을 역용매로 사용함	A형
DMSO	A형	37℃에서 알콜을 역용매로 사용하고, 25℃로 냉각	A형
피리딘	A형	25℃에서 증발	A형	용해도가 낮음
DMF	B형	25℃에서 증발	A형
에틸 아세테이트	B형	25℃에서 증발	A형	용해도가 낮음
에틸 아세테이트	A형	5℃에서 냉각	A형	(0.06 mg/ml 미만)
N-메틸 피롤리돈	B형	25℃에서 물을 역용매로 사용함	C형	PXRD로 확인
n-부탄올	A형	25℃에서 슬러리 평형	A형
아세톤	A형	25℃에서 슬러리 평형	A형
메틸렌 클로라이드	A형	25℃에서 슬러리 평형	A형
테트라히드로푸란	A형	25℃에서 증발	A형
PEG 400	A형	25℃에서 물을 역용매로 사용함	A + B형
PEG 400	A형	25℃에서 알콜을 역용매로 사용함	A + B형

표 IV에서, DMSO=디메틸술폭시드; DMF=디메틸포름아미드; 및 PEG 400=분자량이 400인 폴리에틸렌 글리콜; PXRD=분말 x-선 회절.

상대적으로 비휘발성인 용매의 경우(DMSO, DMF), 25℃에서 완전한 증발을 달성하기가 곤란했다. PXRD 패턴에서 무정형 험프(hump)로부터 용매의 존재가 명백했다. 5℃에서 냉각하는 것은 이 조건 하에서 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드의 낮은 용해도의 결과로서 다른 결정화 방법보다 덜 성공적이었다.

본 발명을 다양한 예시적 측면, 특징 및 실시태양과 관련하여 본원 명세서에 기술하였으나, 본 발명은 다른 변화, 수정 및 상기 기술된 특징을 갖는 구체적인실시태양으로 실시될 수 있음을 인식해야 할 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 모든 변화, 수정 및 다른 실시태양을 포함하는 바와 같이, 이후에 기술하는 청구범위의 취지 및 범위내에서 넓게 이해되고 해석되어야 한다.

이 상세한 설명 및 청구범위가 부분을 이루는 본원은 임의의 후속 출원에 대하여 우선권 주장의 기초로서 사용될 수 있다. 후속 출원의 청구범위는 본원 명세서에 기술된 임의의 특징 또는 특징의 조합일 수 있다. 이들은 물건, 조성물, 방법 또는 용도 청구항의 형태를 취할 수 있고, 하기 하나 이상의 청구항을 예로서 그리고 비제한적인 것으로서 포함할 수 있다.

Claims

235℃ 전후의 융점을 갖는 하기 화학식 I의 티아졸인돌리논 화합물.

<화학식 I>
첨부 도면의 도 1의 스펙트럼 A1 및 A2와 동일한 x-선 회절 스펙트럼을 갖는 제 1항 기재 화학식의 티아졸인돌리논 화합물.
하기 용해도 특성을 갖는 제 1항 기재 화학식의 티아졸인돌리논 화합물.

용매 용해도 PEG 400 4.76 mg/ml 트란스쿠톨 3.15 mg/ml 메탄올 0.30 mg/ml

하기 x-선 회절 특성을 갖는 제 1항 기재 화학식의 티아졸인돌리논 화합물.

제 1항 기재 화학식의 화합물을 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘, 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정화 용매에용해시키고, 실온에서 용매를 증발시켜 상기 티아졸인돌리논 화합물을 결정성 고체로 수득함으로써 얻어진 티아졸인돌리논 화합물.
제 1항 기재 화학식의 화합물을 디메틸술폭시드에 용해시키고, 생성된 용액에 물 및 알콜로부터 선택된 시약을 상기 화합물을 침전시키기에 유효한 양으로 첨가함으로써 얻어진 화합물.
제 1항 기재 화학식의 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 생성된 용액을 냉각하여 상기 티아졸인돌리논 화합물 침전물을 형성함으로써 얻어진 화합물.
A형 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드.
A형 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드를 포함하는 제약 조성물.
상피 세포독성이 있는 상피 부위에 국소 투여될 때 화학요법 및(또는) 방사선 요법의 투여에 의해 유발되는 상피 세포독성을 예방 또는 그 심도를 감소시키기에 유효한 양의 A형 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드를 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 8항 중 어느 한 항에 따른 티아졸인돌리논 화합물 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
247℃ 전후의 융점을 갖는 제 1항 기재 화학식의 티아졸인돌리논 화합물.
첨부 도면의 도 1의 스펙트럼 B와 동일한 x-선 회절 스펙트럼을 갖는 제 1항 기재 화학식의 티아졸인돌리논 화합물.
하기 용해도 특성을 갖는 제 1항 기재 화학식의 티아졸인돌리논 화합물.

용매 용해도 PEG 400 4.5 mg/ml 트란스쿠톨 2.77 mg/ml 메탄올 0.08 mg/ml

B형 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드.
B형 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드를 포함하는 제약 조성물.
상피 세포독성이 있는 상피 부위에 국소 투여될 때 화학요법 및(또는) 방사선 요법의 투여에 의해 유발되는 상피 세포독성을 예방 또는 그 심도를 감소시키기에 유효한 양의 B형 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드를 포함하는 제약 조성물.
제 12항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 티아졸인돌리논 화합물 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
243℃ 전후의 융점을 갖는 제 1항 기재 화학식의 티아졸인돌리논 화합물.
첨부 도면의 도 2의 스펙트럼 C와 동일한 x-선 회절 스펙트럼을 갖는 제 1항 기재 화학식의 티아졸인돌리논 화합물.

제 1항 기재 화학식의 화합물을 N-메틸피롤리돈에 용해시켜서 용액을 형성하고, 이 용액에 물 및 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 역용매를 상기 티아졸인돌리논 화합물 침전물을 수득하기에 충분한 양으로 첨가함으로써 얻어진 티아졸인돌리논 화합물.
C형 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드.
C형 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드를 포함하는 제약 조성물.
상피 세포독성이 있는 상피 부위에 국소 투여될 때 화학요법 및(또는) 방사선 요법의 투여에 의해 유발되는 상피 세포독성을 예방 또는 그 심도를 감소시키기에 유효한 양의 C형 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드를 포함하는 제약 조성물.
제 20항 내지 24항 중 어느 한 항에 따른 티아졸인돌리논 화합물 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
본원 명세서에 기술된 합성 반응식 1의 합성 단계 하나 이상을 수행하여 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N- (4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드를 합성 반응 생성물로 수득하고,

상기 합성 반응 생성물에 대해 A, B 및 C형 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드 중 하나를 수득하는 처리를 수행하고,

상기 티아졸인돌리논 화합물을 회수하는

것을 포함하는 제 1항 기재 화학식의 티아졸인돌리논 화합물의 제조 방법.
제 28항에 있어서, 상기 처리가 상기 합성 반응 생성물을 용매에 용해시켜 용액을 형성하고, 상기 용매를 증발시켜 티아졸인돌리논 화합물을 회수하는 것을 포함하는 방법.
제 29항에 있어서, 상기 용매가 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘, 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 티아졸인돌리논 화합물이 A형인 방법.
제 28항에 있어서, 상기 처리가 상기 합성 반응 생성물을 용매에 용해시켜 용액을 형성하고, 상기 용액을 상기 티아졸인돌리논 화합물을 침전시키기에 충분한 정도로 냉각시키는 것을 포함하는 방법.
제 31항에 있어서, 상기 용매가 에틸 아세테이트이고, 상기 티아졸인돌리논 화합물이 A형인 방법.
제 28항에 있어서, 상기 처리가 상기 합성 반응 생성물을 용매에 용해시키고, 물 및 알콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 역용매를 첨가하여 상기 티아졸인돌리논 화합물을 침전시키는 것을 포함하는 방법.
제 33항에 있어서, 상기 용매가 디메틸술폭시드이고, 상기 티아졸인돌리논화합물이 A형인 방법.
제 33항에 있어서, 상기 용매가 N-메틸피롤리돈이고, 상기 역용매가 물이고, 상기 티아졸인돌리논 화합물이 C형인 방법.
제 28항에 있어서, 상기 티아졸인돌리논 화합물이 A형인 방법.
제 28항에 있어서, 상기 티아졸인돌리논 화합물이 B형인 방법.
제 28항에 있어서, 상기 티아졸인돌리논 화합물이 C형인 방법.
화학요법 및(또는) 방사선 요법을 받는 환자에게 A, B 및 C형 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드 중 하나 이상의 유효량을 투여함으로써, 상기 환자에게서 화학요법 및(또는) 방사선 요법의 상피 세포독성 부작용을 예방 또는 그 심도를 감소시키는 방법.
제 39항에 있어서, A형 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드를 상기 환자에게 투여하는 방법.
제 39항에 있어서, B형 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드를 상기 환자에게 투여하는 방법.
제 39항에 있어서, C형 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드를 상기 환자에게 투여하는 방법.
제 39항에 있어서, 상피 세포독성 부작용이 탈모증을 포함하는 방법.
제 39항에 있어서, 상피 세포독성 부작용이 수장족저 증후군을 포함하는 방법.
제 39항에 있어서, 상피 세포독성 부작용이 점막염을 포함하는 방법.
제 39항에 있어서, 화학요법 유발 탈모증을 예방 또는 그 심도를 감소시키기위해, A, B 및 C형 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드 중 하나 이상의 유효량을 두피에 국소 투여하는 방법.
제 39항에 있어서, 화학요법 유발 수장족저 증후군을 예방 또는 그 심도를 감소시키기 위해, A, B 및 C형 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드 중 하나 이상의 유효량을 손 및(또는) 발에 국소 투여하는 방법.
제 39항에 있어서, 화학요법 유발 점막염을 예방 또는 그 심도를 감소시키기 위해, A, B 및 C형 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드 중 하나 이상의 유효량을 구강 점막에 국소 투여하는 방법.
제 39항에 있어서, A, B 및 C형 4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-8H-[1,3]티아졸로 [5,4-e]인돌-8-일리덴)메틸]아미노}-N-(4-피리디닐메틸)-벤젠술폰아미드 중 하나 이상의 유효량을 국소 적용 제제로 화학요법 및(또는) 방사선 요법에 의해 유발되는 상피 세포독성에 이환될 수 있는 신체 부위에 투여하는 방법.