ES2604705T3 - Agente preventivo y/o remedio para el síndrome mano-pie - Google Patents

Abstract

Un agente que comprende un compuesto con actividad anticolinérgica para su uso en la prevención y/o el tratamiento del síndrome mano-pie, con la condición de que se excluye una combinación de clonidina y el compuesto con actividad anticolinérgica.

Description

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DESCRIPCION

Agente preventivo y/o remedio para el smdrome mano-pie Campo de la tecnica

La presente invention se refiere a un agente para la prevention y/o el tratamiento del smdrome mano-pie que comprende un compuesto con actividad anticolinergica.

Tecnica anterior

Smdrome mano-pie es una enfermedad de la piel desarrollado como un efecto secundario del tratamiento con farmacos anticancerosos y, por lo tanto, es un indicador del factor limitante de la dosis de los farmacos anticancerosos. Los sitios favoritos del smdrome mano-pie son partes distales de las extremidades, especialmente, las palmas de las manos, las plantas de los pies y las unas, y que a menudo aparece en estos sitios con eritema o pigmentation. Los pacientes con sintomas leves (grado 1 de los criterios de evaluation del smdrome mano-pie) no estarian limitados en las actividades de la vida diaria, sin embargo, en los casos graves, los pacientes desarrollarian inflamacion o enrojecimiento con dolor (grado 2 de dichos criterios). Ademas, la cornificacion o la descamacion de las palmas de las manos y las plantas de los se convertirian en prominentes y, en ocasiones, se desarrollarian fisuras en la piel, acompanadas de hiperestesia. Los pacientes con tales afecciones pueden experimentar dificultades para sujetar objetos o en la deambulacion debido al dolor (grado 3 de dichos criterios).

Actualmente se desconoce el mecanismo patogenico del smdrome mano-pie. Por ejemplo, hay algunos factores, tales como la inhibicion de la capacidad de proliferation de las celulas basales cutaneas, la fuga de farmaco anticanceroso de los vasos sanguineos (por ejemplo, vease el documento de patente 1) o la secretion de farmaco anticanceroso desde la glandula ecrina (por ejemplo, vease el documento no patente 1), que se han sugerido como una de las posibles causas del smdrome mano-pie, sin embargo, la conexion causal entre la patogenia del mismo y el farmaco anticanceroso no se conoce todavia.

Como se ha mencionado anteriormente, el mecanismo patogenico del smdrome mano-pie es desconocido y, por lo tanto, no se ha establecido ningun metodo de prevencion o tratamiento. El metodo de tratamiento actual del smdrome mano-pie es principalmente un tratamiento sintomatico en funcion del tratamiento empirico, tal como: reposo de las extremidades, o en la situation de inflamacion intensa, enfriamiento de las extremidades o elevation de las extremidades; tratamiento local mediante con una formulation externa, tal como pomada de urea, preparados heparinoides o pomadas de vitaminas con fines de hidratacion; tratamiento local utilizando esteroides topicos con efecto antiinflamatorio; tratamiento sistemico usando remedios internos, tales como prednisolona, dexametasona o clorhidrato de piridoxina (vitamina B6) (por ejemplo, vease el documento no patente 2); y para tratamientos de sintomas en las unas, lavado, protection con gasas, esparadrapo, onicoplastia, unas artificiales, criocirugia, etc.

Ademas de lo anterior, por ejemplo, se sugieren los siguientes tratamientos; uso de DMSO local para el tratamiento del smdrome mano-pie causado por doxorrubicina liposomal (por ejemplo, vease el documento de patente 1), uso de inhibidores de las enzimas dihidropirimidina deshidrogenasa, timidina fosforilasa y/o uridina fosforilasa para el tratamiento de smdrome mano-pie causado por fluorouracilo o su precursor (por ejemplo, vease el documento de patente 2) y uso del inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina II para la prevencion y/o reduction de la gravedad de los efectos secundarios de la citotoxicidad epitelial, incluyendo en smdrome mano-pie causado por la quimioterapia y/o la radioterapia (por ejemplo, vease el documento de patente 3)

Sin embargo, los efectos de los tratamientos mencionados anteriormente no son satisfactorios.

Ademas, hay casos en los que podria tener que interrumpirse la administration de agentes responsables, ya que no hay medios para tratar estos sintomas. Sin embargo, por ejemplo, en el estudio clinico de fase 2 de la capecitabina en Japon, se informa de que el periodo de recuperation del smdrome mano-pie para los pacientes con el grado mas alto 3 segun los criterios de evaluacion del smdrome mano-pie despues de la interruption es de aproximadamente dos a tres meses de media (por ejemplo, vease el documento no patente 3), que muestra el hecho de que se necesita mucho tiempo para su recuperacion, incluso con interrupcion.

Por tanto, se requiere un producto farmacologico mas eficaz que tenga resultados inmediatos.

Por otra parte, en cuanto al smdrome mano-pie, hay algunos informes que indican la relation de su patogenia con el sudor. Por ejemplo, el documento de patente 4 divulga un parche adhesivo para la piel para pacientes en tratamiento con farmacos anticancerosos, que contiene una base adhesiva y al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en aceite, alcohol polihidrico y compuesto hidrofilo de alto peso molecular. En el que se describe que el parche adhesivo cutaneo mencionado anteriormente es eficaz contra el smdrome mano-pie mediante la prevencion del sudor o el sebo, que contiene un farmaco anticanceroso tal que se almacena en la piel y mediante la absorcion de sudor o el sebo, que contiene dicho farmaco anticanceroso. Sin embargo, este documento se centra en el hecho de que el uso de ciertos parches adhesivos cutaneos para eliminar el farmaco anticanceroso contenido en el sudor o

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el sebo es eficaz para el smdrome mano-pie. Ademas, en este documento, el farmaco anticanceroso que causo la patogenia del smdrome mano-pie no se especifica y no se describe en este documento que via de los vasos sanguineos y las glandulas ecrinas es importante como via de secrecion del farmaco anticanceroso que va a estar en el sudor o el sebo.

Por otro lado, se describe en el documento no patente 1 que se habia detectado farmaco anticanceroso doxorrubicina en el sudor de los pacientes con smdrome mano-pie a los que se habia administrado dicho farmaco y que estaba asociado con hiperhidrosis, lo que implica la relacion del smdrome mano-pie con hiperhidrosis. Sin embargo, en este documento no se ha validado la relacion de la patogenia del smdrome mano-pie con la sustancia farmacologica en el sudor. En este documento se sugiere el uso de antitranspirantes, tales como iontoforesis o cloruro de aluminio, para suprimir la patogenia del smdrome mano-pie porque la naturaleza de este documento consiste en asociar el smdrome mano-pie con el sudor. A pesar de que han pasado cinco anos desde que se publico este documento, no muestra exito de la experiencia de la supresion de la patogenia del smdrome mano-pie usando tales antitranspirantes.

Actualmente, se esta cuestionando la asociacion causal entre el smdrome mano-pie y la secrecion de sustancias farmacologicas en el sudor (por ejemplo, vease el documento no patente 4). En este documento se describio que la sustancia farmacologica no se detectaba en el sudor de los pacientes con smdrome mano-pie causado por la administracion del farmaco anticanceroso sorafenib y, por lo tanto, no existe una relacion entre el smdrome mano- pie causado por sorafenib y la secrecion de la sustancia farmacologica en el sudor. Finalmente, se llego a la conclusion de que se necesitan mas estudios para comprender el mecanismo del smdrome mano-pie.

Como se ha mencionado anteriormente, el desarrollo de metodos de prevencion y/o tratamiento del smdrome mano- pie es esencial e indispensable a fin de continuar la terapia contra el cancer, sin embargo aun no se ha establecido ningun metodo eficaz.

Documentos de la tecnica anterior

Documento de patente

[Documento patente 1] patente de Estados Unidos n.° 6060083 [Documento patente 2] WO2009/100367 [Documento patente 3] WO2000/052013 [Documento patente 4] JP-A No.2010-18564 gazette

El documento EP2368549, publicado el 28/09/2011, se refiere al uso de clonidina en el tratamiento del SMP. La composition puede contener un agente anticolinergico.

Documento no patente

[Documento no patente 1] Annals of Oncology, vol.16, pag.1210-1211,2005 [Documento no patente 2] Investigational New Drugs, vol.8, pag.57-63, 1990

[Documento no patente 3] Hand-foot Syndrome Atlas, editado por Tetsuya Taguchi (2007) Chugai Pharmaceutical Col, Ltd.

[Documento no patente 4] Pharmacotherapy, vol.30, pag.52-56, 2010 Sumario de la invencion Problemas que ha de resolver la invencion

El smdrome mano-pie es un efecto secundario grave inducido por la administracion de farmacos anticancerosos, y la reduction de la dosis, la interruption o la suspension del farmaco anticanceroso es uno de los metodos eficaces para facilitar y aliviar sus sintomas, sin embargo reduce la eficacia del tratamiento del cancer, que es el objetivo original, y significa el cese/la interrupcion del tratamiento del cancer. Por lo tanto, no se puede decir que sea una contramedida apropiada para el efecto secundario inducido por el tratamiento del cancer. No hay ningun agente farmacologico conocido que tenga un efecto satisfactorio contra el smdrome mano-pie y los metodos de tratamiento actuales se basan en la reduccion de la dosis, la interrupcion o la suspension del farmaco anticanceroso. Por lo tanto, es esencial establecer nuevos metodos de prevencion y/o tratamiento del smdrome mano-pie eficaces para continuar el tratamiento adecuado del cancer.

En consecuencia, el proposito de la presente invencion es proporcionar un agente farmacologico seguro que posea un mayor efecto de prevencion y/o tratamiento contra el smdrome mano-pie.

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Medios para resolver los problemas

Los presentes inventores han realizado estudios intensivos en un intento de resolver los problemas mencionados anteriormente y se encontro como resultado que el compuesto con actividad anticolinergica (farmaco anticolinergico) posee, sorprendentemente, un mayor efecto de prevencion y/o tratamiento contra el sindrome mano-pie, y completaron la presente invencion. El efecto es notable y completamente impredecible por los expertos en la tecnica. Como se muestra en concreto en los ejemplos de la presente solicitud, cuando se administra un farmaco anticolinergico a los pacientes con sindrome mano-pie grave causado por el tratamiento con farmacos anticancerosos, el resultado es sorprendentemente, que se reconocia un notable alivio de los sintomas en solamente de unos dias a varias semanas despues del comienzo de su administracion.

Farmaco anticolinergico es un termino general para los farmacos que son eficaces en la inhibition del mecanismo de la acetilcolina que libera el estimulo desde el sistema nervioso parasimpatico, y se utiliza para los fines siguientes: tratamiento de la gastritis o la ulcera gastrica inhibiendo principalmente la secretion de acido gastrico; tratamiento del asma bronquial, la bronquitis cronica, la neumonectasia mediante la inhibicion de la contraction de los bronquios; tratamiento de la urgencia urinaria, la miccion frecuente, la incontinencia de urgencia derivada de la vejiga hiperactiva; y etc. Asimismo, se sabe que el farmaco anticolinergico tiene action antitranspirante. La secrecion de sudor esta causada por la liberation de acetilcolina en las glandulas sudoriparas del nervio simpatico, y, por lo tanto, se supone que farmaco anticolinergico es eficaz en la inhibicion de la diaforesis. Por otro lado, de acuerdo con Genpatsusei Kyokusho Takansho Shinryo Gaidorain (Guia para el tratamiento de la hiperhidrosis primaria local) (Japanese Journal of Dermatology, 120 (8), 1607-1625, 2010) publicado por la Asociacion Dermatologica japonesa, el grado de recomendacion del farmaco anticolinergico como antitranspirante es "C1", una calificacion que se considera que carece de pruebas suficientes para que sea eficaz como antitranspirante.

Como se ha mencionado en el campo tecnico de esta memoria descriptiva, en el documento no patente 1 se describe que el uso de antitranspirantes, tales como iontoforesis o cloruro de aluminio, eficaces para el tratamiento de la hiperhidrosis, se sugiere que suprime la patogenia del sindrome mano-pie. Sin embargo, teniendo en cuenta la gravedad del estado clinico del sindrome mano-pie (especialmente el grado 3 de los criterios de evaluation del sindrome mano-pie), se considero poco probable que el uso de antitranspirantes pueda aliviar estos sintomas graves. Por otra parte, de acuerdo con Genpatsusei Kyokusho Takansho Shinryo Gaidorain (Guia para el tratamiento de la hiperhidrosis local primaria), existe el riesgo de empeoramiento de los problemas de la piel si se usa cloruro de aluminio para los pacientes con sindrome mano-pie con problemas de la piel, ya que uno de sus efectos secundarios es la dermatitis irritante. Ademas, la iontoforesis requiere tiempo para mostrar su eficacia y, por lo tanto, no se puede esperar un resultado inmediato. Por lo tanto, se ha cuestionado su eficacia a pesar de que se habia sugerido que el uso de antitranspirantes suprimia la patogenia del sindrome mano-pie en el documento no patente 1 y, por tanto, se ha ignorado y, como se ha mencionado al principio, los tratamientos actuales disponibles para el sindrome mano-pie estan limitados al a tratamiento sintomatico.

Por otra parte, en el documento no patente 1 no hay ninguna sugerencia del uso de un farmaco anticolinergico como antitranspirante y no se ha establecido el efecto del farmaco anticolinergico como antitranspirante para el tratamiento de la hiperhidrosis, tanto como iontoforesis como con cloruro de aluminio. Por lo tanto, no hay evidencia que apoye de forma activa el uso del farmaco anticolinergico que no tiene pruebas suficientes sobre el efecto de la accion antitranspirante.

Ademas, no es posible para los expertos en la tecnica predecir el notable efecto paliativo del farmaco anticolinergico observado en los pacientes con sindrome mano-pie grave, solo despues de varios dias a varias semanas de su administracion.

El uso de farmacos anticolinergicos para el tratamiento del sindrome mano-pie causado por farmacos anticancerosos no seria motivo de reduction de la dosis, interruption o suspension del farmaco anticanceroso. Por lo tanto, es una contramedida importante en el punto que puede tratar los efectos secundarios del tratamiento del cancer, sin debilitar el efecto del tratamiento del cancer que es el objetivo original, o el cese/la suspension del tratamiento del cancer.

Es decir, la presente invencion se refiere a:

[1] un agente que comprende un compuesto con actividad anticolinergica para su uso en la prevencion y/o tratamiento del sindrome mano-pie, con la condition de que se excluye una combination de clonidina y el compuesto con actividad anticolinergica.

[2] el agente para su uso de acuerdo con el punto [1] anterior, en el que el compuesto con actividad anticolinergica es un antagonista del receptor muscarinico;

[3] el agente para su uso de acuerdo con el punto [2] anterior, en el que el antagonista del receptor muscarinico es un antagonista del receptor muscarinico M3;

[4] el agente para su uso de acuerdo con el punto [3] anterior, en el que el antagonista del receptor muscarinico M3 es uno o mas compuestos seleccionados del grupo que consiste en un antagonista del receptor muscarinico selectivo para M3, un antagonista selectivo para los receptores muscarinicos M1 y M3 y un antagonista del

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receptor muscarinico no selectivo de subtipos;

[5] el agente para su uso de acuerdo con el punto [4] anterior, en el que el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en imidafenacina, solifenacina, tolterodina y fesoterodina, y una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo;

[6] agente para su uso de acuerdo con el punto [5] anterior, en el que el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en imidafenacina, succinato de solifenacina, tartrato de tolterodina y fumarato de fesoterodina;

[7] el agente para su uso de acuerdo con el punto [1] anterior, en el que el compuesto con actividad anticolinergica es imidafenacina, una sal o un solvato farmaceuticamente aceptables del mismo;

[8] el agente para su uso de acuerdo con el punto [1] anterior, en el que el compuesto con actividad anticolinergica es solifenacina, una sal o un solvato farmaceuticamente aceptables del mismo;

[9] el agente para su uso de acuerdo con el punto [1] anterior, en el que el compuesto con actividad anticolinergica es tolterodina o fesoterodina o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptables de los mismos;

[10] el agente para su uso de acuerdo con el punto [1] anterior, en el que el sindrome mano-pie es el sindrome mano-pie causado por la administracion de un farmaco anticanceroso;

[11] el agente para su uso de acuerdo con el punto [10] anterior, en el que el farmaco anticanceroso es un antimetabolito o un farmaco molecularmente dirigido;

[12] el agente para su uso de acuerdo con el punto [11] anterior, en el que el antimetabolito es capecitabina y el farmaco dirigido molecularmente es malato de sunitinib o tosilato de sorafenib;

[13] un medicamento que comprende una combination de un compuesto con actividad anticolinergica y uno o mas miembros seleccionados del grupo que consiste en agente humectante, antibiotico, esteroide topico, esteroide para uso interno, farmaco antiinflamatorio no esteroideo y preparado de vitamina B6, para su uso en la prevention y/o el tratamiento del sindrome mano-pie;

[14] un medicamento que comprende una combinacion de un agente para su uso en la prevencion y/o el tratamiento del sindrome mano-pie, que comprende un compuesto con actividad anticolinergica y un farmaco anticanceroso.

Efecto de la invencion

De acuerdo con la presente invencion, se puede proporcionar un agente para la prevencion y/o el tratamiento del sindrome mano-pie. Hasta ahora, la reduction de la dosis, interruption o suspension del farmaco anticanceroso era inevitable para tratar el sindrome mano-pie, aunque el agente de la presente invencion haria posible continuar el tratamiento del cancer y, por tanto, conduciria a una recuperation temprana del cancer. Ademas, la calidad de vida (QOL) de los pacientes mejoraria junto con la mejora del sindrome mano-pie.

Breve descripcion de los dibujos

[Figura 1] Muestra el efecto de la imidafenacina sobre el sindrome mano-pie causado por la administracion de capecitabina. En la figura, Cap, LTZ, IMD, y SMP representan capecitabina, letrozol, imidafenacina, y sindrome mano-pie, respectivamente.

[Figura 2] Muestra el efecto de la imidafenacina sobre el sindrome mano-pie causado por la administracion de malato de sunitinib. En la figura, SU, IMD, pomada U, pomada H, pomada C y SMP representan malato de sunitinib, imidafenacina, pomada de urea, pomada de heparinoide, pomada de propionato de clobetasol y sindrome mano-pie, respectivamente.

[Figura 3] Muestra el efecto de la imidafenacina sobre el sindrome mano-pie causado por la administracion de tosilato de sorafenib. En la figura, SO, IMD, pomada G, pomada B, crema H, y SPM representan tosilato de sorafenib, imidafenacinA, pomada de sulfato de gentamicina, pomada de aceite de vitamina A, crema de heparinoide y sindrome mano-pie, respectivamente.

[Figura 4] Muestra el efecto de la imidafenacina sobre el sindrome mano-pie causado por la administracion de tosilato de sorafenib. En la figura, SO, IMD, pomada U y SMP representan tosilato de sorafenib, imidafenacina, pomada de urea y sindrome mano-pie, respectivamente.

[Figura 5] Muestra el efecto del succinato de solifenacina sobre el sindrome mano-pie causado por la administracion de tosilato de sorafenib. En la figura, SO, SMP, UREA y SMP representan tosilato de sorafenib, succinato de solifenacina, locion de urea y sindrome mano-pie, respectivamente.

[Figura 6] Muestra el efecto del tartrato de tolterodina sobre el sindrome mano-pie causado por la administracion de tosilato de sorafenib. En la figura, SO, TOL, PH, pomada U, UREA, pomada VG y SMP representan tosilato de sorafenib, tartrato de tolterodina, clorhidrato de piridoxina, pomada de urea, locion de UREA, valerato de betametasona y pomada de sulfato de gentamicina y sindrome mano-pie, respectivamente.

Modos para realizar la invencion

En la presente invencion, el farmaco anticolinergico tambien es conocido como agente parasimpaticolitico y no esta particularmente limitado siempre que funcione como antagonista del receptor de acetilcolina. El farmaco anticolinergico, por ejemplo, es un compuesto con actividad antagonista frente a receptores muscarinicos (antagonista del receptor muscarinico) y, preferiblemente, un compuesto con actividad antagonista contra los receptores muscarinicos M3 (antagonista del receptor muscarinico m3). El antagonista del receptor muscarinico M3

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incluye, por ejemplo, antagonista selectivo del receptor muscarinico M3, antagonista selectivo para el receptor muscarinico M1 y M3, antagonista no selectivo de subtipo del receptor muscarrnico, etc.

Ademas, en la presente invencion, el farmaco anticolinergico puede ser cualquier combinacion de mas de dos compuestos diferentes. Espedficamente, por ejemplo, puede ser una combinacion de antagonista selectivo del receptor muscarinico M1 y antagonista selectiva del receptor muscarinico M3, etc.

Entre los antagonistas del receptor muscarinico se incluyen, por ejemplo, pirenzepina (n.° CAS 28797-61-7), solifenacina (N.° CAS 242478-37-1), darifenacina (N.° CaS 133099-04-4), oxitropio (N.° CAS 99571-64-9), tiotropio (N.° CAS 186691-13-4), darotropio (N.° CAS 850689-51-9), tarafenacina (N.° CAS 385367-47-5), acridinio (n.° CAS 727649-81-2), glicopirronio (N.° CAS 13283-82-4), imidafenacina (N.° CAS 170105-16-5), revatropato (N.° CAS 149926-91-0), tolterodina (N.° CAS 124937-51-5), fesoterodina (N.° CAS 286930-02-7), propiverina (n.° CAS 60569-19-9), cimetropio (N.° CAS 150521-16-7), isopropamida (N.° CAS 7492-32-2), orfenadrina (N.° CAS 83-98-7), oxibutinina (N.° cAs 5633-20-5), tridihexetilo (N.° CaS 60-49-1), trospio (N.° CAS 47608-32-2), atropina (N.° cAs 51-55-8), escopolamina (N.° CaS 51-34-3), butilescopolamina (N.° CAS 718253-8), N-metilescopolamina (N.° CAS 13265-10-6), clidinio (N.° CAS 7020-55-5), ciclopentolato (N.° CAS 512-152), emepronio (N.° CAS 27892-33-7), flavoxato (N.° CAS 15301-69-6), tropicamida (N.° CaS 1508-75-4), hiosciamina (N.° CAS 101-31-5), metantelina (N.° CaS 5818-17-7), oxifenciclimina (N.° CaS 125-53-1), prifinio (N.° CAS 10236-81-4), prociclidina (N.° CAS 77-37-2), propantelina (N.° CAS 298-50-0), trihexifenidilo (N.° CAS 114-11-6), ipratropio (N.° CAS 60205-81-4), homatropina (N.° CAS 87-00-3), otilonio (N.° CAS 105360-89-2), tiquizio (N.° CAS 149755-23-7), butropio (N.° CAS 107080-63-7), timepidio (N.° CAS 97094-64-9), tiemonio (N.° cAs 6252-92-2), oxapio (N.° CaS 17834-29-6), piperidolato (N.° CAS 82-98-4) una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos, o belladona o toxina botulinica A, etc.

Entre los antagonistas del receptor muscarinico M3 se incluyen, por ejemplo, solifenacina, darifenacina, oxitropio, tiotropio, darotropio, tarafenacina, acridinio, glicopirronio, imidafenacina, revatropato, tolterodina, fesoterodina, propiverina, cimetropio, isopropamida, orfenadrina, oxibutinina, tridihexetilo, trospio, atropina, escopolamina, butilescopolamina, N-metilescopolamina, clidinio, ciclopentolato, emepronio, flavoxato, tropicamida, hiosciamina, metantelina, oxifenciclimina, prifinio, prociclidina, propantelina, trihexifenidilo, ipratropio, homatropina, otilonio, tiquizio, butropio, timepidio, tiemonio, oxapio, piperidolato, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, o belladona o toxina botulinica A, etc.

Entre los antagonistas selectivos del receptor muscarinico M1 se incluyen, por ejemplo, clorhidrato de pirenzepina (n.° CAS 29868-97-1), pirenzepina clorhidrato hidrato, etc.

Entre los antagonistas selectivos del receptor muscarinico M3 se incluyen, por ejemplo, solifenacina (n.° CAS 242478-37-1), succinato de solifenacina (n.° CAS 242478-38-2, Vesicare (marca comercial registrada)), darifenacina hidrobromuro (n.° CAS 133099-07-7, Enablex (marca comercial registrada)), bromuro de oxitropio (n.° CAS 3028675-0), bromuro de tiotropio (n.° CAS 136310-93-5), bromuro de tiotropio hidrato (n.° CAS 139404-48-1), bromuro de darotropio (n.° CAS 850607-58-8), tarafenacina (n.° CAS 385367-47-5), bromuro de aclidinio (n.° CAS 320345-99-1), bromuro de glicopirronio (n.° CAS 475468-09-8), etc.

Entre los antagonistas selectivos el receptor muscarinico M1 y M3 se incluyen, por ejemplo, imidafenacina (n.° CAS 170105-16-5, Staybla (marca comercial registrada) / Uritos (marca comercial registrada)), hidrobromuro de revatropato (n.° CAS 262586-79-8), etc.

Entre los antagonistas no selectivos de subtipo del receptor muscarinico se incluyen, por ejemplo, tolterodina (N.° CAS 124937-51-5), tartrato de tolterodina (n.° CAS 124937-52-6, Detrusitol (marca comercial registrada)), fesoterodina (n.° CAS 286930-02-7), fumarato de fesoterodina (n.° CAS 286930-03-8, Toviaz (marca comercial registrada)), propiverina (n.° CAS 60569-19-9), hidrocloruro de propiverina (n.° CAS 54556-98-8, BUP-4 (marca comercial registrada)), bromuro de cimetropio (n.° CAS 51598-60-8), yoduro de isopropamida (n.° CAS 71-81-8), hidrocloruro de orfenadrina (n.° CAS 341-69-5), oxibutinina (N.° CAS 5633-20-5), hidrocloruro de oxibutinina (n.° CAS 1508-65-2), cloruro de tridihexetilo (n.° CAS 4310-35-4), cloruro de trospio (n.° CAS 10405-02-4), atropina (n.° CAS 51-55-8), sulfato de atropina hidrato (n.° CAS 5908-99-6), belladona, toxina botulinica A, bromuro de butilescopolamina (n.° CAS 149-64-4), bromuro de clidinio (n.° CAS 3485-62-9), hidrocloruro de ciclopentolato (n.° CAS 5870-29-1), bromuro de emepronio (n.° CAS 3614-30-0), flavoxato hidrocloruro (n.° CAS 3717-88-2), glicopirrolato (n.° CAS 596-51-0), tropicamida (n.° CAS 1508-75-4), hiosciamina (n.° CAS 101-31-5), bromuro de metantelina (n.° CAS 53-46-3), bromuro de metaescopolamina (n.° CAS 155-41-9), hidrocloruro de oxifenciclimina (n.° CAS 125-52-0), bromuro de prifinio (n.° CAS 4630-95-9), prociclidina (n.° CAS 77-37-2), bromuro de propantelina (n.° CAS 50-34-0), hidrocloruro de trihexifenidilo (n.° CAS 52-49-3), bromuro de ipratropio, bromuro de ipratropio hidrato (n.° CAS 22254-24-6), hidrobromuro de homatropina (n.° CAS 51-56-9), bromuro de otilonio (n.° CaS 2609559-0), bromuro de tiquizio (n.° CAS 71731-58-3), bromuro de butropio (n.° cAs 29025-14-7), Bromuro de timepidio (N.° CAS 35035-05-3), bromuro de timepidio hidrato, N-metilhioscina sulfato de metilo (n.° cAs 18067-13-5), yoduro de tiemonio (n.° CAS 144-12-7), yoduro de oxapio (n.° CAS 6577-41-9), hidrocloruro de piperidolato (n.° CAS 12977-1), etc. Ademas, entre los farmacos anticolinergicos de la presente invencion no solo se incluyen los que se han descubierto hasta el momento en el pasado, sino tambien los que se descubriran de ahora en adelante en el futuro.

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Ademas, entre los farmacos anticolinergicos de la presente invencion se incluyen una forma libre, la sal o solvato farmaceuticamente de los mismos, etc. Ademas, entre los farmacos anticolinergicos de la presente invencion se incluyen todos los isomeros a menos que se indique espedficamente lo contrario. Por ejemplo, los estereoisomeros generados a partir del atomo o atomos de carbono asimetricos (isomero R, S, configuracion a, p, enantiomero, diastereomero), mezclas de los mismos en proporciones voluntarias y mezclas racemicas, estan todos incluidos en el farmaco anticolinergico de la presente invencion.

En la presente invencion, el farmaco anticolinergico es, preferentemente, imidafenacina, solifenacina, tolterodina o fesoterodina, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo. Mas preferiblemente, es imidafenacina, succinato de solifenacina, tartrato de tolterodina, o fumarato de fesoterodina. La imidafenacina, una sal o solvato farmaceuticamente aceptable o del mismo es aun mas preferida y, especialmente se prefiere imidafenacina.

Es preferible que la "sal farmaceuticamente aceptable" mencionada anteriormente en la presente invencion no sea toxica y es soluble en agua. Ejemplos de una sal adecuada incluyen una sal de metal alcalino (por ejemplo, potasio, sodio, litio), una sal de metal alcalinoterreo (por ejemplo, calcio, magnesio), una sal de amonio (por ejemplo, sal de tetrametilamonio, sal de tetrabutilamonio), una sal de amina organica (por ejemplo, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris (hidroximetil)metilamina, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina), etc. Ejemplos de una sal de adicion de acido adecuada incluyen una sal de acido inorganico, tal como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, fosfato, nitrato y asi sucesivamente, o una sal de acido organico tal como formiato, propionato, malonato, succinato, maleato, fumarato, oxalato, acetato de, lactato, malato, tartrato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, sulfonato de benceno, aspartato, glutamato, sulfonato de tolueno, isetionato, glucuronato, gluconato y asi sucesivamente. La sal preferida en la presente invencion es la sal de adicion de acido.

Es preferible que el "solvato" mencionado anteriormente en la presente invencion no sea toxico y es soluble en agua. Entre los ejemplos de un solvato adecuado se incluyen un solvato de agua o disolvente de alcohol (por ejemplo, etanol, etc.).

El farmaco anticolinergico se puede convertir en la sal o solvato mencionado anteriormente mediante metodos conocidos per se. Adicionalmente, el farmaco anticolinergico se puede marcar con isotopo radiactivo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S, 125I), etc., y cualquier atomo contenido en el farmaco anticolinergico puede sustituirse por el isotopo estable correspondiente (por ejemplo, deuterio 2H, bicarbonato 13C, nitrogeno pesado 15N, oxigeno pesado 17O u 18O), etc.

Imidafenacina es 4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2, 2-difenilbutanamida.

La imidafenacina se puede preparar mediante metodos conocidos per se, por ejemplo, el metodo descrito en el documento JP-A No. 7-215943. Ademas, los productos disponibles en el mercado (Staybla (marca comercial registrada) / Uritos (marca comercial registrada)), se pueden utilizar como imidafenacina.

Solifenacina es (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il(1S)-1-fenil-3, 4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato.

La solifenacina posee atomos de carbono asimetricos y existen estereoisomeros basados en este atomo. Los estereoisomeros de solifenacina tambien se prefieren como farmaco anticolinergico en la presente invencion.

La sal de solifenacina preferente es succinato de solifenacina, que es una sal de adicion de acido con acido succinico.

La solifenacina se puede preparar mediante metodos conocidos per se, por ejemplo, el metodo descrito en el documento WO1996/20194. Asimismo, se pueden usar productos disponibles en el mercado (Vesicare (marca comercial registrada)) como succinato de solifenacina.

La tolterodina es (+)-2-{(1R)-3-[bis(1-metiletil)amino]-1-fenilpropil}-4-metilfenol.

La tolterodina posee un atomo de carbono asimetrico y el estereoisomero existe basado en este atomo. El estereoisomero de tolterodina tambien se prefiere como farmaco anticolinergico en la presente invencion.

La sal de tolterodina preferente es tartrato de tolterodina, que es una sal de adicion de acido con acido tartarico.

La tolterodina se puede preparar mediante metodos conocidos per se, por ejemplo, el metodo descrito en el documento WO1998/29402. Asimismo, se pueden usar productos disponibles en el mercado (Detrusitol (marca comercial registrada)) como tartrato de tolterodina.

La fesoterodina es 2 - [(1R) -3- (dipropan-2-ilamino) -1-fenilpropil] -4- (hidroximetil) fenil 2-metilpropanoato.

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La fesoterodina es un profarmaco de un derivado de 5-hidroximetilo (n.° CAS 207679-81-0), que es un metabolito activo principal de la tolterodina y se metaboliza rapidamente en el derivado de 5-hidroximetilo despues de la administracion oral (documento WO1999/58478). El derivado de 5-hidroximetilo, que es un metabolito activo comun de la fesoterodina y la tolterodina, posee la actividad anticolinergica que es equivalente a la tolterodina (Pharmacology and Toxicology Vol. 81, 1997, pag. 169-172). De acuerdo con estos hechos, la fesoterodina puede mostrar una accion farmacologica, que es equivalente a la accion basada en la actividad anticolinergica de la tolterodina.

La fesoterodina posee un atomo de carbono asimetrico y el estereoisomero existe basado en este atomo. El estereoisomero de fesoterodina tambien se prefiere como farmaco anticolinergico en la presente invencion.

La sal de fesoterodina preferida es fumarato de fesoterodina, que es una sal de adicion de acido en combinacion con acido fumarico.

La fesoterodina se puede preparar mediante metodos conocidos per se, por ejemplo, el metodo descrito en el documento WO1999-58478. Asimismo, se pueden usar productos disponibles en el mercado (Toviaz (marca comercial registrada)) como fumarato de fesoterodina.

En el presente documento se describe un metodo para la prevencion y/o el tratamiento del sindrome mano-pie, que comprende administrar una cantidad eficaz de un farmaco anticolinergico a un mamifero (por ejemplo, seres humanos y no humanos (por ejemplo, mono, oveja, vaca, caballo, perro, gato, conejo, rata, raton), preferiblemente un ser humano (un paciente), un agente para la prevencion y/o el tratamiento del sindrome mano-pie que comprende un farmaco anticolinergico para su uso en tal metodo (en lo sucesivo, a veces abreviado a "el agente de la presente invencion"), un farmaco anticolinergico para su uso en dichos prevencion y/o tratamiento, y el uso de un farmaco anticolinergico para la fabricacion de dicho agente para la prevencion y/o el tratamiento, etc.

El sindrome mano-pie sujeto a la prevencion y/o el tratamiento por la presente invencion esta causado por la administracion de un farmaco anticanceroso, enfermedad de celulas falciformes, y otros factores. Se prefiere el sindrome mano-pie causado por la administracion de un farmaco anticanceroso. El sindrome mano-pie tambien se conoce como sindrome de eritrodisestesia palmo-plantar, eritema acral, eritema acral inducido por quimioterapia, eritema palmo-plantar y reaccion de la piel de manos y pies. En la presente invencion, el termino de sindrome mano- pie incluye todos los otros terminos convertibles mencionados anteriormente.

En la presente invencion, farmaco anticanceroso significa los que inducen sindrome mano-pie entre cualquier farmaco utilizado en la quimioterapia del cancer. Los farmacos anticancerosos incluyen, por ejemplo, farmaco alquilante, antimetabolito, inhibidor de microtubulos, farmaco anticanceroso antibiotico, inhibidor de la topoisomerasa, farmaco que contiene platino, productos biologicos, antagonista del acido folico y farmacos dirigidos molecularmente, etc.

Un farmaco alquilante incluye, por ejemplo, ciclofosfamida (Endoxan (marca comercial registrada)), ifosfamida (ifomida (marca comercial registrada)), nitrosourea, dacarbazina (dacarbazina (marca comercial registrada)), temozolomida (Temodar (marca comercial registrada)), nimustina (nidran (marca comercial registrada)), busulfan (Busulfex (marca comercial registrada)), melfalan (Alkeran (marca comercial registrada)), procarbazina (procarbazina hidrocloruro (marca comercial registrada)), ranimustina (cymerin (marca comercial registrada)), tiotepa (tespamin (marca comercial registrada)), etc.

Un antimetabolito incluye, por ejemplo, floxuridina (FUDR (marca comercial registrada)), enocitabina (sunrabin (marca comercial registrada)), carmofur (mifurol (marca comercial registrada)), capecitabina (Xeloda (marca comercial registrada)), tegafur (futraful (marca comercial registrada) ), tegafur uracilo (UFT (marca comercial registrada)), tegafur gimeracilo oteracilo potasio (TS-1 (marca comercial registrada)), gemcitabina (Gemzar (marca comercial registrada)), citarabina (Cytosar-T (marca comercial registrada)), ocfosfato de citarabina (Starasid (marca comercial registrada)), nelarabina (Arranon G (marca comercial registrada)), fluorouracilo (5-Fu), fludarabina (fludarabina (marca comercial registrada)), pemetrexed (Alimta (marca comercial registrada)), pentostatina (Coforin (marca comercial registrada)), metotrexato, cladribina (Leustatin (marca comercial registrada)), doxifluridina (Furtulon (marca comercial registrada)), hidroxicarbamida (Hydrea (marca comercial registrada)), mercaptopurina (Leukerin (marca comercial registrada)), etc.

Un inhibidor de microtubulos incluye, por ejemplo, vinorelbina (Navelbine (marca comercial registrada)), vinblastina (Exal (marca comercial registrada)), vincristina (Oncovin (marca comercial registrada)), vindesina (Fildesin (marca comercial registrada)), docetaxel (Taxotere (marca comercial registrada)), paclitaxel (taxol (marca comercial registrada)), etc.

Un farmaco anticanceroso antibiotico incluye, por ejemplo, mitomicina C (Mitomicina (marca comercial registrada)), doxorrubicina (Adriacin (marca comercial registrada)), epirubicina (epirubicina hidrocloruro (marca comercial registrada)), daunorubicina (daunomicina (marca comercial registrada)), bleomicina (Bleo (marca comercial registrada)), actinomicina-D (Cosmegen (marca comercial registrada)), aclarubicina (Aclacinon (marca comercial

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registrada)), idarubicina (Idamycin (marca comercial registrada)), pirarubicina (Pinorubin (marca comercial registrada)), peplomicina (Pepleo (marca comercial registrada)), mitoxantrona (Novantrone (marca comercial registrada)), amrubicina (Calsed (marca comercial registrada)), zinostatina estimalamero (SMANCS (marca comercial registrada)), doxorrubicina liposomal (Doxil (marca comercial registrada)), etc.

Un inhibidor de la topoisomerasa incluye, por ejemplo, irinotecan (CAMPTO (marca comercial registrada)), nogitecan (Hycamtin (marca comercial registrada)), etoposido (Vepesid (marca comercial registrada)), sobuzoxano (Perazolin (marca comercial registrada)), etc.

Un farmaco que contiene platino incluye, por ejemplo, cisplatino (lA-call (marca comercial registrada)), nedaplatino (Aqupla (marca comercial registrada)), oxaliplatino (Elplat (marca comercial registrada)), carboplatino (Carboplatino (marca comercial registrada)), etc.

Un producto biologico incluye, por ejemplo, el interferon a, p, y y, interleucina, ubenimex (bestatina (marca comercial registrada)), BCG liofilizado (Immunobladder (marca comercial registrada)), etc.

Un antagonista del acido folico incluye, por ejemplo, folinato, levofolinato, etc.

Un farmaco dirigido molecularmente incluye, por ejemplo, rituximab (Rituxan (marca comercial registrada)), alemtuzumab, trastuzumab (Herceptin (marca comercial registrada)), cetuximab (Erbitux (marca comercial registrada)), panitumumab (Vectibix (marca comercial registrada)), imatinib (Gleevec (marca comercial registrada)), dasatinib (Sprycel (marca comercial registrada)), nilotinib (Tasigna (marca comercial registrada)), gefitinib (Iressa (marca comercial registrada)), erlotinib (Tarceva (marca comercial registrada)), everolimus (Afinitor (marca comercial registrada)), temsirolimus (Torisel (marca comercial registrada)), bevacizumab (Avastin (marca comercial registrada)), malato de sunitinib (Sutent (marca comercial registrada)), tosilato de sorafenib (Nexavar (marca comercial registrada)), bortezomib (Velcade (marca comercial registrada)), gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg (marca comercial registrada)), ibritumomab tiuxetan (Zevalin (marca comercial registrada)), tamibaroteno (Amnolake (marca comercial registrada)), tretinoina (Vesanoid (marca comercial registrada)), tosilato de lapatinib hidrato (lapatinib (marca comercial registrada)), talidomida (Thaled (marca comercial registrada)), lenalidomida (Revlimid (marca comercial registrada)), etc. Aparte de farmaco dirigido molecularmente especificado en el presente documento, tras los farmacos dirigidos molecularmente tambien se pueden incluir; un inhibidor dirigido a la angiogenesis, tal como el inhibidor del receptor 2 del factor de crecimiento epitelial, el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epitelial, el inhibidor de la tirosina cinasa Bcr-Abl, inhibidor de la tirosina cinasa receptora del factor de crecimiento epitelial, inhibidor de mTOR, inhibidor del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (anticuerpo a-VEGFR- 2); diversos inhibidores de cinasa, tal como el inhibidor de la MAP quinasa; inhibidor de la citocina dirigida; inhibidor del proteasoma; farmaco dirigido molecularmente, tal como el complejo de anticuerpo- farmaco anticanceroso etc. El anticuerpo esta contenido en estos inhibidores.

Ademas, el farmaco anticanceroso en la presente invencion no solo incluye los que se han encontrado hasta el momento en el pasado, sino tambien los que se descubriran de ahora en adelante en el futuro.

Es preferible que el farmaco alquilante sea ciclofosfamida, melfalan.

Es preferible que el antimetabolito sea floxuridina, carmofur, capecitabina, tegafur, tegafur uracilo, tegafur gimeracilo oteracilo potasio, citarabina, fluorouracilo, metotrexato, doxifluridina, hidroxicarbamida, y es especialmente preferida la capecitabina.

Es preferible que el inhibidor de microtubulos sea vincristina, docetaxel, paclitaxel.

Es preferible que el farmaco anticanceroso antibiotico sea doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, doxorubicina liposomal.

Es preferible que el inhibidor de la topoisomerasa sea etoposido.

Es preferible que el farmaco que contiene platino sea cisplatino, oxaliplatino.

Es preferible que el producto biologico sea interleucina-2.

Es preferible que el farmaco dirigido molecularmente sea trastuzumab, malato de sunitinib, tosilato de sorafenib, tosilato de lapatinib hidrato y, en especial malato de sunitinib o tosilato de sorafenib.

En la presente invencion, es preferible que el farmaco anticanceroso sea antimetabolito, farmaco dirigido molecularmente.

El tratamiento combinado con mas de dos clases de farmacos anticancerosos puede inducir el sindrome mano-pie. Un ejemplo del tratamiento de combinacion que puede inducir el sindrome mano-pie es el tratamiento de

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combinacion que incluye mas de un tipo de farmaco anticanceroso indicado anteriormente. Los ejemplos espedficos de la combinacion son; capecitabina y letrozol (Femara (marca comercial registrada)), capecitabina y tosilato de lapatinib hidrato, capecitabina y trastuzumab, capecitabina y oxaliplatino, capecitabina y docetaxel, capecitabina y ciclofosfamida, etc.

En el caso de utilizar un farmaco anticolinergico para la prevencion y/o el tratamiento del sindrome mano-pie, su via de administracion puede ser oral o parenteral. La administracion parenteral, por ejemplo, puede ser administracion sistemica, tal como administracion intravenosa, o administracion local, tal como administracion percutanea. Preferiblemente, es administracion oral o administracion percutanea que se puede administrar localmente.

En el caso de la administracion de un farmaco anticolinergico mediante los metodos mencionados anteriormente a un mamifero (por ejemplo, un ser humano o no humano, preferentemente un ser humano (un paciente)), se utilizaria una composicion farmaceutica de acuerdo con la forma de administracion respectiva.

Una composicion farmaceutica para administracion oral incluye, por ejemplo, una composicion solida tal como comprimido, pildora, capsula (capsula dura y capsulas blandas), polvo dispersable y granulos, etc; una composicion liquida tal como un agente de agua, suspension, emulsion, jarabe, y elixir, etc. El comprimido incluye comprimidos sublinguales, parche adhesivo oral, comprimido oral de disgregacion rapida y comprimido de disgregacion por via oral, etc.

En tales composiciones solidas, el farmaco anticolinergico se puede usar solo o mezclado con excipientes (por ejemplo, lactosa, hidrato de lactosa, manitol, D-sorbitol, glucosa, celulosa cristalina, celulosa microcristalina, almidon parcialmente pregelatinizado, almidon de maiz, almidon de patata, almidon, soja lecitina, xilitol, etc.), aglutinantes (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, gelatina, alcohol de polivinilo, alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, polivinilpirrolidona, aluminato metasilicato de magnesio, polietilenglicol (macrogol), lecitina de soja, etc.), disgregantes (por ejemplo, glicolato de calcio celulosa, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, croscarmelosa sodica, metilcelulosa, crospovidona, etc.), tensioactivos (por ejemplo, acido oleico, laurilsulfato de sodio, polisorbato 80, etc.), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, aceite endurecido, behenato de glicerilo, etc.), estabilizantes (por ejemplo, xilitol, etc.), solubilizantes (por ejemplo, acido glutamico, acido aspartico, lecitina de soja, etc.) y asi sucesivamente, y formulados de acuerdo con metodos habituales. Ademas, si es necesario, se puede recubrir con agentes de recubrimiento (por ejemplo, azucar blanco, gelatina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolimero de acido metacrilico, oxido de titanio, oxido ferrico amarillo, oxido ferrico, cera de carnauba, lauril sulfato sodico, azul n.° 2, indigo carmin y laca de aluminio de indigo carmin, etc.), y se puede recubrir con dos o mas capas. En el caso de una capsula, puede llenarse dentro de la pelicula de la capsula compuesta principalmente por proteina, tal como gelatina, colageno; polisacarido tal como almidon, amilasa, acido poligalacturonico, agar, carragenina, goma arabiga, goma gellan, goma xantano, pectina, acido algina; plastico biodegradable, tal como acido polilactico, acido polihidroxibutirico, acido poliglutamico; grasa endurecida, tal como trigliceridos y digliceridos, que son grasa neutra.

En tales composiciones liquidas, el farmaco anticolinergico puede disolverse, suspenderse o emulsionarse en diluyente o diluyentes usados habitualmente en la tecnica (tal como agua purificada, etanol o una mezcla de los mismos). Las composiciones liquidas pueden comprender ademas algunos aditivos, tales como agentes humectantes, agentes de suspension, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, aroma, conservantes o agentes tampon.

Las composiciones farmaceuticas para administracion intraarterial, administracion intravenosa o inyeccion local pueden ser soluciones, suspensiones, emulsiones o formas solidas que se disuelven o suspenden en un disolvente para inyeccion inmediatamente antes de su uso. En dichas composiciones farmaceuticas, el farmaco anticolinergico puede disolverse, suspenderse o emulsionarse en un disolvente. Los ejemplos del disolvente incluyen agua destilada para inyeccion, solucion salina fisiologica, aceite vegetal, propilenglicol, polietilenglicol, un alcohol tal como etanol, o una mezcla de los mismos. Ademas, las composiciones farmaceuticas pueden contener algunos aditivos descritos en Japanese Pharmaceutical Excipientes Directory 2000 (editado por Japan Pharmaceutical Excipients Council, publicado por Yakuji Nippon, Ltd.), tales como agentes estabilizantes, agentes tampon, agentes de ajuste del pH, disolventes, solubilizantes, agentes de suspension, agentes emulsionantes, agentes tensioactivos, antioxidantes, agentes antiespumantes, agentes isotonicos, agentes calmantes, conservantes, etc. Asimismo, en el caso de una preparacion de infusion para instilacion, se incluyen ingredientes de uso habitual para la solucion de infusion, tales como electrolitos (por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio, dihidrogeno fosfato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de magnesio), azucares (por ejemplo, glucosa, fructosa, sorbitol, manitol, dextrano), aminoacidos de proteinas (por ejemplo, glicina, acido aspartico, lisina), vitaminas (por ejemplo, vitamina Bi, vitamina C), ademas de los agentes aditivos mencionados anteriormente. Se pueden producir mediante esterilizacion en la etapa final o se pueden preparar mediante manipulacion aseptica. Tambien se pueden fabricar en agentes solidos esteriles, por ejemplo, productos liofilizados, que pueden disolverse en agua esteril o algun otro diluyente o diluyentes esteriles para inyeccion inmediatamente antes del uso.

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Las composiciones farmaceuticas para inyeccion local pueden ser inyecciones de microesferas. En cuanto al uso y el metodo de fabricacion de microesferas, se puede hacer referencia a "Development and Application of the micro/nano Fabrication System of Capsules and Fine Particles" (editado por Masumi Koishi, CMC Books, 2003) segun sea necesario. Asimismo, en cuanto a la liberacion controlada de la sustancia activa fisiologica comun, se puede hacer referencia a "Practice of drug delivery system" (lyaku Journal Co., Ltd. 1986, Kohei Miyao) segun sea necesario. La composicion farmaceutica para inyeccion de microesferas mencionada anteriormente haria un farmaco anticolinergico para la liberacion sostenida en las areas locales cuando se inyecta por via intramuscular o, preferentemente, subcutanea. La inyeccion de dicha microesfera puede administrarse por via intravenosa o intraarterial, segun se desee.

Una composicion farmaceutica para administration percutanea incluye, por ejemplo, pulverization de liquido, locion, pomada, crema, gel, sol, aerosol, cataplasma, yeso, esparadrapo, etc. En estas composiciones, se usan el farmaco anticolinergico y una base de aceite que se utiliza generalmente en preparaciones externas [por ejemplo, un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de oliva o similares), ceras (por ejemplo, cera de carnauba, cera de abejas o la similares), hidrocarburos superiores (por ejemplo, vaselina blanca, parafina liquida, plastibase o similares), un acido graso (por ejemplo, acido estearico, acido paimitico o similares) y un ester de los mismos, alcoholes superiores (por ejemplo, cetanol o similares), siliconas (por ejemplo, fluido de silicona, goma de silicona o similares) o similares], una base soluble en agua [por ejemplo, alcohol de polivinilo, polimero de carboxivinilo, una solution o hidrogel de alto peso molecular del derivado de celulosa o similares; polietilenglicol (macrogol ), un copolimero de polietilenglicol-polipropilenglicol, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, etanol, glicerol o similares], un adhesivo para su uso en esparadrapos [por ejemplo, un adhesivo de caucho sintetico (por ejemplo, un copolimero de ester de acido metacrilico, un adhesivo de caucho natural, un isopreno sintetico o similares), un adhesivo de polimero de silicona o similar], una base de pelicula [por ejemplo, polietileno, polipropileno, un copolimero de polietileno-acetato de vinilo, PET, un laminado de aluminio o similar], una base de gel [por ejemplo, agar seco, gelatina, hidroxido de aluminio, acido silicico o similares], o una base de emulsion en el que un agente tensioactivo [por ejemplo, un tensioactivo anionico (por ejemplo, un acido graso, saponina, sarcosido de acido graso, un ester de acido sulfurico de alcohol, un ester de acido fosforico de alcohol o similares), un agente tensioactivo cationico (por ejemplo, una sal de amonio cuaternario, una amina heterodclica o similares), un tensioactivo anfolitico (por ejemplo, una alquilbetaina, lisolecitina o similares), un tensioactivo no ionico (por ejemplo, un eter de alquilo de polioxietileno, un ester de acido graso de sorbitan de polioxietileno, un ester de acido graso de sacarosa o similares), o similares] o similares se anaden a la base de aceite y a la base soluble en agua, y similares. Tambien, segun requiera la ocasion, tambien se pueden anadir agentes aditivos utilizados generalmente, tales como un agente tensioactivo [por ejemplo, un tensioactivo anionico (por ejemplo, un acido graso, saponina, sarcosido acido graso, un ester de acido sulfurico de alcohol, un ester de acido fosforico de alcohol o similares), un agente tensioactivo cationico (por ejemplo, una sal de amonio cuaternario, una amina heterodclica o similares), un tensioactivo anfolitico (por ejemplo, una alquilbetaina, lisolecitina o similares), un tensioactivo no ionico (por ejemplo, un eter de alquilo de polioxietileno, un ester de acido graso de polioxietileno sorbitan, un ester de acido graso de sacarosa o similares), o similares], un espesante [por ejemplo, un derivado de celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa o similares), un acido policarboxilico, por ejemplo, acido poliacrilico, un copolimero de anhidrido maleico de metoximetileno o similares), un polimero soluble en agua no ionico (por ejemplo, polivinilpirrolidona, alcohol de polivinilo o similares), un agente estabilizante [por ejemplo, un antioxidante (por ejemplo, acido ascorbico, pirosulfito de sodio o similares), un agente quelante (por ejemplo, EDTA o similares) o similares], un agente de ajuste del pH [por ejemplo, un tampon fosfato, hidroxido de sodio o similares], un conservante [por ejemplo, parabenos, una sal de amonio cuaternario de alquilo (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio o similares) o similares], una auxiliar de la aceleracion de la absorcion [por ejemplo, un acido graso y sus esteres (por ejemplo, acido oleico, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, miristato de butilo o similares), fosfolipidos (por ejemplo, fosfatidilcolina y similares), terpenos (por ejemplo, limoneno o similares), azacicloalcanos (por ejemplo, Azone (nombre comercial, fabricado. por Nelson Research) o similares) o similares] y similares. Estas preparaciones para administracion percutanea que comprenden farmaco anticolinergico se pueden producir de la manera habitual usando las distintas bases mencionadas, adhesivos u otros agentes aditivos mencionados anteriormente que se anaden segun demande la ocasion.

Las pulverizaciones liquidas, lociones, soles o aerosoles pueden producirse por disolucion o dispersion del farmaco anticolinergico en un disolvente, tal como agua, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, etanol y glicerol. Ademas, los agentes aditivos mencionados anteriormente tambien se pueden anadir como demande la ocasion.

Las pomadas o cremas pueden producirse mediante la mezcla de farmaco anticolinergico con la base soluble en agua mencionada anteriormente, la base de aceite mencionada anteriormente y/o el disolvente usado generalmente en dicho campo tecnico, tal como agua o un aceite vegetal, y aplicando un tratamiento de emulsion mediante la adicion de un agente tensioactivo segun requiera la ocasion. Ademas, los agentes aditivos mencionados anteriormente tambien se pueden anadir como demande la ocasion.

La cataplasma, yesos o esparadrapos pueden producirse mediante el recubrimiento de una solucion que contiene farmaco anticolinergico y el adhesivo mencionado anteriormente (que puede contener los aditivos mencionados anteriormente, segun sea necesario) sobre la superficie de las bases de la pelicula mencionadas anteriormente y mediante la aplicacion de un tratamiento de reticulado u operation de secado segun sea necesario.

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Los geles se pueden producir mediante el vertido de una solucion que contiene farmaco anticolinergico y la base de gel mencionada anteriormente (que puede contener los aditivos mencionados anteriormente, segun sea necesario) en un molde y mediante la aplicacion de un tratamiento de reticulado u operacion de secado, segun se requiera.

La dosis de farmaco anticolinergico puede ser cualquier cantidad, siempre y cuando se trate de una dosis que muestre eficacia en el sindrome mano-pie sin toxicidad significativa del farmaco anticolinergico. En general, se utiliza dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 200 mg. A este respecto, cuando se cambia el metodo de administracion como se ha descrito anteriormente, la dosis necesaria para obtener el efecto deseado tambien se cambia, de modo que se puede seleccionar una dosis adecuada de acuerdo con el metodo de administracion, cuando se administra farmaco anticolinergico.

En el caso de la administracion de imidafenacina por via oral, por ejemplo, la dosis preferida por cada administracion es de aproximadamente 0,025 mg a aproximadamente 0,8 mg, la dosis mas preferida es de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 0,4 mg, la dosis aun mas preferida es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 0,2 mg, y la dosis mas preferida es de aproximadamente 0,1 mg o aproximadamente 0,2 mg. Tambien, en el caso de la administracion percutanea, por ejemplo, la dosis preferida por cada administracion es de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 mg, la dosis mas preferida es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2 mg, y la dosis incluso mas preferida es de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 mg.

En el caso de la administracion de succinato de solifenacina por via oral, por ejemplo, la dosis preferida por cada administracion es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, la dosis mas preferida es de

aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 20 mg, la dosis aun mas preferido es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, y la dosis mas preferida es de aproximadamente 5 mg.

En el caso de la administracion de tartrato de tolterodina por via oral, por ejemplo, la dosis preferida por cada administracion es de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg, la dosis mas preferida es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 8 mg, la dosis incluso mas preferido es de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg, y la dosis mas preferida es de aproximadamente 4 mg.

En el caso de la administracion de fumarato de fesoterodina por via oral, por ejemplo, la dosis preferida por cada administracion es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg, la dosis mas preferida es de

aproximadamente 2 mg a aproximadamente 16 mg, la dosis aun mas preferido es de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 8 mg, y la dosis mas preferida es de aproximadamente 8 mg.

En caso de utilizar el farmaco anticolinergico como agente para la prevention y/o el tratamiento del sindrome mano- pie, el periodo de administracion puede ser cualquier periodo siempre que sea eficaz. Asimismo, segun requiera la ocasion, el farmaco anticolinergico se puede administrar de forma intermitente mediante la disposition de un intervalo de cese apropiado.

Ejemplos del periodo de administracion ilustrativa del agente de la presente invention incluyen desde un dia hasta cinco anos, desde un dia a un ano, desde un dia a seis meses, y desde un dia a dos meses, etc.

Ejemplos de la frecuencia de administracion al dia durante estos periodos de administracion incluyen, en el caso de las formas de administracion de la administracion oral y la administracion intravenosa, de una a 10 veces. En el caso

de las formas de administracion de la administracion oral, la frecuencia de administracion al dia preferida es de una

a tres veces, la frecuencia de administracion al dia mas preferida es de una a dos veces, y la frecuencia de administracion al dia incluso mas preferida es una o dos veces. En cuanto a la administracion percutanea, la frecuencia de administracion puede ser, por ejemplo, dos veces al dia, una vez al dia o una vez cada dos a siete dias, y la frecuencia de administracion preferida es una vez al dia o una vez cada dos a cuatro dias.

En la presente invencion, el agente de la presente invencion se puede administrar antes de la aparicion o la recurrencia del sindrome mano-pie con el proposito preventivo, asi como despues de la patogenia del sindrome mano-pie para el proposito terapeutico.

En la presente invencion, la administracion del agente de la presente invencion se puede iniciar de forma simultanea, antes o despues de la administracion del farmaco anticanceroso que induce el sindrome mano-pie. Por ejemplo, es posible la combination del agente de la presente invencion y el farmaco anticanceroso en quimioterapia y la cantidad de dosis del farmaco anticanceroso puede ser la misma que la dosis eficaz que se utiliza para la quimioterapia normal.

En la presente invencion, el efecto preventivo y/o de tratamiento del farmaco anticolinergico contra el sindrome mano-pie se puede evaluar, por ejemplo, mediante los criterios de sindrome mano-pie en la Tabla 1, la Tabla 2 y la Tabla 3 como se muestra a continuation. La Tabla 1 son los criterios propuestos por Blum y aparecieron en la pagina 485-493 en el volumen 17 del Journal of Clinical Oncology publicado en 1999. En esta tabla no se hace referencia al grado 0, pero se entiende como grado 0 si no se observa ningun sintoma. La Tabla 2 es la version 2.0 de los criterios de toxicidad comunes del National Cancer Institute (NCI-CTC v2.0) y la Tabla 3 son los Criterios de

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Terminolog^a Comun para acontecimientos adversos, version 3.0, del National Cancer Institute (NCI-CTCAE v3.0). En la Tabla 3 tampoco se hace referencia al grado 0, pero se entiende como grado 0 si no se observa ningun smtoma.

Tabla 1

Grado

Dominio clinico Dominio funcional

1

Entumecimiento, disestesia / parestesia, hormigueo, tumefaction indolora o eritema Molestias que no alteran las actividades normales

2

Eritema doloroso, con inflamacion Molestias que afectan a las actividades de la vida diaria

3

Descamacion humeda, ulceration, formation de ampollas, dolor intenso Molestias intensas, no puede trabajar ni realizar actividades de la vida diaria

Si el grado de los smtomas aplicables en ambos criterios (area clmica, area funcional) no coincide, se debera adoptar el grado mas aplicable.

Tabla 2

Grado

Sintomas, etc.

0

Ninguno

1

cambios en la piel o dermatitis sin dolor

2

cambios en la piel con dolor, que no interfieren con la funcion

3

cambios en la piel con dolor, que interfieren con la funcion

Tabla 3

Grado

Sintomas, etc.

1

Cambios minimos en la piel o dermatitis sin dolor

2

Cambios en la piel o dolor que no interfiere con la funcion

3

Dermatitis ulcerosa o cambios en la piel con dolo que interfieren con la funcion

En cualquiera de estos criterios de las tablas 1, 2, y 3, la reduccion de la dosis, la interrupcion o la suspension del farmaco anticanceroso podria ser necesaria si se produce un grado 2 o superior. Por lo tanto, es necesario suprimir el sintoma del sindrome mano-pie a un grado de 1 o inferior, con el fin de continuar con el tratamiento del cancer adecuado, asi como para mantener o mejorar la calidad de vida del paciente.

En la presente invencion, el termino "tratamiento" significa aliviar los sintomas del sindrome mano-pie. Especificamente, por ejemplo, significa mejorar los sintomas subjetivos de los pacientes o reducir mas de un grado en comparacion con el grado antes de administrar el farmaco anticolinergico, preferentemente a un grado 1 o menor.

En la presente invencion, el termino "prevencion" significa evitar la patogenia del sindrome mano-pie o mantener los sintomas leves, por ejemplo, mantener el grado 1, cuando se produce. Ademas, prevencion tambien significa la prevencion de la recurrencia del sindrome mano-pie (prevencion de recurrencia).

En la presente invencion, el farmaco anticolinergico puede usarse como monoterapia o en combinacion con otro farmaco utilizado para el tratamiento del sindrome mano-pie, otro mecanismo de defensa del sindrome mano-pie y/o un farmaco distinto del farmaco anticanceroso usado para el tratamiento del cancer

Cuando farmaco anticolinergico se utiliza en combinacion con otro farmaco, se puede administrar como una forma de un farmaco de combinacion en el que ambos componentes se formulan en una preparation o pueden usarse como una forma en que se administran como preparaciones separadas. La administration en forma de preparaciones separadas incluye la administracion simultanea y la administracion a diferentes tiempos.

El otro medicamento usado para el sindrome mano-pie de tratamiento incluye, por ejemplo, agente humectante, antibiotico, esteroides topicos, esteroides para uso interno, antiinflamatorio no esteroideo, preparado de vitamina B6, etc.

En la presente invencion, el agente hidratante incluye, por ejemplo, preparacion de urea (por ejemplo, urea (Urepearl (marca comercial registrada), Keratinamin (marca comercial registrada), Pastaron (marca comercial registrada)), preparacion heparinoide (por ejemplo, heparinoide (Hirudoid (marca comercial registrada ), Hirudoid soft (marca comercial registrada)), pomada de vitamina (por ejemplo, aceite de vitamina A (Sahne (marca comercial registrada)), aceite de tocoferol vitamina A que contiene vitamina E (Juvela (marca comercial registrada)), pomada de guaiazuleno (por ejemplo, sulfonato de sodio azuleno hidrato (azuleno)), vaselina blanca, etc.

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En la presente invencion, el antibiotico incluye, por ejemplo, sulfato de gentamicina (Gentacin (marca comercial registrada)), sulfato de fradiomicina, sodio fusidato, etc.

En la presente invencion, el esteroide topico incluye, por ejemplo, propionato de clobetasol (Dermovate (marca comercial registrada)), diacetato de diflorasona (Diflal (marca comercial registrada), furoato de mometasona (Fulmeta (marca comercial registrada)), betametasona butirato propionato (Antebate (marca comercial registrada )), fluocinonida (Topsym (marca comercial registrada)), dipropionato de betametasona (Rinderon DP (marca comercial registrada)), difluprednato (Myser (marca comercial registrada)), amcinonida (Visderm (marca comercial registrada)), valerato de diflucortolona (Texmeten (marca comercial registrada)), butirato propionato de hidrocortisona (Pandel (marca comercial registrada)), propionato de deprodona (Ecler (marca comercial registrada)), propionato de dexametasona (Methaderm (marca comercial registrada)), valerato de dexametasona (Voalla (marca comercial registrada)), halcinonida (Adcortin (marca comercial registrada)), valerato de betametasona (Betnevate (marca comercial registrada)), sulfato de valerato de betametasona-gentamicina (Rinderon VG (marca comercial registrada)), dipropionato de beclometasona (Propaderm (marca comercial registrada)), acetonido de fluocinolona (Flucort (marca comercial registrada)), etc.

En la presente invencion, el esteroide para uso interno incluye, por ejemplo, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, etc.

En la presente invencion, el farmaco antiinflamatorio no esteroideo incluye, por ejemplo, acido acetilsalicilico, ibuprofeno, loxoprofeno sodico, paracetamol, diclofenaco sodico, celecoxib, etc.

En la presente invencion, la preparacion de vitamina B6 incluye, por ejemplo, hidrocloruro de piridoxina, fosfato de piridoxal (hidrato de fosfato de piridoxal (Pydoxal (marca comercial registrada)), etc.

En la presente invencion, el otro mecanismo de defensa del sindrome mano-pie incluye, por ejemplo, inmersion de las manos y los pies en agua fria; evitacion de someter las manos y los pies a condiciones extremas de temperatura, presion y friccion; amortiguado del dolor de la piel con almohadillas suaves; para los tratamientos de los sintomas en las unas, lavado, proteccion con una gasa, esparadrapo, onicoplastia, unas artificiales, criocirugia, y asi sucesivamente.

El farmaco distinto al farmaco anticanceroso utilizado para el tratamiento del cancer incluye, por ejemplo, un farmaco utilizado para el dolor del cancer, un farmaco para reducir los efectos adversos de los farmacos contra el cancer, etc.

El farmaco usado para el dolor de cancer incluye, por ejemplo, farmacos antiinflamatorios no esteroideos, morfina, fentanilo, oxicodona, fosfato de codeina, etc.

El farmaco para reducir los efectos adversos de los farmacos anticancerosos incluye, por ejemplo, antiemetico, estimulante del apetito, un farmaco eficaz para tratar la anemia, farmaco eficaz para el tratamiento de la neutropenia, y farmaco eficaz para el trastorno de los nervios perifericos asociados con quimioterapia del cancer.

El antiemetico incluye, por ejemplo, antagonista de los receptores neuroquininina (por ejemplo, aprepitant, fosaprepitant dimeglumina), antagonistas de los receptores 5HT3 (por ejemplo, hidrocloruro de granisetron, hidrocloruro de ondansetron, hidrocloruro de azasetron, hidrocloruro de palonosetron), agente antidopaminergico (por ejemplo, metoclopramida), farmaco esteroideo (por ejemplo, dexametasona, metilprednisolona, betametasona), benzodiazepina, etc.

El estimulante del apetito incluye, por ejemplo, limonada de acido clorhidrico, mimeticos de grelina (hidrocloruro de anamorelina), etc.

El farmaco eficaz para el tratamiento de la anemia incluye, por ejemplo, preparacion de eritropoyetina (epoetina alfa), etc.

El farmaco eficaz para el tratamiento de la neutropenia incluye, por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos humanos (G-CSF), etc.

El farmaco eficaz para el trastorno de los nervios perifericos asociado con la quimioterapia del cancer incluye, por ejemplo, preparacion de PGE1 (alfadex limaprost), etc.

Los farmacos mencionados anteriormente que se pueden utilizar en combinacion con farmacos anticolinergicos son ejemplos y no son limitantes. El metodo de administracion de estos farmacos no esta particularmente limitado y puede ser administracion oral o administracion parenteral. Ademas, estos medicamentos se pueden administrar en combinacion con dos o mas tipos. Segun el mecanismo mencionado anteriormente, estos farmacos incluyen los ya descubiertos y los que se descubriran en el futuro.

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Toxicidad

El farmaco anticolinergico tiene una toxicidad muy baja y se considera que es lo suficientemente seguro para su uso farmaceutico.

Ejemplos

Aunque la presente invencion se describira con mas detalle mediante los siguientes Ejemplos, no se limita a los mismos. En los casos 1-4, se utilizaron comprimidos de Staybla (marca comercial registrada) o comprimidos de Uritos (marca comercial registrada) como imidafenacina. En el caso 5, se utilizaron comprimidos de Vesicare (marca comercial registrada) de succinato de solifenacina. En el caso 6, se utilizaron capsulas de Detrusitol (marca comercial registrada) de tartrato de tolterodina.

Ejemplo 1: Efecto de imidafenacina sobre el sindrome mano-pie causado por la administracion de capecitabina <Caso 1>

Los inventores examinaron efecto de la imidafenacina en un paciente de cancer de mama recurrente (mujer) con sindrome mano-pie causado por el tratamiento de combinacion de capecitabina (metodo B: 2.400 mg/dia, administra por via oral durante 2 semanas consecutivas, seguido de 1 semana de periodo de descanso. La administracion se repite con esto tomado como un curso) y el letrozol 2,5 mg / dia.

El grado de sindrome mano-pie se evaluo mediante los criterios de la Tabla 1 mostrados anteriormente y los resultados de la evaluacion se muestran en la Figura 1.

El sindrome mano-pie de grado 3 aparecio en la paciente al final del tercer curso de capecitabina. En ese momento, se administraron a la paciente 0,1 mg de imidafenacina por via oral dos veces al dia.

Como resultado, imidafenacina habia mejorado el grado de sindrome mano-pie de grado 1 solamente 14 dias despues de comenzar el tratamiento. Ademas, otro curso de tratamiento no habia causado ningun agravamiento del sindrome mano-pie y se mantuvo el grado 1, y, por lo tanto, se pudo continuar el tratamiento contra el cancer sin cambiar la quimioterapia del cancer (reduccion de dosis del farmaco anticanceroso o interrupcion / suspension del farmaco anticanceroso no programados).

Por lo tanto, se revelo que imidafenacina era eficaz para el tratamiento y la prevencion del sindrome mano-pie causado por capecitabina, o tratamiento de combinacion de capecitabina y letrozol.

Ejemplo 2: Efecto de imidafenacina sobre el sindrome mano-pie causado por la administracion de malato de sunitinib

<Caso 2>

Los inventores examinaron el efecto de imidafenacina en un paciente varon con cancer de rinon que desarrollo sindrome mano-pie causado por la administracion de malato de sunitinib (50 mg /dia de sunitinib, administrado por via oral durante 4 semanas consecutivas, seguido de un periodo de descanso de 2 semanas. La administracion se repite con esto tomado como un curso).

El grado de sindrome mano-pie se evaluo mediante los criterios de la Tabla 1 mostrados anteriormente y los resultados de la evaluacion se muestran en la Figura 2.

El sindrome mano-pie de grado 3 aparecio en la paciente al final de la administracion de sunitinib en el segundo curso. En ese momento, se administraron a la paciente 0,1 mg de imidafenacina por via oral dos veces al dia.

Como resultado, imidafenacina habia mejorado el grado de sindrome mano-pie de grado 1 solamente 4 dias despues de comenzar el tratamiento. El dermatologo prescribio pomada de urea y pomada heparinoide como agente hidratante y pomada de propionato de clobetasol, que es esteroide topico con actividad antiinflamatoria, y se utilizaron en combinacion con imidafenacina. Despues de ocho dias de dicho tratamiento, se observo una recuperacion completa del sindrome mano-pie. Adicionalmente, aunque el sindrome mano-pie se deterioro hasta el grado 3 por la administracion de malato de sunitinib durante 4 semanas en el segundo supuesto, el paciente experimento sindrome mano-pie unicamente de grado 1 en el tercer curso como resultado de continuar dicho tratamiento.

Basandose en estos hechos, se revelo que imidafenacina era eficaz para el tratamiento y prevencion del sindrome mano-pie causado por malato de sunitinib.

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Ejemplo 3: Efecto de imidafenacina sobre el smdrome mano-pie causado por la administracion de tosilato de sorafenib

<Caso 3>

Los inventores examinaron el efecto de imidafenacina en un paciente varon con cancer de rinon que desarrollo smdrome mano-pie causado por la administracion tosilato de sorafenib (sorafenib 800 mg / dia).

El grado de smdrome mano-pie se evaluo mediante los criterios de la Tabla 1 mostrados anteriormente y los resultados de la evaluacion se muestran en la Figura 3.

El paciente presento smdrome mano-pie de grado 3 inmediatamente despues de la administracion tosilato de sorafenib y se le prescribio pomada de sulfato de gentamicina como antibiotico, seguido de aceite de vitamina A como agente hidratante. Sin embargo, el smdrome mano-pie se mantuvo sin cambios despues de 35 dias de la prescripcion adicional de pomada de aceite de vitamina A.

Por lo tanto, desde este punto en adelante, se administraron 0,1 mg de imidafenacina 0,1 por via oral al paciente dos veces al dia, ademas de pomada de sulfato de gentamicina y pomada de aceite de vitamina A.

Como resultado, los sintomas del smdrome mano-pie habian mejorado a grado 1 a los 35 dias despues de comenzar el tratamiento (en la proxima visita al hospital). Es evidente que este efecto es debido a la imidafenacina porque la prescripcion adicional de imidafenacina habia mostrado eficacia contra smdrome mano-pie causado por tosilato de sorafenib que no mejoro con la pomada de sulfato de gentamicina y la pomada de aceite de vitamina A. Ademas, la combinacion de farmacos se cambio de pomada de sulfato de gentamicina y pomada de aceite de vitamina A la crema heparinoide como agente hidratante junto con la mejora del smdrome mano-pie y la administracion oral de imidafenacina se continuo en la combinacion de crema de heparinoide. Despues de 22 dias, el paciente se habia recuperado completamente del smdrome mano-pie. Ademas, despues de la recuperacion completa, se evito la recurrencia del smdrome mano-pie mediante la administracion continua de imidafenacina y el agente hidratante.

Por tanto, se revelo que imidafenacina era eficaz para el tratamiento y prevencion del smdrome mano-pie causado por tosilato de sorafenib.

<Caso 4>

Los inventores examinaron el efecto de imidafenacina en una paciente mujer con cancer de rinon que desarrollo smdrome mano-pie causado por la administracion tosilato de sorafenib.

El grado de smdrome mano-pie se evaluo mediante los criterios de la Tabla 1 mostrados anteriormente y los resultados de la evaluacion se muestran en la Figura 4.

La paciente desarrollo smdrome mano-pie de grado 2 despues de 21 dias a partir del comienzo de la administracion de tosilato de sorafenib (sorafenib 800 mg / dia), por lo que se interrumpio la administracion de sorafenib. La paciente se recupero al grado 1 a los 28 dias de la interrupcion, y, despues, la administracion de tosilato de sorafenib se reinicio a una dosis de aumento gradual (comenzando con 200 mg / dia y, a continuacion, aumentando gradualmente la dosis). La paciente desarrollo de nuevo smdrome mano-pie y se deterioro hasta el grado 3 por la dosis de sorafenib de 800 mg / dia. Aunque se prescribio pomada de urea como agente hidratante y se redujo la dosis de tosilato de sorafenib (sorafenib 400 mg / dia), no se observo mejora incluso a los 50 dias de la reduccion de la dosis.

Desde este punto, se administraron a la paciente 0,1 mg de imidafenacina por via oral dos veces al dia ademas de la pomada de urea.

Como resultado, el smdrome mano-pie habia sido mejorado gradualmente mediante la administracion de imidafenacina y su grado mejoro a grado 1 a los 42 dias del inicio del tratamiento con imidafenacina. Es evidente que este efecto es debido a la imidafenacina porque la prescripcion adicional de imidafenacina habia mostrado eficacia contra smdrome mano-pie causado por tosilato de sorafenib que no mejoro con la pomada de urea y la reduccion de la dosis de tosilato de sorafenib. Ademas, el smdrome mano-pie se mantuvo como grado 1.

Basandose en estos hechos, se revelo que imidafenacina era eficaz para el tratamiento y prevencion del smdrome mano-pie causado por tosilato de sorafenib.

Asimismo, considerando los resultados del caso 1 a 4, es evidente que la imidafenacina es eficaz para el smdrome mano-pie independientemente del tipo y el regimen del farmaco anticanceroso administrado, que es su patogenia.

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Ejemplo 4: Efecto de succinato de solifenacina sobre el smdrome mano-pie causado por la administracion de tosilato de sorafenib

<Caso 5>

Los inventores examinaron el efecto de succinato de solifenacina en un paciente varon con cancer de rinon que desarrollo sindrome mano-pie causado por la administracion tosilato de sorafenib (sorafenib 800 mg / dia).

El grado de sindrome mano-pie se evaluo mediante los criterios de la Tabla 1 mostrados anteriormente y los resultados de la evaluacion se muestran en la Figura 5.

El paciente desarrollo sindrome mano-pie de grado 2, acompanado de dolor por la administracion de tosilato de sorafenib (sorafenib 800 mg / dia). Por lo tanto, desde este punto, se administraron al paciente 5 mg de succinato de solifenacina por via oral una vez al dia y habia conseguido una recuperacion completa del sindrome mano-pie a los 28 dias despues del inicio de la administracion de succinato de solifenacina (en la proxima visita al hospital). Ademas, la recurrencia del sindrome mano-pie se impidio mediante la administracion continua de succinato de solifenacina despues de su completa recuperacion.

Se revelo que succinato de solifenacina era eficaz para el tratamiento y prevencion del sindrome mano-pie causado por tosilato de sorafenib.

Ejemplo 5: Efecto de tartrato de tolterodina sobre el sindrome mano-pie causado por la administracion de tosilato de sorafenib

<Caso 6>

Los inventores examinaron el efecto de tartrato de tolterodina en un paciente varon con cancer de rinon que desarrollo sindrome mano-pie causado por la administracion tosilato de sorafenib.

El grado de sindrome mano-pie se evaluo mediante los criterios de la Tabla 1 mostrados anteriormente y los resultados de la evaluacion se muestran en la Figura 6.

El paciente desarrollo sindrome mano-pie de grado 2 por la administracion de tosilato de sorafenib (sorafenib 800 mg / dia). Se prescribio locion de urea, pero los sintomas no habian mejorado y, despues, el grado de sindrome mano-pie se deterioro hasta el grado 3.

Por lo tanto, se redujo la dosis de tosilato de sorafenib (sorafenib 400 mg / dia) y se prescribio hidrocloruro de piridoxina, valerato de betametasona y pomada de sulfato de gentamicina. A continuacion, el paciente se habia recuperado hasta el grado 1 05 despues del inicio de la reduccion de la dosis de tosilato de sorafenib. (Administracion de valerato de betametasona y la pomada de sulfato de gentamicina se interrumpio cuando el grado del sindrome mano-pie mejoro a grado 2.)

Despues, se incremento la dosis de tosilato de sorafenib (sorafenib 800 mg / dia) en respuesta a la mejora del sindrome mano-pie a grado 1. Sin embargo, los sintomas del sindrome mano-pie se habian deteriorado de nuevo a grado 3, e incluso con la prescripcion de la pomada de urea, ademas del hidrocloruro de piridoxina, el sindrome mano-pie no mostro mejoras.

Por lo tanto, desde este punto, se administraron al paciente 4 mg de tartrato de tolteridona por via oral una vez al dia, ademas hidrocloruro de piridoxina y pomada de urea.

Como resultado, solo 11 dias despues del comienzo de la administracion tartrato de tolterodina, el grado del sindrome mano-pie habia mejorado a grado 1. Es evidente que este efecto es debido al tartrato de tolterodina porque la prescripcion adicional de tartrato de tolterodina habia mostrado una pronunciada eficacia en un corto plazo contra el sindrome mano-pie causado por tosilato de sorafenib (sorafenib 800 mg / dia) que no mejoro con el hidrocloruro de piridoxina y la urea. Ademas, como consecuencia de continuar el tratamiento, el sindrome mano-pie no se deterioro de nuevo y se mantuvo como grado 1, incluso por la continuacion de la administracion de tosilato de sorafenib como sorafenib 800 mg / dia. Por lo tanto, el tratamiento anticanceroso podria continuar sin cambiar la quimioterapia del cancer (reduccion de la dosis del farmaco anticanceroso o interrupcion / suspension del farmaco anticanceroso no programado).

Basandose en estos hechos, se revelo que el tartrato de tolterodina era eficaz para el tratamiento y prevencion del sindrome mano-pie causado por tosilato de sorafenib.

El sindrome mano-pie es una afeccion intratable que no se recupera facilmente, incluso cuando se interrumpio el farmaco anticanceroso causante del sindrome mano-pie o cuando se prescribio agente hidratante o similar. Sin embargo, como demostraron los ejemplos mencionados anteriormente, sorprendentemente, los pacientes pueden

recuperarse por completo o casi por completo del smdrome mano-pie mediante la administration de farmaco anticolinergico de acuerdo con la presente invention, incluso sin reduction de la dosis, interruption o suspension del farmaco causante del sindrome mano-pie. Imidafenacina, solifenacina y tolterodina, los farmacos utilizados en los ejemplos mencionados anteriormente, se clasifican de acuerdo con su antagonismo en el antagonista selectivo del 5 receptor muscarinico M1 y M3, el antagonista selectivo del receptor muscarinico M3 y antagonista no selectivo de subtipo del receptor muscarinico, respectivamente, y, aunque tienen actividad anticolinergica en comun, no necesariamente muestran el mismo antagonismo. Ademas, imidafenacina (esqueleto basico de los cuales es anillo imidazol), solifenacina (esqueleto basico de los cuales es anillo de quinuclidina) y tolterodina (que es un derivado de fenol) no poseen un caracter estructural comun y lo que tienen en comun es unicamente la actividad anticolinergica. 10 Sin embargo, se ha demostrado que estos tres farmacos de ejemplo son todos ellos eficaces para el sindrome mano-pie y, por tanto, es obvio que cualquier farmaco con actividad anticolinergica seria eficaz para el tratamiento y la prevention del sindrome mano-pie, asi como estos farmacos de ejemplo, independientemente de su estructura o su antagonismo. Dado que puede haber diferencias en la eficacia del farmaco anticolinergico entre los individuos, el hecho de que el farmaco anticolinergico es eficaz para la prevencion y el tratamiento de sindrome mano-pie 15 independientemente de su tipo hace posible elegir el farmaco anticolinergico mas eficaz para cada paciente, lo que significa la amplia selection de farmacos para la prescription, y, por lo tanto, es muy beneficioso.

Aplicabilidad industrial

20 El agente para la prevencion y/o el tratamiento del sindrome mano-pie que comprende un compuesto con actividad anticolinergica divulgado en la presente invencion es, de hecho, util como medicamento, ya que se puede administrarse de un modo seguro a los pacientes con sindrome mano-pie y se ha mostrado que tiene un mayor efecto preventivo y/o tratamiento contra el sindrome mano-pie. Hasta ahora, se forzo la reduccion de la dosis, interrupcion o suspension del farmaco anticanceroso, a causa del tratamiento del sindrome mano-pie. Sin embargo, 25 el uso del agente de la presente invencion permite a los pacientes continuar el tratamiento adecuado del cancer y mejora tambien la calidad de vida de los pacientes con la mejora en el sindrome mano-pie.

Claims (14)

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   REIVINDICACIONES

   1. Un agente que comprende un compuesto con actividad anticolinergica para su uso en la prevention y/o el tratamiento del smdrome mano-pie, con la condition de que se excluye una combination de clonidina y el compuesto con actividad anticolinergica.
2. 2. El agente para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto con actividad anticolinergica es un antagonista del receptor muscarinico.
3. 3. El agente para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el antagonista del receptor muscarinico es un antagonista del receptor muscarinico M3.
4. 4. El agente para su uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que el antagonista del receptor muscarinico M3 es uno o mas compuestos seleccionados del grupo que consiste en un antagonista del receptor muscarinico selectivo para M3, un antagonista selectivo para los receptores muscarrnicos M1 y M3 y un antagonista del receptor muscarinico no selectivo del subtipo.
5. 5. El agente para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en imidafenacina, solifenacina, tolterodina y fesoterodina, y una sal o un solvato farmaceuticamente aceptables del mismo.
6. 6. El agente para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en imidafenacina, succinato de solifenacina, tartrato de tolterodina y fumarato de fesoterodina.
7. 7. El agente para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto con actividad anticolinergica es imidafenacina, una sal o un solvato farmaceuticamente aceptables del mismo.
8. 8. El agente para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto con actividad anticolinergica es solifenacina o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptables del mismo.
9. 9. El agente para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto con actividad anticolinergica es tolterodina o fesoterodina o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptables de los mismos.
10. 10. El agente para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el sindrome mano-pie es el sindrome mano- pie causado por la administracion de un farmaco anticanceroso.
11. 11. El agente para su uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que el farmaco anticanceroso es un antimetabolito o un farmaco molecularmente dirigido.
12. 12. El agente para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que el antimetabolito es capecitabina y el farmaco dirigido molecularmente es malato de sunitinib o tosilato de sorafenib.
13. 13. Un medicamento que comprende una combinacion de un compuesto con actividad anticolinergica y uno o mas miembros seleccionados del grupo que consiste en agente humectante, antibiotico, esteroide topico, esteroide para uso interno, farmaco antiinflamatorio no esteroideo y preparado de vitamina B6, para su uso en la prevencion y/o el tratamiento del sindrome mano-pie.
14. 14. Un medicamento que comprende una combinacion de un agente para su uso en la prevencion y/o el tratamiento del sindrome mano-pie, que comprende un compuesto con actividad anticolinergica y un farmaco anticanceroso.