ES2259289T3 - Formulacion de benzamida con actividad inhibidora de la histona desacetilasa. - Google Patents
Formulacion de benzamida con actividad inhibidora de la histona desacetilasa.Info
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Abstract
La presente invención se relaciona con una formulación farmacéutica con una gran solubilidad que contiene un derivado de la benzamida o una sal de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico, que son útiles como medicamentos, especialmente como medicamentos antineoplásicos. En particular, se relaciona con una formulación farmacéutica que contiene una alta concentración del principio activo con mejor absortividad oral, que también se puede usar como inyectable.
Description
Formulación de benzamida con actividad
inhibidora de la histona desacetilasa.
La presente invención se relaciona con una
formulación farmacéutica con una gran solubilidad que contiene un
derivado de la benzamida o una sal de éste aceptable desde el punto
de vista farmacéutico, que son útiles como medicamentos,
especialmente como medicamentos antineoplásicos. En particular, se
relaciona con una formulación farmacéutica que contiene una alta
concentración del principio activo con mejor absortividad oral, que
también se puede usar como inyectable.
Los derivados de la benzamida utilizados para la
invención y sus sales aceptables desde el punto de vista
farmacéutico tienen acción inhibidora de la histona desacetilasa y
son útiles como agentes terapéuticos y/o mejoradores para
enfermedades vinculadas a la multiplicación celular, como
potenciadores del efecto para la terapia génica y como
inmunosupresores. Presentan efectos particularmente potentes como
anticancerosos y son eficaces para los tumores del tejido
hematopoyético y los tumores sólidos (Publicación de patente
japonesa sin examinar HEI Nº.
10-152462).
10-152462).
No obstante, aunque los derivados de la
benzamida utilizados para la invención tienen una absortividad muy
satisfactoria cuando se administran por vía oral a ratones y ratas,
se encontraron algunos casos de baja absortividad en perros.
También se encontraron algunos casos de baja absortividad con la
administración oral aun cuando las formulaciones fueron preparadas
usando aditivos comunes como lactosa, almidón de maíz,
carboximetilcelulosa, ácido silícico anhidro ligero,
aluminometasilicato de magnesio, estearato de magnesio y óxido de
titanio. Por consiguiente se consideró difícil lograr una
concentración sanguínea estable sólo con la formulación para
administración oral que contiene un derivado de la benzamida o una
sal de éste como principio activo.
También se intentó disolver los derivados de la
benzamida o sus sales aceptables desde el punto de vista
farmacéutico en agua, solución amortiguadora de fosfato y similares
para elaborar medicamentos líquidos o inyectables, pero su baja
solubilidad hizo imposible obtener formulaciones de concentración
suficiente.
Por lo tanto, los inyectables que contienen como
principios activos derivados de la benzamida o sus sales, deben
tener volúmenes muy grandes debido a la poca solubilidad de los
principios activos, y por consiguiente ha sido difícil
proporcionarlos como medicamentos.
Saito et al. (PNAS EE.UU., 96
(1999), 4592-4597) describen una formulación para
administración oral que comprende
N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il-metoxi-carbonil)aminometil]benzamida,
o un derivado 3'-amino de ésta, y HCl 0,05 N, Tween
80 al 0,1% y 5-fluoroacilo, diluidos en solución
salina.
Es un objetivo de la presente invención
proporcionar formulaciones con mayor solubilidad y mejor
absortividad oral para los derivados de la benzamida y sus sales
aceptables desde el punto de vista farmacéutico que son útiles como
inhibidores de la histona desacetilasa, y proporcionar inyectables
que contengan una alta concentración del principio activo.
Para superar los problemas descritos
anteriormente, los inventores condujeron investigaciones diligentes
sobre el agregado de diversos aditivos a los derivados de la
benzamida y a sus sales aceptables desde el punto de vista
farmacéutico para mejorar la solubilidad y la absortividad, y como
resultado los inventores completaron la presente invención al
encontrar que este objetivo puede lograrse utilizando ciertos tipos
de aditivos.
En otras palabras, la presente invención
proporciona una formulación farmacéutica que comprende un derivado
de la benzamida representado por la fórmula (1):
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donde A representa cualquiera de
las estructuras siguientes representadas en la fórmula
(2):
o una sal de éste aceptable desde
el punto de vista farmacéutico y el clorhidrato de ácido
glutámico.
La presente invención proporciona además una
formulación farmacéutica que comprende un derivado de la benzamida
representado por la fórmula (1):
donde A representa cualquiera de
las estructuras siguientes representadas en la fórmula
(2):
o una sal de éste aceptable desde
el punto de vista farmacéutico, y lauril sulfato de sodio, un éster
de sacarosa de un ácido graso, polietilenglicol 4000 y
polietilenglicol 6000, agua y una o más sustancias ácidas
seleccionadas del grupo que incluye ácidos minerales, ácidos
carboxílicos, ácidos sulfónicos, polisacáridos ácidos, aminoácidos
ácidos y sales de un aminoácido y un ácido
mineral.
En esta formulación el ácido mineral es
preferentemente ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
fosfórico.
El ácido carboxílico es preferentemente ácido
acético, ácido láctico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
succínico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido
maleico, ácido DL-málico, ácido esteárico o ácido
adípico.
El ácido sulfónico es preferentemente ácido
aminoetilsulfónico.
El polisacárido ácido es preferentemente ácido
algínico.
El aminoácido ácido es preferentemente ácido
glutámico o ácido aspártico.
La sal de un aminoácido y un ácido mineral es
preferentemente clorhidrato de glicina, clorhidrato de ácido
aspártico o clorhidrato de ácido glutámico.
A los efectos de la presente invención, el
derivado preferido de la benzamida está representado por la fórmula
(3):
La Fig. 1 muestra los cambios seriales en las
concentraciones plasmáticas con la administración oral de las
formulaciones obtenidas en el Ejemplo 1 y los Ejemplos comparativos
1 a 3 a sabuesos machos en ayunas con 20 ml de agua.
La presente invención se explicará ahora más
detalladamente. Las formulaciones se elaboran en general agregando
uno o más aditivos al principio activo.
Los derivados de la benzamida como principios
activos para las formulaciones, según se representan por la fórmula
(1) de acuerdo con la invención, se ejemplifican en la Tabla 1, y
estos compuestos se pueden elaborar mediante el proceso descrito
en, por ejemplo, la Publicación de patente japonesa sin examinar HEI
Nº. 10-152462.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las sustancias ácidas que se pueden usar para la
invención incluyen ácidos minerales como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos carboxílicos como ácido acético,
ácido láctico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico,
ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido
DL-málico, ácido esteárico y ácido adípico; ácidos
sulfónicos como ácido aminoetilsulfónico; polisacáridos ácidos como
ácido algínico; aminoácidos ácidos como ácido glutámico y ácido
aspártico; y sales de un aminoácido y un ácido mineral, como
clorhidrato de glicina, clorhidrato de ácido aspártico y clorhidrato
de ácido glutámico.
Para la presente invención se pueden usar una o
más sustancias ácidas.
Estas sustancias ácidas se pueden formular con
el principio activo junto con un tensioactivo, un solvente
orgánico, un polietilenglicol y/o similares, pero también se pueden
usar como una solución en agua.
Los tensioactivos que se pueden usar para la
invención incluyen tensioactivos aniónicos, tensioactivos
catiónicos, tensioactivos no iónicos, tensioactivos anfóteros y
similares sin restricciones particulares; y preferentemente el
lauril sulfato de sodio, el polisorbato 80, el éster de sacarosa de
un ácido graso y similares se usan solos o en combi-
nación.
nación.
Los solventes orgánicos que se pueden usar para
la invención incluyen metanol, etanol, propilenglicol, glicerina,
dimetilformamida y carbonato de propileno, y uno o más de éstos se
puede usar, opcionalmente en forma de una solución en agua.
El polietilenglicol que se usa para la invención
no está particularmente restringido en cuanto a su peso molecular,
pero tiene preferentemente un peso molecular en el rango de 200 a
20.000 y más preferentemente en el rango de 200 a 600. Se puede
seleccionar uno o más tipos para usar, opcionalmente, en forma de
una solución en agua.
Se pueden preparar de acuerdo con la presente
invención una cápsula blanda que encapsule un líquido, una cápsula
dura que encapsule un líquido y similares, disolviendo una cantidad
apropiada de un derivado de la benzamida o de su sal aceptable
desde el punto de vista farmacéutico,
(i) en un líquido que comprenda uno o más de los
solventes orgánicos seleccionados del grupo que consiste en
polietilenglicoles y tensioactivos;
(ii) en un líquido que comprenda agua y uno o
más de los solventes orgánicos seleccionados del grupo que consiste
en polietilenglicoles y tensioactivos,
(iii) en un líquido que comprenda una o más
sustancias ácidas, agua y uno o más de los solventes orgánicos
seleccionados del grupo que consiste en polietilenglicoles y
tensioactivos; o
(iv) en un líquido que comprenda una o más
sustancias ácidas y agua,
y fabricando la cápsula blanda que encapsula un
líquido, la cápsula dura que encapsula un líquido y similares por
un método habitual para los técnicos con experiencia en el tema.
El solvente orgánico que se usa para preparar
las cápsulas blandas, las cápsulas duras y similares incluye
metanol, etanol, propilenglicol, glicerina, dimetilformamida y
carbonato de propileno; el polietilenglicol que se usa para
preparar las cápsulas blandas, las cápsulas duras y similares
incluye polietilenglicoles de peso molecular de 200 a 600; el
tensioactivo que se usa para preparar las cápsulas blandas, las
cápsulas duras y similares incluye polisorbato 80; y la sustancia
ácida que se usa para preparar las cápsulas blandas, las cápsulas
duras y similares incluye ácidos minerales como ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos carboxílicos como ácido
acético, ácido láctico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
succínico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido
maleico, ácido DL-málico, ácido esteárico y ácido
adípico; ácidos sulfónicos como ácido aminoetilsulfónico;
polisacáridos ácidos como ácido algínico; aminoácidos ácidos como
ácido glutámico y ácido aspártico; y sales de un aminoácido y un
ácido mineral, como clorhidrato de glicina, clorhidrato de ácido
aspártico y clorhidrato de ácido
glutámico.
glutámico.
De acuerdo con la invención, se puede preparar
una formulación sólida como un polvo, gránulos, comprimidos,
pastillas y cápsulas agregando el principio activo y una o más
sustancias seleccionadas del grupo que consiste en tensioactivos
como lauril sulfato de sodio y éster de sacarosa de un ácido graso;
un polietilenglicol como un polietilenglicol 4000 y
polietilenglicol 6000; sustancias ácidas incluidos ácidos minerales
como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos
carboxílicos como ácido acético, ácido láctico, ácido, fumárico,
ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido oxálico,
ácido malónico, ácido maleico, ácido DL-málico,
ácido esteárico y ácido adípico; ácidos sulfónicos como ácido
aminoetilsulfónico; polisacáridos ácidos como ácido algínico;
aminoácidos ácidos como ácido glutámico y ácido aspártico; y sales
de un aminoácido y un ácido mineral, como clorhidrato de glicina,
clorhidrato de ácido aspártico y clorhidrato de ácido glutámico, y
además usando un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un
lubricante, un agente de recubrimiento o similares para la
preparación, según un método habitual para los técnicos con
experiencia en el tema.
Los excipientes que se pueden usar para la
presente invención incluyen D-manitol, lactosa,
sacarosa, almidón de maíz, celulosa cristalina y similares. Los
aglutinantes que se pueden usar para la presente invención incluyen
hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, gelatina, glicerina,
agua y similares.
Los desintegrantes que se pueden usar para la
presente invención incluyen carmelosa, carmelosa cálcica,
carboximetilalmidón sódico, hidroxipropilcelulosa poco sustituida,
almidón parcialmente pregelatinizado, y similares. Los lubricantes
que se pueden usar para la presente invención incluyen estearato de
magnesio, estearato de calcio, y similares.
Los recubrimientos que se pueden usar para la
presente invención incluyen, hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros
del ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y
similares.
\newpage
Los comprimidos pueden ser comprimidos rodeados
por un recubrimiento general si fuera necesario, como los
comprimidos recubiertos por azúcar, los comprimidos encapsulados en
gelatina, los comprimidos con recubrimiento entérico o los
comprimidos recubiertos por película. Además los comprimidos pueden
ser comprimidos bicapa o multicapa con capas separadas de principio
activo, sustancia ácida, tensioactivo y similares.
Se puede preparar un inyectable de acuerdo con
la presente invención disolviendo una cantidad apropiada de un
derivado de la benzamida o de su sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico,
en un líquido que comprenda uno o más de los
solventes orgánicos seleccionados del grupo que consiste en
polietilenglicoles y tensioactivos;
en un líquido que comprenda agua y uno o más de
los solventes orgánicos seleccionados del grupo que consiste en
polietilenglicoles y tensioactivos;
en un líquido que comprenda una o más sustancias
ácidas, agua y uno o más de los solventes orgánicos seleccionados
del grupo que consiste en polietilenglicoles y tensioactivos; o
en un líquido que comprenda una o más sustancias
ácidas y agua,
y elaborando el inyectable por un método
habitual para los técnicos con experiencia en el tema.
El solvente orgánico que se usa para preparar el
inyectable incluye metanol, etanol, propilenglicol, glice-
rina, dimetilformamida y carbonato de propileno; el polietilenglicol que se usa para preparar el inyectable incluye polietilenglicoles de peso molecular de 200 a 600; el tensioactivo que es usa para preparar el inyectable in-
cluye polisorbato 80; y la sustancia ácida que se usa para preparar la inyección incluye ácidos minerales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos carboxílicos como ácido acético, ácido láctico, ácido
fumárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido DL-málico, ácido esteárico y ácido adípico; ácidos sulfónicos como ácido aminoetilsulfónico; polisacáridos ácidos co-
mo ácido algínico; aminoácidos ácidos como ácido glutámico y ácido aspártico; y sales de un aminoácido y
un ácido mineral, como clorhidrato de glicina, clorhidrato de ácido aspártico y clorhidrato de ácido glutámi-
co.
rina, dimetilformamida y carbonato de propileno; el polietilenglicol que se usa para preparar el inyectable incluye polietilenglicoles de peso molecular de 200 a 600; el tensioactivo que es usa para preparar el inyectable in-
cluye polisorbato 80; y la sustancia ácida que se usa para preparar la inyección incluye ácidos minerales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos carboxílicos como ácido acético, ácido láctico, ácido
fumárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido DL-málico, ácido esteárico y ácido adípico; ácidos sulfónicos como ácido aminoetilsulfónico; polisacáridos ácidos co-
mo ácido algínico; aminoácidos ácidos como ácido glutámico y ácido aspártico; y sales de un aminoácido y
un ácido mineral, como clorhidrato de glicina, clorhidrato de ácido aspártico y clorhidrato de ácido glutámi-
co.
Alternativamente, después de disolver en agua
una o más de las sustancias ácidas seleccionadas del grupo que
consta de estas sustancias ácidas, se puede disolver allí una
cantidad apropiada de un derivado de la benzamida o de su sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico para obtener un
inyectable preparado por un método habitual para los técnicos con
experiencia en el tema. En este caso, se pueden usar junto con el
derivado de la benzamida un tensioactivo como lauril sulfato de
sodio y/o un éster de sacarosa de un ácido graso, y/o un
polietilenglicol como polietilenglicol 4000 y/o polietilenglicol
6000 para mejorar la solubilidad de éste.
No existe ninguna restricción particular en el
método de administración para la formulación farmacéutica de la
invención, y se puede administrar por un método adecuado para la
forma farmacéutica, la edad, el sexo y la gravedad del estado del
paciente, y otros factores.
Por ejemplo, los comprimidos, las pastillas, los
medicamentos líquidos, los jarabes, las suspensiones, las
emulsiones, los gránulos y las cápsulas se administran por vía oral, mientras que los inyectables se administran por vía intravenosa ya sea solos o mezclados con una solución líquida convencional que contenga glucosa, aminoácidos o similares; si fuera necesario se pueden administrar por vía intramuscular, subcutánea o intraabdomi-
nal.
emulsiones, los gránulos y las cápsulas se administran por vía oral, mientras que los inyectables se administran por vía intravenosa ya sea solos o mezclados con una solución líquida convencional que contenga glucosa, aminoácidos o similares; si fuera necesario se pueden administrar por vía intramuscular, subcutánea o intraabdomi-
nal.
La dosis para estas formulaciones farmacéuticas
de acuerdo con la invención se puede seleccionar apropiadamente
según el método de administración, la edad, el sexo y la gravedad
del estado del paciente y otros factores; sin embargo, la dosis
para la mayoría de los principios activos puede ser de
aproximadamente 0,0001 a 100 mg por día por kilogramo de peso
corporal. La cantidad de principio activo por unidad de forma
farmacéutica está preferentemente incluida en el rango de
aproximadamente 0,001 a 1.000 mg.
La presente invención se explicará ahora con más
detalle mediante ejemplos y un ejemplo comparativo. Se observará,
sin embargo, que la presente invención no está limitada por estos
ejemplos de ningún modo.
Ejemplo comparativo
1
Se pesaron 200 mg de compuesto 1 y 1.000 mg de
D-manitol y se mezclaron en un mortero de ágata y la
mezcla se pulverizó con una mano de mortero. Para preparar una
formulación farmacéutica, el polvo mezclado se distribuyó en
cápsulas de gelatina dura de modo que la dosis para perros antes de
la administración pudiera ser de 1,5 mg/kg basada en el peso
corporal.
\newpage
Ejemplo comparativo
2
Se mezclaron juntos 10,13 g de polietilenglicol
400, 1,08 g de polisorbato 80 y 200 mg de compuesto 1 y la mezcla
se disolvió completamente mediante tratamiento con ultrasonido
durante 30 minutos mezclando ocasionalmente. Para preparar una
formulación farmacéutica, la solución se distribuyó en cápsulas de
gelatina dura de modo que la dosis para perros antes de la
administración pudiera ser de 1,5 mg/kg basada en el peso
corporal.
Ejemplo comparativo
3
Se pesaron 200 mg de compuesto 1, 700 mg de
polietilenglicol 4000, 800 mg de polietilenglicol 6000, 600 mg de
lauril sulfato de sodio y 1.200 mg de éster de sacarosa de un ácido
graso y se mezclaron en un mortero de ágata y la mezcla se
pulverizó con una mano de mortero. Para preparar una formulación
farmacéutica, el polvo mezclado se distribuyó en cápsulas de
gelatina dura de modo que la dosis para perros antes de la
administración pudiera ser de 1,5 mg/kg basada en el peso
corporal.
Se pesaron 200 mg de compuesto 1, 1.350 mg de
clorhidrato de ácido glutámico y 1.950 mg de
D-manitol y se mezclaron en un mortero de ágata y
la mezcla se pulverizó con una mano de mortero. Para preparar una
formulación farmacéutica, el polvo mezclado se distribuyó en
cápsulas de gelatina dura de modo que la dosis para perros antes de
la administración pudiera ser de 1,5 mg/kg basada en el peso
corporal.
El contenido de cada una de las formulaciones
farmacéuticas obtenidas en el Ejemplo 1 y los Ejemplos comparativos
1 a 3 se mezcló con agua y se evaluó la solubilidad midiendo la
concentración del compuesto 1 por HPLC u observando la
transparencia y el color en el sobrenadante. La tabla 2 muestra el
resultado de la evaluación de la solubilidad basada en las
mediciones de la concentración del compuesto 1 por HPLC o la
observación de la transparencia y el color en cada sobrenadante,
después se mezcló el contenido de cada una de las formulaciones
obtenidas en el Ejemplo 1 y los Ejemplos comparativos 1 a 3 (la
cantidad de compuesto 1 es 20 mg) con 1 a 1.000 ml de agua
purificada. Para el Ejemplo 1, se encontró que la solubilidad era de
aproximadamente 4 veces y de aproximadamente 100 veces la del
Ejemplo comparativo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Cantidad de agua | ||||
1 ml | 10 ml | 250 ml | 1.000 ml | |
Ejemplo comparativo 2 | O | O | O | O |
Ejemplo comparativo 3 | X | X | O | O |
Ejemplo 1 | X | O | O | O |
Ejemplo comparativo 1 | X | X | X | O |
\vskip1.000000\baselineskip
En la tabla, el símbolo X representa la no
disolución del compuesto 1, y el símbolo O representa la disolución
total del compuesto 1.
Las formulaciones farmacéuticas obtenidas en el
Ejemplo 1 y en los Ejemplos comparativos 1 a 3 se administraron por
vía oral a sabuesos machos en ayunas con 20 ml de agua.
Se tomaron muestras de aproximadamente 2,5 ml de
sangre intravenosa en un envase heparinizado a los 15, 30 y 45
minutos de la administración y 1, 2, 4, 6 y 9 horas después de la
administración, y la sangre se centrifugó y se recogió el
plasma.
El principio activo se separó del plasma
mediante extracción en fase sólida, y la concentración se midió por
cromatografía líquida de alta resolución. El resultado se muestra en
la Fig. 1. El Ejemplo 1 tuvo mayor absortividad que el Ejemplo
comparativo 1.
La Tabla 3 muestra los parámetros
farmacocinéticos para la administración oral de las formulaciones
farmacéuticas obtenidas en el Ejemplo 1 y los Ejemplos comparativos
1 a 3 a sabuesos machos en ayunas con 20 ml de agua. El Ejemplo 1
mostró un AUC y una Cmáx mayores que las del Ejemplo comparativo 1,
y mejor absortividad con la administración oral.
Formulación | AUCO 0-\infty (\mug.h/ml) | Cmáx (\mug/ml) | Tmáx (h) |
Ejemplo comparativo 2 | 0,82 | 0,85 | 0,67 |
Ejemplo comparativo 3 | 0,83 | 0,52 | 1,08 |
Ejemplo 1 | 0,92 | 0,70 | 0,75 |
Ejemplo comparativo 1 | 0,31 | 0,25 | 0,42 |
Los valores en la tabla son valores promedio con
n = 3.
Las soluciones farmacéuticas se preparan
disolviendo un derivado de la benzamida o una sal de éste aceptable
desde el punto de vista farmacéutico en solventes orgánicos y/o
líquidos ácidos, y las formulaciones farmacéuticas se preparan
agregando agentes tensioactivos, sustancias ácidas y/o
polietilenglicoles a los derivados de la benzamida o a una sal de
éstos aceptable desde el punto de vista farmacéutico, proporcionando
de esta manera formulaciones farmacéuticas con alta absortividad
oral e inyectables, que contienen como principios activos
concentraciones altas de derivados de la benzamida o de sus sales
aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que son útiles
como inhibidores de la histona desacetilasa.
Claims (9)
1. Una formulación farmacéutica que comprende un
derivado de la benzamida representado por la fórmula (1):
donde A representa cualquiera de
las estructuras
siguientes
representadas en la fórmula (2):
o una sal de éste aceptable desde
el punto de vista farmacéutico y clorhidrato de ácido
glutámico.
2. Una formulación farmacéutica que comprende un
derivado de la benzamida representado por la fórmula (1):
donde A representa cualquiera de
las estructuras
siguientes
representadas en la fórmula (2):
o una sal de éste aceptable desde
el punto de vista farmacéutico, y lauril sulfato de sodio, un éster
de sacarosa de un ácido graso, polietilenglicol 4000 y
polietilenglicol 6000, agua y una o más sustancias ácidas
seleccionadas del grupo que incluye ácidos minerales, ácidos
carboxílicos, ácidos sulfónicos, polisacáridos ácidos, aminoácidos
ácidos y sales de un aminoácido y un ácido
mineral.
3. La formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 2, donde el ácido mineral es ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico o ácido fosfórico.
4. La formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 2, donde el ácido carboxílico es ácido acético,
ácido láctico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico,
ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido
DL-málico, ácido esteárico o ácido adípico.
5. La formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 2, donde el ácido sulfónico es ácido
aminoetilsulfónico.
6. La formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 2, donde el polisacárido ácido es ácido algínico.
7. La formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 2, donde el aminoácido ácido es ácido glutámico o
ácido aspártico.
8. La formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 2, donde la sal de un aminoácido y un ácido mineral
es clorhidrato de glicina, clorhidrato de ácido aspártico o
clorhidrato de ácido glutámico.
9. La formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el derivado de la
benzamida está representado por la fórmula (3):
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