ES2559475T3 - Composiciones para tratar náuseas y vómitos de origen central - Google Patents

Composiciones para tratar náuseas y vómitos de origen central Download PDF

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Abstract

Una forma de dosificación administrable por vía oral, para su uso en el tratamiento de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia ("CINV"), náuseas y vómitos inducidos por tratamiento con radiación ("RINV"), o náuseas y vómitos postoperatorios ("PONV"), que comprende una combinación de palonosetrón y netupitant, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que comprende: a) una cubierta externa; b) una o más unidades de netupitant alojadas dentro de dicha cubierta externa, comprendiendo cada una dicho netupitant o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y c) una o más unidades de palonosetrón alojadas dentro de dicha cubierta externa, comprendiendo cada una dicho palonosetrón y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; en la que dicha forma de dosificación comprende (3S)-3-[(3aS)-1-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1H-benzo[de] isoquinolin-2-il]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octan-1-olato en una cantidad que no excede del 3 % en peso.

Description

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dos, tres y cuatro.
De acuerdo con la presente invención, el netupitant se puede administrar como base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pero se administra preferentemente como base libre. Además, el netupitant se administra preferentemente en una cantidad que varía de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg., de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg., y de forma preferente aproximadamente 300 mg., en base al peso de la base libre. La vía de administración para el netupitant es oral. En términos de unión a receptores NK1, preferentemente el netupitant se une al menos al 80 o incluso al 85 % de receptores NK1 en el cuerpo estriado setenta y dos horas después de la administración. A partir de las noventa y seis horas después de la administración, preferentemente el netupitant se une a menos del 70, 60, 50 o incluso del 40 % de dichos receptores NK1.
Los usos médicos proporcionados por las combinaciones de la presente invención son todas eficaces en el tratamiento
o prevención de náuseas y vómitos incluidos por numerosos acontecimientos, incluyendo náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia ("CINV"), de quimioterapia moderada o altamente emetógena, náuseas y vómitos inducidos por tratamiento con radiación ("RINV"), y náuseas y vómitos postoperatorios ("PONV"). Preferentemente, el presente uso médico se realiza un poco antes del acontecimiento de inducción de emesis (es decir, no más de 1 o 2 horas antes del acontecimiento). El presente uso médico es eficaz para tratar náuseas y vómitos durante la fase aguda de emesis, o durante la fase tardía.
Los fármacos especificados por los modos de realización individuales se pueden administrar por cualquier régimen de dosificación adecuado, como es bien conocido en la técnica. Una dosis oral preferente de palonosetrón varía de aproximadamente 0,075 a aproximadamente 1,0 mg, o de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 0,75 mg, pero preferentemente es de aproximadamente 0,5 mg. Una dosis oral preferente de netupitant varía de aproximadamente 50 a 500 mg, o de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg, pero preferentemente es de aproximadamente 300 mg. Una dosis preferente de corticoesteroide, preferentemente dexametasona, es de 12 mg administrada por vía oral o por medio de inyección el primer día de tratamiento, y de 8 mg administrada por vía oral o por medio de inyección los segundo, tercer y cuarto días después de dicho tratamiento.
Composiciones farmacéuticas: formas de dosificación oral combinadas
Como se analiza anteriormente, la invención proporciona formas de dosificación oral combinadas versátiles de palonosetrón y un antagonista de NK1 que se pueden modificar fácilmente dependiendo del objetivo terapéutico, y que no presentan problemas de estabilidad y degradación. En un modo de realización, la invención proporciona una forma de dosificación de cápsula para administración oral fabricada de una cubierta externa dura que aloja uno más comprimidos de netupitant y una o más cápsulas de gelatina blanda de palonosetrón. La cápsula terminada y el/los comprimido(s) y cápsula(s) de gelatina blanda alojados dentro de la cubierta de cápsula se formulan todos preferentemente como formas de dosificación de liberación inmediata. En otro modo de realización, la invención proporciona una forma de dosificación para administración oral preparada a partir de una cubierta externa dura que aloja una o más unidades de netupitant y una o más unidades de palonosetrón.
Netupitant y sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar para las formas de dosificación oral combinadas de la presente invención.
Aunque la unidad de netupitant se formula preferentemente en un comprimido sólido, se entenderá que se puede formular en cualquier forma sólida que sea adecuada para administración oral incluyendo, por ejemplo, un comprimido
o cápsula (de gelatina blanda o dura). En un modo de realización preferente, la unidad de netupitant se formula en un comprimido. El número de unidades de netupitant contenidas dentro de la forma de dosificación combinada puede ser, por ejemplo, de 1 a 10, de 1 a 5, o de 1 a 3. Las unidades de netupitant dentro de la forma de dosificación combinada pueden proporcionar en cualquier lugar de 50 a 500 mg de netupitant en una base de agregado, preferentemente de 100 a 350 mg. Preferentemente, cada unidad de netupitant comprende de 50 a 200 mg de netupitant, más preferentemente de 100 a 150 mg de netupitant, y lo más preferentemente 100 o 150 mg de netupitant.
La unidad de palonosetrón también se puede formular en cualquier forma sólida que sea adecuada para su administración oral, aunque se formula preferentemente como una cápsula de gelatina blanda. Los ejemplos no limitantes de cápsulas de gelatina blanda de palonosetrón adecuadas se proporcionan en la publicación PCT WO 2008/049552. El número de unidades de palonosetrón dentro de la forma de dosificación combinada puede ser, por ejemplo, de 1 a 5, de 1 a 3 o justo 1. Cada una de las unidades de palonosetrón dentro de la forma de dosificación combinada puede proporcionar en cualquier lugar de 0,01 a 5,0 mg de palonosetrón, preferentemente de 0,1 a 1,0 mg de palonosetrón en una base de agregado. Preferentemente, cada unidad de palonosetrón comprenderá de 0,1 a 1,0 mg de palonosetrón, de la forma más preferente aproximadamente 0,25, 0,5, 0,75 o 1,0 mg de palonosetrón.
La figura 1 ilustra un modo de realización ejemplar de una forma de dosificación oral combinada de palonosetrón y netupitant. La forma de dosificación 10 comprende una cubierta dura de dos piezas que incluye un cuerpo 20 y una cabeza 22. La forma de dosificación 10 contiene una cápsula de gelatina blanda de palonosetrón 30 (que contiene preferentemente 0,5 mg de palonosetrón) y tres comprimidos de netupitant 40 (que contiene cada uno preferentemente 100 mg de netupitant).
Cubierta externa dura
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La cubierta externa dura de la presente invención se puede fabricar de cualquier material farmacéuticamente aceptable que se disuelve en fluidos gástricos. Los materiales preferentes para la cubierta externa dura incluyen, por ejemplo, gelatina, celulosa, almidón, o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). En un modo de realización particular de la invención, la cubierta externa dura tiene una permeabilidad al oxígeno máxima. Preferentemente, la permeabilidad al oxígeno es menos de aproximadamente 1,0 x 10-3, 5,0 x 10-4, 1,0 x 10-4, 5,0 x 10-5, o incluso 2,0 x 10-5 ml·cm/(cm2·24
h. atm).
La cubierta externa dura puede ser una estructura continua. De forma alternativa, la cubierta externa dura puede ser una cápsula dura de dos piezas.
Cápsula de gelatina blanda
Preferentemente, la cápsula de gelatina blanda usada para el palonosetrón comprende una cubierta externa blanda y una composición de relleno interna líquida que comprende clorhidrato de palonosetrón. Los ejemplos no limitantes de cápsulas de gelatina blanda de palonosetrón adecuadas se proporcionan en la publicación PCT WO 2008/049552.
La cubierta externa blanda de la cápsula de gelatina blanda puede contener cualquier tipo de material que se disuelve en fluidos gástricos. Los materiales preferentes para la cubierta externa blanda incluyen, por ejemplo, gelatina, celulosa, almidón, o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). La cápsula de gelatina blanda puede comprender además excipientes de cubierta tales como glicerina, sorbitol, y colorantes/opacificantes tales como dióxido de titanio. La cápsula de gelatina blanda puede incluir además disolventes tales como agua purificada. En modos de realización particulares de la invención, la cubierta externa tiene una permeabilidad al oxígeno máxima, preferentemente de no más de 1,0 x 10-3, 5,0 x 10-4, 1,0 x 10-4, 5,0 x 10-5, o incluso 2,0 x 10-5 ml·cm/(cm2·24 h. atm). Las cápsulas de gelatina blanda adecuadas incluyen la cubierta de cápsula de gelatina oval de 1,5 fabricada por Catalent Pharma Solutions.
Preferentemente, el relleno líquido se compone predominantemente de uno o más componentes lipófilos en una cantidad de desde el 50 % en peso al 99 % en peso, preferentemente del 75 % en peso al 98 % en peso. Los componentes lipófilos preferentes incluyen, por ejemplo, mono-y di-glicéridos de ácidos grasos, incluyendo en especial los mono-y di-glicéridos de ácido caprílico/cáprico. El relleno líquido también puede contener glicerina, preferentemente en una cantidad de desde el 1 al 15 % en peso, más preferentemente del 2 al 10 % en peso. En un modo de realización preferente, tanto la cubierta como la composición de relleno interna comprenden glicerina. En otro modo de realización preferente, el relleno líquido comprende aproximadamente 0,25, 0,50, 0,75 mg., o más de palonosetrón como clorhidrato de palonosetrón.
La composición de relleno puede comprender varios medios para facilitar la transición de palonosetrón desde la forma de dosificación a los fluidos gastrointestinales del tubo digestivo, de modo que el palonosetrón se puede absorber más fácilmente en la circulación sanguínea. Por ejemplo, la composición de relleno líquida puede contener un tensioactivo, óptimamente en una cantidad de desde el 0,1 % en peso al 6 % en peso, del 0,5 % en peso al 5 % en peso, o del 1,0 % en peso al 3,0 % en peso. Preferentemente, la composición de relleno líquida comprende más del 0,1, 0,5, o del 1,0 % en peso de tensioactivo, y menos del 10, 8, 5, 4, o incluso 4 % en peso de tensioactivo. Un tensioactivo particularmente preferente es oleato de poliglicerilo.
De forma alternativa o además, el medio de transición para una cápsula llena de líquido puede comprender agua que forma una fase individual o microemulsión con los demás ingredientes líquidos en la base de excipiente. Preferentemente, la composición de relleno líquida comprende del 0,05 % en peso al 30 % en peso de agua, del 1 % en peso al 20 % en peso de agua, o del 2 % en peso al 10 % en peso de agua. Preferentemente, el relleno líquido comprende más del 0,1, 0,5 o del 1,0 % en peso de agua, y menos del 20, 15, 10, 8 o del 5 % en peso de agua.
El agente activo, que preferentemente es clorhidrato de palonosetrón, se presenta preferentemente en la composición de relleno en una cantidad que varía del 0,01 al 10,0 % en peso, del 0,05 al 5,0 % en peso, o del 0,1 % en peso al 2,0 % en peso. De forma alternativa, se han descubierto formulaciones particularmente estables en las que la concentración de palonosetrón excede del 0,3 %, preferentemente en una concentración no mayor del 1 % en peso.
Comprimido
Los comprimidos de la presente invención pueden incluir del 20 al 95 % en peso de netupitant, y preferentemente comprende del 60 al 80 % en peso de netupitant. Además, los comprimidos pueden contener diluyentes, disgregantes, tensioactivos, aglutinantes, y/o lubricantes. En un modo de realización particular, el comprimido comprende del 5 al 25 % en peso de celulosa macrocristalina. La celulosa macrocristalina puede funcionar como diluyente y disgregante, y preferentemente comprende el 15 % en peso del comprimido. Otro disgregante adecuado es croscaramelosa de sodio, que puede estar presente en el comprimido en una cantidad de desde el 1 al 5 % en peso, preferentemente el 2 % en peso.
Un aglutinante adecuado para su uso en el comprimido es polivinilpirrolidona, que puede estar presente en el comprimido en una cantidad del 1 al 10 % en peso del comprimido, y preferentemente el 5 % en peso. Un deslizante adecuado para su uso en el comprimido en dióxido de silicio coloidal, que puede estar presente en una cantidad del 2 % en peso. Los lubricantes adecuados para su uso en el comprimido incluyen estearilfumarato de sodio y estearato de magnesio, que pueden estar presentes en el comprimido en una cantidad del 0,7 % en peso y del 0,35 % en peso,
respectivamente.
Aplicación de las formas de dosificación oral combinadas
La invención proporciona formas de dosificación para el tratamiento de emesis, es decir, "CINV", "RINV" o "PONV", administrando por vía oral a un paciente que padece emesis, o en riesgo de padecer emesis una o más de las formas 5 de dosificación descritas en el presente documento. Preferentemente, la forma de dosificación se administra un poco antes del acontecimiento de inducción de emesis (es decir, no más de 2 horas antes del acontecimiento). La emesis puede ser emesis de fase aguda (es decir, emesis experimentada dentro de las aproximadamente 24 horas de un acontecimiento de inducción de emesis), o emesis tardía (es decir, emesis experimentada después de la fase aguda, pero dentro de los siete, seis, cinco o cuatro días de un acontecimiento de inducción de emesis). La emesis puede
10 constituir náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia ("CINV"), de quimioterapia moderada o altamente emetógena, náuseas y vómitos inducidos por tratamiento con radiación ("RINV"), o náuseas y vómitos postoperatorios ("PONV").
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proponen para proporcionar a los expertos en la técnica una divulgación y descripción
15 completas de cómo se preparan y se evalúan los compuestos reivindicados en el presente documento, y se pretende que sean puramente ejemplares de la invención y no se pretende que limiten el alcance de lo que los inventores consideran como su invención. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero se deben contabilizar algunos errores y desviaciones. A menos que se indique de otro modo, las partes son partes en peso, la temperatura está en ºC o es a temperatura ambiente y la
20 presión es la atmosférica o cercana a ella.
Ejemplo 1 -Preparación de la forma de dosificación oral
En un modo de realización preferente, la combinación se administra en una forma de dosificación oral de cápsula, en la que la cápsula aloja una o más cápsulas de gelatina blanda para el palonosetrón y uno o más comprimidos duros para el netupitant. La tabla 1 a continuación describe una formulación representativa para una cápsula de gelatina blanda
25 que contiene 0,5 mg de palonosetrón, adecuada para su inclusión en una cubierta externa dura de este tipo.
Tabla 1: Formulación de gelatina blanda representativa
Ingrediente
Cantidad aproximada (mg/cápsula) Función
Solución de relleno
Palonosetrón HCl
0,561 Activo
Mono-y di-glicéridos de ácido caprílico/cáprico (Capmul MCM)
62,19 Vehículo disolvente
Glicerina, anhidra, USP/Ph Eur
3,37 Plastificante
Oleato de poliglicerilo (Plurol Oleique CC 497)
0,87 Tensioactivo
Agua purificada, USP/Ph Eur
2,94 Codisolvente
(continuación)
Ingrediente
Cantidad aproximada (mg/cápsula) Función
Hidroxianisol butilado (BHA), NF/Ph Eur
0,07 Antioxidante
Nitrógeno
-
Peso de relleno teórico
70,00 mg
Cubierta de cápsula de gelatina, oval de 1,5 (Catalent Pharma Solutions)2
Gelatina (tipo195), NF/Ph Eur
- Cubierta
Sorbitol especial/glicerina Combinación 50/50
- Plastificante
Dióxido de titanio, USP/Ph Eur
- Colorante/Opacificante
Agua purificada, USP/Ph Eur
- Disolvente
1 Corresponde a 0,50 mg de base libre2 La composición cuantitativa de cubierta de cápsula es propiedad de Catalent Pharma Solutions
La tabla 2 a continuación describe una formulación representativa para un comprimido que contiene 100 mg de netupitant, adecuado para su inclusión en una cubierta dura.
Tabla 2: Formulación de comprimido representativa
Ingrediente
Cantidad aproximada (mg/comprimido) Función
Netupitant, molido
100 Activo
Celulosa microcristalina pH 101
20,5 Diluyente y disgregante
Ésteres de ácido láurico y sacarosa
10,0 Tensioactivo
Polivinilpirrolidona K30
7,0 Aglutinante
Croscaramelosa de sodio
3,0 Disgregante
Dióxido de silicio coloidal
3,0 Deslizante
Estearilfumarato de sodio
1,0 Lubricante
Estearato de magnesio
0,5 Lubricante
Peso total
145 mg
Ejemplo 2 -Farmacocinética de la forma de dosificación combinada
Objetivo
Los efectos de palonosetrón sobre la farmacocinética (FC) de netupitant y los efectos de netupitant sobre la FC de 10 palonosetrón se examinaron en voluntarios sanos.
Procedimientos
Se llevó a cabo un estudio con grupos cruzados de 3 días, abierto, aleatorizado. Cada sujeto participó en 3 periodos de tratamiento, durando cada uno aproximadamente 12 días (de día -1 a día 11). Los periodos de tratamiento se separaron por periodos de reposo farmacológico de no menos de 14 días (entre el día 1 de cualquiera de 2 periodos de
15 tratamiento consecutivos).
Se investigaron los siguientes tratamientos:
Tratamiento A: netupitant oral 450 mg administrado como una única dosis de tres cápsulas de 150 mg.
Tratamiento B: palonosetrón oral 0,75 mg y netupitant oral 450 mg administrados simultáneamente como tres cápsulas de 150 mg de netupitant seguido de 1 cápsula de 0,75 mg de palonosetrón.
20 Tratamiento C: palonosetrón oral 0,75 mg administrado como una única dosis como una cápsula de 0,75 mg.
Se administraron las dosis en condiciones de ayuno. Los sujetos ayunaron durante la noche durante aproximadamente 10 horas. Sin embargo, se permitió agua hasta 1 hora antes de la dosis. Se permitió la ingesta de alimento 4 horas después de la dosis, y se dejó agua a voluntad 1 hora después de la dosis.
Se administraron las dosis con el sujeto en una posición erguida. Los sujetos permanecieron en una posición erguida
25 durante 4 horas después de la dosis. Las cápsulas se tragaron enteras con 250 ml de agua corriente a temperatura ambiente. Se realizó un muestreo de sangre FC repetido (para netupitant y/o palonosetrón).
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Resultados
Las variables FC principales evaluadas para netupitant y palonosetrón fueron la concentración en plasma máxima observada (Cmáx), el área bajo la curva de concentración en plasma frente al tiempo desde tiempo cero hasta el último punto temporal de muestreo cuantificable (t) (ABC0-t), y el área bajo la curva de concentración en plasma frente al tiempo desde tiempo cero hasta el infinito (ABC0-inf). Las variables FC secundarias evaluadas fueron la semivida de eliminación terminal (t1/2,z), y el tiempo en el que se observó la concentración en plasma máxima (tmáx). Los resultados se representan en las tablas 3 y 4 a continuación, así como en las figuras 2 y 3.
Tabla 3: Resumen de los parámetros farmacocinéticos de Netupitant
Parámetro
Netupitant 450 mg Palonosetrón 0,75 mg + Netupitant 450 mg
ABC0-t [h*μg/l]
22808 (7270) 22775 (10064)
ABC0-inf[h*μg/l]
25927 (10156) 26241 (13219)
Cmáx [μg/l]
650,2 (257,8) 659,7 (325,7)
tmáx (h)
4,50 (3,00 ; 24,00) 4,50 (3,00; 23,95)
t1/2,z (h)
71,81 (37,10; 261,61) 78,31 (50,17; 196,13)
Se muestran la media y la DE, excepto para tmáx y t1/2,z, donde se muestran la mediana y el intervalo.
Como se puede observar en la tabla 4 a continuación, el palonosetrón muestra un perfil farmacocinético mejor cuando se combina con Netupitant en contraposición a cuando se administra como una única dosis de palonosetrón, por ejemplo, cuanto mayor es el ABC, mayor es Cmáx, menor es tmáx (la mediana de tmáx fue de 0,5 horas menor después de la administración de palonosetrón en combinación con netupitant), y mayor es t1/2,z.
Tabla 4: Resumen de los parámetros farmacocinéticos de Palonosetrón
Parámetro
Palonosetrón 0,75 mg Palonosetrón 0,75 mg + Netupitant 450 mg
ABC0-t [h*μg/l]
67415 (19554) 74230 (24866)
ABC0-inf [h*μg/l]
70813 (20415) 77254 (25402)
Cmáx [μg/l]
1638,4 (415,5) 1863,1 (487,1)
tmáx (h)
5,02 (4,00; 8,00) 4,50 (3,00; 6,02)
t1/2,z (h)
34,73 (19,61; 70,46) 36,91 (20,23; 56,08)
Se muestran la media y la DE, excepto para tmáx y t1/2, donde se muestran la mediana y el intervalo.
Ejemplo 3: Estudio de la interacción de los fármacos netupitant + dexametasona
En este estudio se evaluó el efecto de netupitant sobre la farmacocinética de dexametasona administrada por vía oral. Este fue un estudio de grupos cruzados de 3 periodos, abierto, aleatorizado que utilizó un diseño de cuadrado latino incompleto en el que a los sujetos se les administró dexametasona sola, o Netupitant oral 100 mg, 300 mg o 450 mg dada cada una con dexametasona. El netupitant se administró por vía oral sólo el día 1. El régimen de dexametasona para cada tratamiento fue de 20 mg por vía oral el día 1, seguido de 8 mg por vía oral cada 12 horas desde el día 2 hasta el día 4. Diecinueve sujetos (12 hombres y 7 mujeres) completaron el estudio (es decir, los 3 periodos de tratamiento).
Las concentraciones en plasma medias de dexametasona fueron mayores cuando la dexametasona se coadministró con netupitant (figura 4). El incremento parecía que era dependiente de la exposición a netupitant.
El ABC0-24 (día 1) de dexametasona se incrementó 1,5, 1,7 y 1,8 veces con la coadministración de 100, 300 y 450 mg de netupitant, respectivamente. El ABC24-36 (día 2) de dexametasona se incrementó 2,1, 2,4 y 2,6 veces y el ABC84-108 y el ABC84-inf (día 4) se incrementó 1,7, 2,4 y 2,7 veces con la coadministración de 100, 300 y 450 mg de netupitant, respectivamente. La Cmáx de dexametasona el día 1 sólo se vio ligeramente afectada por la coadministración de netupitant (incremento de 1,1 veces durante la coadministración con 100 y 300 mg de netupitant, respectivamente, y un incremento de 1,2 veces durante la coadministración con 450 mg de netupitant). La Cmáx el día 2 y el día 4 se incrementó aproximadamente 1,7 veces en sujetos a los que se les administró netupitant. La Cmín de dexametasona los días 2-4 se incrementó aproximadamente 2,8, 4,3 y 4,6 veces con la coadministración de 100, 300 y 450 mg de netupitant, respectivamente. Esto muestra claramente que la coadministración de netupitant y dexametasona potencia la biodisponibilidad de dexametasona y proporciona un margen terapéutico mejor de dexametasona.
Ejemplo 4: Estudio de la ocupación del receptor PET de netupitant
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Este fue un estudio de tomografía de emisión de positrones (PET) en abierto, aleatorizado, usando 11C-GR205171 como marcador en 6 voluntarios varones sanos (2 por nivel de dosis) que recibieron dosis únicas de netupitant (100, 300 o 450 mg) para investigar el grado de ocupación de receptores NK1 en el cerebro humano, y para determinar la relación entre la concentración en plasma de netupitant y la ocupación de receptores NK1 (RO).
Se alcanzó la NK1-RO alta anticipada (90 % o mayor) cerca de la Cmáx esperada (6 horas después de la dosis) para el cuerpo estriado, corteza occipital, corteza frontal y corteza cingulada anterior en 3 de 6 sujetos, de los que 1 recibió 300 mg y 2 recibieron 450 mg de netupitant como una dosis oral única.
Todas las dosis mostraron una duración relativamente larga de bloqueo de los receptores NK1 y la disminución con el tiempo fue dependiente de la dosis. En el grupo de dosis de 100 mg, 4 de 6 regiones aún tenían una media de NK1-RO sobre el 70 % a las 96 horas después de la dosis. En el grupo de mayor dosis (450 mg), 5 de 6 regiones tenían una media de NK1-RO del 80 % o mayor a las 96 horas después de la dosis. Una comparación de los resultados para los grupos de dosis (100 mg, 300 mg y 450 mg) mostró un incremento pequeño pero consistente en las NK1-RO con un incremento en la dosis de netupitant. (Figura 5)
Ejemplo 5: Estudio de la eficacia clínica
Un ensayo en fase 2 evaluó tres dosis individuales de netupitant combinado con palonosetrón y dexametasona en comparación con palonosetrón solo y dexametasona para obtener información sobre la búsqueda de dosis para netupitant usado con palonosetrón oral en la población de pacientes de CINV.
El objetivo del estudio era comparar la eficacia y seguridad de tres dosis orales individuales de netupitant combinado con palonosetrón oral y administrado con dexametasona, frente a palonosetrón oral solo administrado con dexametasona (sin netupitant) para la prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia altamente emetógena (HEC). En el estudio se incluyó el régimen de aprepitant oral aprobado por la FDA administrado con iv ondansetrón y dexametasona, como comparados activo para propósitos exploradores. Se usó una dosis de 0,5 mg de palonosetrón oral aprobado por la FDA en cada grupo de tratamiento aplicable en este estudio.
Este fue un estudio estratificado, con grupos paralelos, con doble simulación, con enmascaramiento doble, aleatorizado, multicéntrico. Se aleatorizaron los pacientes elegibles (se estratificaron por género) a uno de los siguientes grupos de tratamiento:
Grupo 1 -0,5 mg de palonosetrón oral el día 1 (con un régimen estándar de dexametasona oral: 20 mg el día 1 y 8 mg BID del día 2 al día 4)
Grupo 2 -100 mg de netupitant oral más 0,5 mg depalonosetrón oral el día 1 (con un régimen ajustado de dexametasona oral*: 12 mg el día 1 y 8 mg diariamente del día 2 al día 4)
Grupo 3 -200 mg de netupitant oral más 0,5 mg depalonosetrón oral el día 1 (con un régimen ajustado de dexametasona oral*: 12 mg el día 1 y 8 mg diariamente del día 2 al día 4)
Grupo 4 -300 mg de netupitant oral más 0,5 mg de palonosetrón oral el día 1 (con régimen ajustado de dexametasona*: 12 mg el día 1 y 8 mg diariamente del día 2 al día 4)
Grupo 5 -125 mg de aprepitant oral más IV ondansetrón 32 mg (ambos el día 1) a continuación 80 mg de aprepitant
oral el día 2 y el día 3, (todos con un régimen ajustado de dexametasona oral: 12 mg el día 1 y 8 mg
diariamente del día 2 al día 4)
Además, se añadió el Grupo 6 al análisis con propósitos comparativos, basados en los resultados informados por Grunberg et al., Support Cancer Care (2009) 17:589-594:
Grupo 6 -285 mg de aprepitant oral más 20 mg de dexametasona oral más 0,2 mg de palonosetrón i.v. (todos el día 1) a continuación 80 mg de aprepitant oral
El criterio de valoración de eficacia principal fue la tasa de respuesta completa (definida como episodios no eméticos, sin medicamento de rescate) en las 120 horas después del inicio de la administración de quimioterapia altamente emetógena. Los criterios de valoración de eficacia secundarios fueron:
•
Respuesta completa para el intervalo de 0-24 horas (fase aguda); y para el intervalo de 25-120 horas (fase tardía);
•
Protección completa (definida como sin emesis, sin tratamiento de rescate, sin náuseas significativas); Control total (definido como sin emesis, sin tratamiento de rescate y sin náuseas); Sin náuseas (máximo VAS <5 mm); Sin náuseas significativas (máximo VAS <25 mm); Sin medicamentos de rescate; Sin emesis. Estos criterios de valoración se evaluaron para el intervalo de 0-120 horas (global), fase aguda y tardía.
•
Tiempo hasta el primer episodio emético, Tiempo hasta el primer medicamento de rescate, Tiempo hasta el fracaso terapéutico (basado en el tiempo hasta el primer episodio emético o en el tiempo hasta el primer medicamento de rescate, lo que se produzca en primer lugar);
• Gravedad de las náuseas para la fase global, aguda y tardía; • Satisfacción global del paciente con el tratamiento antiemético por medio de VAS para cada intervalo de 24 horas.
Las tasas de respuesta completa se resumen en la tabla 5. El porcentaje de pacientes con respuesta completa sobre 0-120 horas después del inicio de la administración de cisplatino fue del 76,5 % en el grupo de palonosetrón solo y del 87,4 %, 87,6 %, y del 89,6 % en los grupos de netupitant 100 mg, 200 mg, y 300 mg, respectivamente. Las diferencias de palonosetrón solo fueron mayores del 10 % (del 10,9 % al 13,2 %). Todas las dosis de netupitant fueron estadísticamente superiores a palonosetrón solo (valor p = 0,004 para el grupo de combinación de netupitant 300 mg).
Tabla 5: Tasa de respuesta completa para la fase global, aguda y tardía: Población MFAS
Criterio de valoración de eficacia
Palo solo (n=136) Palo + Netu 100 mg (n=135) Palo + Netu 200 mg (n=137) Palo + Netu 300 mg (n=135) Régimen de aprepitant (N=134)
RC, fase global, 0-120 h
Porcentaje de pacientes
76,5 87,4 87,6 89,6 86,6
Diferencia de Palo solo (%)
10,9 11,1 13,2 10,1
Valor p (*)
0,018 0,017 0,004 0,027
RC, fase aguda, 0-24 h
Porcentaje de pacientes
89,7 93,3 92,7 98,5 94,8
Diferencia de Palo solo (%)
3,6 3,0 8,8 5,1
Valor p (*)
0,278 0,383 0,007 0,114
RC, fase tardía, 25-120 h
Porcentaje de pacientes
80,1 90,4 91,2 90,4 88,8
Diferencia de Palo solo (%)
10,2 11,1 10,2 8,7
Valor p (*)
0,018 0,010 0,018 0,043
(*) valor p del análisis de regresión logística, valor p de aprepitant del análisis de regresión logística a posteriori.
10 La tabla 6 resume los principales criterios de valoración secundarios. En la fase global, el 76,5 % de los pacientes en el grupo de palonosetrón solo no experimentó emesis, mientras que el 87,4, 87,6, y 91,1 % de los pacientes no experimentó emesis en los grupos de combinación de netupitant 100 mg, 200 mg y 300 mg, respectivamente (p<0,05 para todas las dosis).
Tabla 6: Resumen de los resultados de eficacia secundaria: porcentaje de pacientes. Población MFAS
Criterio de valoración de eficacia
Palo solo (n=136) Palo + Netu 100 mg (n=135) Palo + Netu 200 mg (n=137) Palo + Netu 300 mg (n=135) Régimen de aprepitant (N=134) Palo + Aprep 285 mg (N=41) **
Sin emesis
Global
76,5 87,4* 87,6* 91,1* 87,3*
Aguda
89,7 93,3 92,7 98,5* 94,8
Tardía
80,1 90,4* 91,2* 91,9* 89,6*
Sin rescate
Global
95,6 97,8 100 98,5 97,8
Aguda
97,8 99,3 100 100 100
Tardía
97,1 97,8 100 98,5 97,8
Sin náuseas
Global
50,7 54,8 62,0 61,5 58,2 32
Aguda
75,0 72,6 77,4 80,0 77,6 59
Tardía
53,7 59,3 65,0 68,1* 60,4 41
Sin náuseas significativas
Global
79,4 80,0 86,1 89,6* 85,8 56
Aguda
93,4 94,1 94,2 98,5* 94,0 79
Tardía
80,9 81,5 89,8* 90,4* 88,1 59
Control total
Global
50,0 54,8 61,3 59,3 56,0
Aguda
71,3 71,9 76,6 80,0 74,6
Tardía
52,2 59,3 65,0* 65,9* 58,2
Protección completa
Global
69,9 76,3 80,3* 83,0* 78,4 51
Aguda
87,5 89,6 88,3 97,0* 89,6 76
5
10
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Tardía
73,5 80,0 87,6* 84,4* 82,1 66
* valor p <0,05 en comparación con palonosetrón solo; valores p de comparaciones de aprepitant calculados por
análisis a posteriori ** Informado por Grunberg et al, Support Cancer Care (2009) 17:589-594
Ejemplo 7: Resultados comparativos del régimen de dosificación de aprepitant
La siguiente tabla 8 informa de los resultados observados para un régimen de dosificación de aprepitant, descrito en la información de prescripción aprobada por la FDA para aprepitant, lo que demuestra, entre otras cosas, que aprepitant no tiene ningún efecto significativo sobre las náuseas. La tabla 7 informa del régimen de dosificación:
Tabla 7
Régimen de tratamiento
Día 1 Días 2 a 4
Aprepitant
Aprepitant 125 mg PO dexametasona 12 mg PO Ondansetrón 32 mg I.V. Aprepitant 8a mg PO diario (días 2 y 3 sólo) Dexametasona 8 mg PO diario (mañana)
Tabla 8
Porcentaje de pacientes que recibieron quimioterapia altamente emetógena que respondieron por grupo de tratamiento y fase para el estudio 1 — ciclo 1
CRITERIOS DE VALORACIÓN
Régimen de aprepitant (N=2B0)t Tratamiento estándar (N = 261)t Valor de P
%
%
CRITERIO DE VALORACIÓN PRINCIPAL
Respuesta completa GlobalI 73 52 <0,001
OTROS CRITERIOS DE VALORACIÓN PREESPECIFICADOS
Respuesta completa
Fase aguda d 89 78 <0,001 Fase tardía II 75 56 <0.001
Protección completa
Global
63 49 0,001
Fase aguda
85 75 NS*
Fase tardía
66 52 <0,001
Sin emesis
Global
78 55 <0,001
Fase aguda
90 79 0,001
Fase tardía
81 59 <0,001
Sin náuseas
Global 48 44 NS** Fase tardía 51 43 NS**
Sin náuseas significativas
Global 73 66 NS** Fase tardía 75 69 NS**
t N: Número de pacientes (mayores de 18 años de edad) que recibieron cisplatino, fármaco del estudio, y que tuvieron al menos una evaluación de la eficacia post-tratamiento. I Global: de 0 a 120 horas de post-tratamiento con cisplatino. d Fase aguda: de 0 a 24 horas de post-tratamiento con cisplatino. II Fase tardía: de 25 a 120 horas, de post-tratamiento con cisplatino.
* No es estadísticamente significativo cuando se ajustó por múltiples comparaciones.

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