JP4761000B1 - 手足症候群の予防および/または治療剤 - Google Patents
手足症候群の予防および/または治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4761000B1 JP4761000B1 JP2010250168A JP2010250168A JP4761000B1 JP 4761000 B1 JP4761000 B1 JP 4761000B1 JP 2010250168 A JP2010250168 A JP 2010250168A JP 2010250168 A JP2010250168 A JP 2010250168A JP 4761000 B1 JP4761000 B1 JP 4761000B1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hand
- foot syndrome
- registered trademark
- administration
- agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Abstract
【解決手段】抗コリン活性を有する化合物を含有する手足症候群の予防および/または治療剤を提供する。
抗コリン活性を有する化合物を含有する手足症候群の予防および/または治療剤は、手足症候群の患者に対し、安全に投与することができ、かつ優れた予防および/または治療効果を示すことができる。
【選択図】なし
Description
しかしながら、これらの効果は満足できるものではない。
一方、手足症候群については、その発症と汗との関連性を示す報告がいくつか存在する。例えば、特許文献4には、粘着性基剤と、油、多価アルコール、および親水性高分子化合物からなる群から選択される少なくとも1種の化合物を含む抗癌剤治療中の皮膚用貼付材が開示されており、前記皮膚用貼付材が、抗癌剤を含有する汗や皮脂等の皮膚への貯蔵を防止し、また抗癌剤を含有する汗や皮脂等を吸収する作用を介して、手足症候群に有効性を示したことが記載されている。しかしながら、同文献は、特定の組成の皮膚用貼付材を用いて、汗や皮脂中に含まれる抗癌剤を除去することが手足症候群に有効であることに着目した文献である。さらに、同文献において、手足症候群の発症の原因となった抗癌剤は特定されていないし、汗や皮脂への抗癌剤の分泌経路として、血管とエクリン汗腺のいずれの経路が重要であるかの記載もない。
本発明の上述の「プロドラッグ」は、生体内において酵素や胃酸等による反応により、上述の抗コリン薬に変換される化合物をいう。プロドラッグは、水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、プロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻「分子設計」163〜198頁に記載されているような生理的条件で、抗コリン薬に変化するものであってもよい。さらに、抗コリン薬は、放射性同位元素(例えば、3H、14C、35S、125I等)等で標識されていてもよく、抗コリン薬に含まれる任意の原子はそれぞれ対応する安定同位元素(例えば、重水素(2H)、重炭素(13C)、重窒素(15N)、重酸素(17O、18O)等)等に置換されていてもよい。
イミダフェナシンは、公知の方法、例えば、特開平7―215943号公報に記載された方法により製造することができる。また、イミダフェナシンは、市販されているもの(ステーブラ(登録商標)/ウリトス(登録商標))を使用することもできる。
ソリフェナシンは不斉炭素原子を有するため、これに基づく立体異性体が存在する。ソリフェナシンの立体異性体も、本発明の抗コリン薬として好ましい。
ソリフェナシン塩として好ましくは、コハク酸との酸付加塩であるコハク酸ソリフェナシンである。
ソリフェナシンは、公知の方法、例えば、国際公開第1996/20194号パンフレットに記載された方法により製造することができる。また、コハク酸ソリフェナシンは、市販されているもの(ベシケア(登録商標))を使用することもできる。
トルテロジンは不斉炭素原子を有するため、これに基づく立体異性体が存在する。トルテロジンの立体異性体も、本発明の抗コリン薬として好ましい。
トルテロジン塩として好ましくは、酒石酸との酸付加塩である酒石酸トルテロジンである。
トルテロジンは、公知の方法、例えば、国際公開第1998/29402号パンフレットに記載された方法により製造することができる。また、酒石酸トルテロジンは、市販されているもの(デトルシトール(登録商標))を使用することもできる。
フェソテロジンは、トルテロジンの主要な活性代謝産物である5−ヒドロキシメチル誘導体(CAS番号207679-81-0)のプロドラッグであり、内服後すぐに代謝され、5−ヒドロキシメチル誘導体になる(国際公開第1999/58478号パンフレット)。フェソテロジンとトルテロジンの共通の活性代謝物である5−ヒドロキシメチル誘導体は、トルテロジンと同等の抗コリン活性を有している(ファーマコロジー・アンド・トキシコロジー(Pharmacology and Toxicology)、81巻、169−172頁(1997年))。これらのことから、トルテロジンにおいて抗コリン活性に基づいて得られた薬理作用は、フェソテロジンにおいても発揮される。
フェソテロジンは不斉炭素原子を有するため、これに基づく立体異性体が存在する。フェソテロジンの立体異性体も、本発明の抗コリン薬として好ましい。
フェソテロジン塩として好ましくは、フマル酸との酸付加塩であるフェソテロジンフマル酸塩である。
フェソテロジンは、公知の方法、例えば、国際公開第1999/58478号パンフレットに記載された方法により製造することができる。また、フェソテロジンフマル酸塩は、市販されているもの(トビアズ(登録商標))を使用することもできる。
分子標的薬としては、例えば、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、アレムツズマブ、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))、セツキシマブ(アービタックス(登録商標))、パニツムマブ(ベクチビックス(登録商標))、イマチニブ(グリベック(登録商標))、ダサチニブ(スプリセル(登録商標))、ニロチニブ(タシグナ)、ゲフィチニブ(イレッサ(登録商標))、エルロチニブ(タルセバ(登録商標))、テムシロリムス(トリセル)、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))、スニチニブリンゴ酸塩(スーテント(登録商標))、ソラフェニブトシル酸塩(ネクサバール(登録商標))、ボルテゾミブ(ベルケイド(登録商標))、ゲムツズマブ・オゾガマイシン(マイロターグ(登録商標))、イブリツモマブチウキセタン(ゼヴァリン(登録商標))、タミバロテン(アムノレイク(登録商標))、トレチノイン(ベサノイド(登録商標))、ラパチニブトシル酸塩水和物(タイケルブ)等が挙げられる。ここに特定する分子標的薬以外にも、ヒト上皮性増殖因子受容体2阻害剤、上皮性増殖因子受容体阻害剤、Bcr−Ablチロシンキナーゼ阻害剤、上皮性増殖因子チロシンキナーゼ阻害剤、mTOR阻害剤、血管内皮増殖因子受容体2阻害剤(α−VEGFR−2抗体)等の血管新生を標的にした阻害剤、MAPキナーゼ阻害剤などの各種キナーゼ阻害剤、サイトカインを標的とした阻害剤、プロテアソーム阻害剤および抗体−抗癌剤複合体等の分子標的薬なども含めることができる。これら阻害剤には抗体も含まれる。
代謝拮抗剤として好ましくは、フロクスウリジン、カルモフール、カペシタビン、テガフール、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム、シタラビン、フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキシフルリジン、ヒドロキシカルバミドであり、特に好ましくは、カペシタビンである。
抗コリン薬の毒性は、十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全である。
<症例1>
カペシタビンの投薬(B法:2400mg/日、2週間連日経口投与し、その後1週間休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。)とレトロゾール2.5mg/日の投薬の併用療法において、手足症候群を発症した再発乳癌患者(女性)に対するイミダフェナシンの効果を検討した。
手足症候群の程度は、上記表1に示した判定基準にて評価し、評価結果を図1に示した。
その結果、イミダフェナシンは、投与開始から14日間という短期間で、手足症候群の症状をグレード1にまで改善した。また、その後も次コース開始に伴う手足症候群の悪化を認めることなくグレード1を維持したため、癌化学療法を変更(抗癌剤の減量、スケジュール以外の休薬または投与中止)せずに、癌治療を継続させることができた。
これらのことから、イミダフェナシンは、カペシタビン、またはカペシタビンとレトロゾールの併用療法に起因する手足症候群に対して、治療効果および予防効果を有することが明らかとなった。
スニチニブリンゴ酸塩の投薬(スニチニブとして50mg/日、4週間連日経口投与し、その後2週間休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。)において、手足症候群を発症した腎臓癌患者(男性)に対するイミダフェナシンの効果を検討した。
手足症候群の程度は、上記表1に示した判定基準にて評価し、評価結果を図2に示した。
手足症候群がグレード3となった2コース目の投薬終了後から、患者に、イミダフェナシン0.1mgを1日2回経口投与した。
その結果、イミダフェナシンは、投与開始から4日間という短期間で、手足症候群の症状をグレード1にまで改善した。その後、皮膚科受診に伴い、保湿剤である尿素軟膏、ヘパリン類似物質軟膏、および抗炎症作用を有するステロイド外用剤であるクロベタゾールプロピオン酸エステル軟膏が処方されたため、イミダフェナシンとの併用を開始したところ、併用8日後には、手足症候群の完治を認めた。さらに、これらの治療を継続した結果、2コース目では4週間のスニチブリンゴ酸塩の投薬によってグレード3に悪化した手足症候群が、3コース目ではグレード1に留まった。
これらのことから、イミダフェナシンは、スニチニブリンゴ酸塩に起因する手足症候群に対して、治療効果および予防効果を有することが明らかとなった。
ソラフェニブトシル酸塩(ソラフェニブとして800mg/日)の投薬において、手足症候群を発症した腎臓癌患者(男性)に対するイミダフェナシンの効果を検討した。
手足症候群の程度は、上記表1に示した判定基準にて評価し、評価結果を図3に示した。
ソラフェニブトシル酸塩の投薬開始直後から、患者には、グレード3の手足症候群が発現したため、抗生物質であるゲンタマイシン硫酸塩軟膏、続いて、保湿剤であるビタミンA油軟膏が処方された。しかしながら、ビタミンA油軟膏を追加して35日が経過しても、手足症候群の症状は不変であった。
そのため、この時点から、ゲンタマイシン硫酸塩軟膏およびビタミンA油軟膏に加えて、患者に、イミダフェナシン0.1mgの1日2回経口投与を開始した。
その結果、イミダフェナシン投与開始35日後(次の通院時)には、手足症候群の症状はグレード1にまで改善を認めた。ゲンタマイシン硫酸塩軟膏およびビタミンA油軟膏では、改善効果が得られなかったソラフェニブトシル酸塩に起因する手足症候群に対し、イミダフェナシンの追加処方は改善効果を示したことから、本効果が、イミダフェナシンによるものであることは明らかである。さらに、手足症候群の症状改善に伴い、ゲンタマイシン硫酸塩軟膏およびビタミンA油軟膏から、保湿剤であるヘパリン類似物質クリームに併用薬を切り替え、イミダフェナシンの経口投与を継続した。その結果、22日後には、手足症候群の完治を認めた。また、完治後もイミダフェナシンと保湿剤の薬剤投与を継続することで、手足症候群の再発を防ぐことができた。
これらのことから、イミダフェナシンは、ソラフェニブトシル酸塩に起因する手足症候群に対して、治療効果および予防効果を有することが明らかとなった。
ソラフェニブトシル酸塩の投薬において、手足症候群を発症した腎臓癌患者(女性)に対するイミダフェナシンの効果を検討した。
手足症候群の程度は、上記表1に示した判定基準にて評価し、評価結果を図4に示した。
患者に、ソラフェニブトシル酸塩(ソラフェニブとして800mg/日)の投薬を開始したところ、投薬開始21日後にグレード2の手足症候群が発現したため、休薬を行った。休薬開始から28日目に、手足症候群がグレード1に回復したため、ソラフェニブトシル酸塩の用量を段階的に増量する方法(ソラフェニブとして200mg/日からスタート)で治療を再開した。その後、再び手足症候群が発現し、ソラフェニブとして800mg/日の用量では、手足症候群はグレード3にまで悪化した。そのため、保湿剤である尿素軟膏の処方を行い、続いてソラフェニブトシル酸塩の減量(ソラフェニブとして400mg/日)を行ったが、減量後50日目においても、症状の改善は見られなかった。
この時点から、尿素軟膏に加えて、患者に、イミダフェナシン0.1mgの1日2回経口投与を開始した。
これらのことから、イミダフェナシンは、ソラフェニブトシル酸塩に起因する手足症候群に対して、治療効果および予防効果を有することが明らかとなった。
また、症例1〜4の結果を鑑みると、イミダフェナシンは手足症候群の発症原因となる投与薬剤の種類やその投薬レジメンに関係なく、有効であることがわかる。
<症例5>
ソラフェニブトシル酸塩(ソラフェニブとして800mg/日)の投薬において、手足症候群を発症した腎臓癌患者(男性)に対するコハク酸ソリフェナシンの効果を検討した。
手足症候群の程度は、上記表1に示した判定基準にて評価し、評価結果を図5に示した。
ソラフェニブトシル酸塩(ソラフェニブとして800mg/日)の投与により、患者に痛みを伴うグレード2の手足症候群の症状が現れた。この時点から、コハク酸ソリフェナシン5mgの1日1回経口投与を開始したところ、コハク酸ソリフェナシン投与開始28日後(次の通院時)には、手足症候群の完治を認めた。また、完治後もコハク酸ソリフェナシンの薬剤投与を継続することで、手足症候群の再発を防ぐことができた。
これらのことから、コハク酸ソリフェナシンは、ソラフェニブトシル酸塩に起因する手足症候群に対して、治療効果および予防効果を有することが明らかとなった。
<症例6>
ソラフェニブトシル酸塩の投薬において、手足症候群を発症した腎臓癌患者(男性)に対する酒石酸トルテロジンの効果を検討した。
手足症候群の程度は、上記表1に示した判定基準にて評価し、評価結果を図6に示した。
ソラフェニブトシル酸塩(ソラフェニブとして800mg/日)の投与により、患者にグレード2の手足症候群が現れたため、尿素ローションの処方を行ったが症状の改善は見られず、その後、手足症候群はグレード3にまで悪化した。そのため、ソラフェニブトシル酸塩の減量(ソラフェニブとして400mg/日)を行い、塩酸ピリドキシンおよびベタメタゾン吉草酸エステル・ゲンタマイシン硫酸塩軟膏を処方したところ、ソラフェニブトシル酸塩の減量開始105日後に、ようやくグレード1にまで回復した(ベタメタゾン吉草酸エステル・ゲンタマイシン硫酸塩軟膏は、手足症候群がグレード2に改善した時点から投与を中止した)。手足症候群がグレード1に回復したため、ソラフェニブトシル酸塩を増量(ソラフェニブとして800mg/日)したところ、手足症候群は、再びグレード3にまで悪化したため、塩酸ピリドキシンに加えて尿素軟膏の処方を行ったが、手足症候群の改善は認められなかった。
その結果、酒石酸トルテロジンは、投与開始から11日間という短期間で、手足症候群の症状をグレード1にまで改善した。塩酸ピリドキシンおよび尿素の処方では、改善効果が得られなかったソラフェニブトシル酸塩(ソラフェニブとして800mg/日)に起因する手足症候群に対し、酒石酸トルテロジンの追加処方が短期間で顕著な改善効果を示したことから、本効果が、酒石酸トルテロジンによるものであることは明らかである。さらに、これらの治療を継続した結果、ソラフェニブトシル酸塩をソラフェニブとして800mg/日の用量で投与を継続しても、手足症候群が再び悪化することなく、グレード1を維持したため、癌化学療法を変更(抗癌剤の減量、スケジュール以外の休薬または投与中止)せずに、癌治療を継続させることができた。
Claims (6)
- ソリフェナシン、トルテロジンおよびフェソテロジン、並びにそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を含有する、抗癌剤投与に起因する手足症候群の予防および/または治療剤。
- 化合物が、コハク酸ソリフェナシン、酒石酸トルテロジンおよびフェソテロジンフマル酸塩からなる群から選択される化合物である請求項1記載の予防および/または治療剤。
- 化合物が、ソリフェナシンおよびトルテロジン、並びにそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である請求項1記載の予防および/または治療剤。
- 抗癌剤が、代謝拮抗剤または分子標的薬である請求項1記載の予防および/または治療剤。
- 代謝拮抗剤がカペシタビンであり、分子標的薬がスニチニブリンゴ酸塩またはソラフェニブトシル酸塩である請求項4記載の予防および/または治療剤。
- 予防が再発予防である請求項1記載の予防および/または治療剤。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010250168A JP4761000B1 (ja) | 2010-11-08 | 2010-11-08 | 手足症候群の予防および/または治療剤 |
PCT/JP2011/058071 WO2011125763A1 (ja) | 2010-03-31 | 2011-03-30 | 手足症候群の予防および/または治療剤 |
ES11765663.7T ES2604705T3 (es) | 2010-03-31 | 2011-03-30 | Agente preventivo y/o remedio para el síndrome mano-pie |
EP11765663.7A EP2554184B1 (en) | 2010-03-31 | 2011-03-30 | Preventive and/or remedy for hand and foot syndrome |
US13/637,760 US8729056B2 (en) | 2010-03-31 | 2011-03-30 | Preventive and/or therapeutic agent of hand-foot syndrome |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010250168A JP4761000B1 (ja) | 2010-11-08 | 2010-11-08 | 手足症候群の予防および/または治療剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP4761000B1 true JP4761000B1 (ja) | 2011-08-31 |
JP2012102028A JP2012102028A (ja) | 2012-05-31 |
Family
ID=44597192
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010250168A Expired - Fee Related JP4761000B1 (ja) | 2010-03-31 | 2010-11-08 | 手足症候群の予防および/または治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4761000B1 (ja) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003532620A (ja) * | 1999-03-04 | 2003-11-05 | グラクソ グループ リミテッド | チアゾロインドリノン化合物 |
JP2009542581A (ja) * | 2006-06-01 | 2009-12-03 | ノベラ ファルマ ソシエダッド リミターダ | 手足症候群の治療のためのアロプリノールの使用 |
JP2010018564A (ja) * | 2008-07-11 | 2010-01-28 | Alcare Co Ltd | 抗癌剤治療中の皮膚用貼付材 |
-
2010
- 2010-11-08 JP JP2010250168A patent/JP4761000B1/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003532620A (ja) * | 1999-03-04 | 2003-11-05 | グラクソ グループ リミテッド | チアゾロインドリノン化合物 |
JP2009542581A (ja) * | 2006-06-01 | 2009-12-03 | ノベラ ファルマ ソシエダッド リミターダ | 手足症候群の治療のためのアロプリノールの使用 |
JP2010018564A (ja) * | 2008-07-11 | 2010-01-28 | Alcare Co Ltd | 抗癌剤治療中の皮膚用貼付材 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2012102028A (ja) | 2012-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107050455B (zh) | 用于治疗中枢介导的恶心及呕吐的组合物及方法 | |
KR20190039936A (ko) | 다양한 소양증성 병태를 치료하기 위한 뉴로키닌-1 길항제의 용도 | |
AU2009210654A1 (en) | Use of picoplatin and bevacizumab to treat colorectal cancer | |
TWI595873B (zh) | 用於治療中樞誘發噁心及嘔吐之組成物及方法 | |
EP1881832A2 (en) | Use of flibanserin in the treatment of chronic pain | |
CN102395275A (zh) | 用四环吡嗪并吲哚治疗多发性硬化症的方法 | |
JP2017533227A (ja) | 低活動膀胱症候群を治療するための方法 | |
JP5514123B2 (ja) | 卵巣癌を治療するための、パクリタキセルを含む配合剤 | |
JP2013541587A (ja) | Nedd8活性化酵素阻害剤の投与 | |
AU2022252766A1 (en) | Treatment of hand eczema | |
WO2023081830A2 (en) | Compositions and treatments with nirogacestat | |
WO2011125763A1 (ja) | 手足症候群の予防および/または治療剤 | |
US9593120B2 (en) | Paralytic shellfish poison | |
JP4761000B1 (ja) | 手足症候群の予防および/または治療剤 | |
US7998973B2 (en) | Tivozanib and temsirolimus in combination | |
JP4983989B2 (ja) | 手足症候群の予防および治療剤 | |
TW200920371A (en) | A combination treatment | |
US20220401416A1 (en) | Angiotensin receptor blockers for treatment of fibrotic disease | |
US20150098993A1 (en) | Compositions, process of preparation of said compositions and method of treating inflammatory diseases | |
US20230165811A1 (en) | Method for treating symptoms of viral infections | |
TW201002313A (en) | Antipruritic and analgesic medicine containing oxybuprocaine for external use | |
WO2018144791A1 (en) | Combination of vps34 inhibitors and mtor inhibitors | |
TW201919597A (zh) | 利用新斯的明(neostigmine)及nk-1拮抗劑治療重症肌無力之醫藥組合物及方法 | |
JPH0881374A (ja) | 皮膚そう痒症の予防または治療薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110315 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110407 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110510 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110523 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140617 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 4761000 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140617 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |