ES2259289T3 - Formulacion de benzamida con actividad inhibidora de la histona desacetilasa. - Google Patents

Formulacion de benzamida con actividad inhibidora de la histona desacetilasa.

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ES2259289T3 ES00956496T ES00956496T ES2259289T3 ES 2259289 T3 ES2259289 T3 ES 2259289T3 ES 00956496 T ES00956496 T ES 00956496T ES 00956496 T ES00956496 T ES 00956496T ES 2259289 T3 ES2259289 T3 ES 2259289T3
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Masahiro Sakabe
Ikuo Sakai
Tsuneji Suzuki
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Abstract

La presente invención se relaciona con una formulación farmacéutica con una gran solubilidad que contiene un derivado de la benzamida o una sal de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico, que son útiles como medicamentos, especialmente como medicamentos antineoplásicos. En particular, se relaciona con una formulación farmacéutica que contiene una alta concentración del principio activo con mejor absortividad oral, que también se puede usar como inyectable.

Description

Formulación de benzamida con actividad inhibidora de la histona desacetilasa.
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con una formulación farmacéutica con una gran solubilidad que contiene un derivado de la benzamida o una sal de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico, que son útiles como medicamentos, especialmente como medicamentos antineoplásicos. En particular, se relaciona con una formulación farmacéutica que contiene una alta concentración del principio activo con mejor absortividad oral, que también se puede usar como inyectable.
Antecedentes técnicos
Los derivados de la benzamida utilizados para la invención y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico tienen acción inhibidora de la histona desacetilasa y son útiles como agentes terapéuticos y/o mejoradores para enfermedades vinculadas a la multiplicación celular, como potenciadores del efecto para la terapia génica y como inmunosupresores. Presentan efectos particularmente potentes como anticancerosos y son eficaces para los tumores del tejido hematopoyético y los tumores sólidos (Publicación de patente japonesa sin examinar HEI Nº.
10-152462).
No obstante, aunque los derivados de la benzamida utilizados para la invención tienen una absortividad muy satisfactoria cuando se administran por vía oral a ratones y ratas, se encontraron algunos casos de baja absortividad en perros. También se encontraron algunos casos de baja absortividad con la administración oral aun cuando las formulaciones fueron preparadas usando aditivos comunes como lactosa, almidón de maíz, carboximetilcelulosa, ácido silícico anhidro ligero, aluminometasilicato de magnesio, estearato de magnesio y óxido de titanio. Por consiguiente se consideró difícil lograr una concentración sanguínea estable sólo con la formulación para administración oral que contiene un derivado de la benzamida o una sal de éste como principio activo.
También se intentó disolver los derivados de la benzamida o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico en agua, solución amortiguadora de fosfato y similares para elaborar medicamentos líquidos o inyectables, pero su baja solubilidad hizo imposible obtener formulaciones de concentración suficiente.
Por lo tanto, los inyectables que contienen como principios activos derivados de la benzamida o sus sales, deben tener volúmenes muy grandes debido a la poca solubilidad de los principios activos, y por consiguiente ha sido difícil proporcionarlos como medicamentos.
Saito et al. (PNAS EE.UU., 96 (1999), 4592-4597) describen una formulación para administración oral que comprende N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il-metoxi-carbonil)aminometil]benzamida, o un derivado 3'-amino de ésta, y HCl 0,05 N, Tween 80 al 0,1% y 5-fluoroacilo, diluidos en solución salina.
Divulgación de la invención
Es un objetivo de la presente invención proporcionar formulaciones con mayor solubilidad y mejor absortividad oral para los derivados de la benzamida y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico que son útiles como inhibidores de la histona desacetilasa, y proporcionar inyectables que contengan una alta concentración del principio activo.
Para superar los problemas descritos anteriormente, los inventores condujeron investigaciones diligentes sobre el agregado de diversos aditivos a los derivados de la benzamida y a sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico para mejorar la solubilidad y la absortividad, y como resultado los inventores completaron la presente invención al encontrar que este objetivo puede lograrse utilizando ciertos tipos de aditivos.
En otras palabras, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un derivado de la benzamida representado por la fórmula (1):
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1
donde A representa cualquiera de las estructuras siguientes representadas en la fórmula (2):
2
o una sal de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico y el clorhidrato de ácido glutámico.
La presente invención proporciona además una formulación farmacéutica que comprende un derivado de la benzamida representado por la fórmula (1):
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donde A representa cualquiera de las estructuras siguientes representadas en la fórmula (2):
4
o una sal de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y lauril sulfato de sodio, un éster de sacarosa de un ácido graso, polietilenglicol 4000 y polietilenglicol 6000, agua y una o más sustancias ácidas seleccionadas del grupo que incluye ácidos minerales, ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos, polisacáridos ácidos, aminoácidos ácidos y sales de un aminoácido y un ácido mineral.
En esta formulación el ácido mineral es preferentemente ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico.
El ácido carboxílico es preferentemente ácido acético, ácido láctico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido DL-málico, ácido esteárico o ácido adípico.
El ácido sulfónico es preferentemente ácido aminoetilsulfónico.
El polisacárido ácido es preferentemente ácido algínico.
El aminoácido ácido es preferentemente ácido glutámico o ácido aspártico.
La sal de un aminoácido y un ácido mineral es preferentemente clorhidrato de glicina, clorhidrato de ácido aspártico o clorhidrato de ácido glutámico.
A los efectos de la presente invención, el derivado preferido de la benzamida está representado por la fórmula (3):
5
Descripción breve del dibujo
La Fig. 1 muestra los cambios seriales en las concentraciones plasmáticas con la administración oral de las formulaciones obtenidas en el Ejemplo 1 y los Ejemplos comparativos 1 a 3 a sabuesos machos en ayunas con 20 ml de agua.
Materialización para llevar a cabo la invención
La presente invención se explicará ahora más detalladamente. Las formulaciones se elaboran en general agregando uno o más aditivos al principio activo.
Los derivados de la benzamida como principios activos para las formulaciones, según se representan por la fórmula (1) de acuerdo con la invención, se ejemplifican en la Tabla 1, y estos compuestos se pueden elaborar mediante el proceso descrito en, por ejemplo, la Publicación de patente japonesa sin examinar HEI Nº. 10-152462.
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TABLA 1
6 
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Las sustancias ácidas que se pueden usar para la invención incluyen ácidos minerales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos carboxílicos como ácido acético, ácido láctico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido DL-málico, ácido esteárico y ácido adípico; ácidos sulfónicos como ácido aminoetilsulfónico; polisacáridos ácidos como ácido algínico; aminoácidos ácidos como ácido glutámico y ácido aspártico; y sales de un aminoácido y un ácido mineral, como clorhidrato de glicina, clorhidrato de ácido aspártico y clorhidrato de ácido glutámico.
Para la presente invención se pueden usar una o más sustancias ácidas.
Estas sustancias ácidas se pueden formular con el principio activo junto con un tensioactivo, un solvente orgánico, un polietilenglicol y/o similares, pero también se pueden usar como una solución en agua.
Los tensioactivos que se pueden usar para la invención incluyen tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos no iónicos, tensioactivos anfóteros y similares sin restricciones particulares; y preferentemente el lauril sulfato de sodio, el polisorbato 80, el éster de sacarosa de un ácido graso y similares se usan solos o en combi-
nación.
Los solventes orgánicos que se pueden usar para la invención incluyen metanol, etanol, propilenglicol, glicerina, dimetilformamida y carbonato de propileno, y uno o más de éstos se puede usar, opcionalmente en forma de una solución en agua.
El polietilenglicol que se usa para la invención no está particularmente restringido en cuanto a su peso molecular, pero tiene preferentemente un peso molecular en el rango de 200 a 20.000 y más preferentemente en el rango de 200 a 600. Se puede seleccionar uno o más tipos para usar, opcionalmente, en forma de una solución en agua.
Se pueden preparar de acuerdo con la presente invención una cápsula blanda que encapsule un líquido, una cápsula dura que encapsule un líquido y similares, disolviendo una cantidad apropiada de un derivado de la benzamida o de su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico,
(i) en un líquido que comprenda uno o más de los solventes orgánicos seleccionados del grupo que consiste en polietilenglicoles y tensioactivos;
(ii) en un líquido que comprenda agua y uno o más de los solventes orgánicos seleccionados del grupo que consiste en polietilenglicoles y tensioactivos,
(iii) en un líquido que comprenda una o más sustancias ácidas, agua y uno o más de los solventes orgánicos seleccionados del grupo que consiste en polietilenglicoles y tensioactivos; o
(iv) en un líquido que comprenda una o más sustancias ácidas y agua,
y fabricando la cápsula blanda que encapsula un líquido, la cápsula dura que encapsula un líquido y similares por un método habitual para los técnicos con experiencia en el tema.
El solvente orgánico que se usa para preparar las cápsulas blandas, las cápsulas duras y similares incluye metanol, etanol, propilenglicol, glicerina, dimetilformamida y carbonato de propileno; el polietilenglicol que se usa para preparar las cápsulas blandas, las cápsulas duras y similares incluye polietilenglicoles de peso molecular de 200 a 600; el tensioactivo que se usa para preparar las cápsulas blandas, las cápsulas duras y similares incluye polisorbato 80; y la sustancia ácida que se usa para preparar las cápsulas blandas, las cápsulas duras y similares incluye ácidos minerales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos carboxílicos como ácido acético, ácido láctico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido DL-málico, ácido esteárico y ácido adípico; ácidos sulfónicos como ácido aminoetilsulfónico; polisacáridos ácidos como ácido algínico; aminoácidos ácidos como ácido glutámico y ácido aspártico; y sales de un aminoácido y un ácido mineral, como clorhidrato de glicina, clorhidrato de ácido aspártico y clorhidrato de ácido
glutámico.
De acuerdo con la invención, se puede preparar una formulación sólida como un polvo, gránulos, comprimidos, pastillas y cápsulas agregando el principio activo y una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en tensioactivos como lauril sulfato de sodio y éster de sacarosa de un ácido graso; un polietilenglicol como un polietilenglicol 4000 y polietilenglicol 6000; sustancias ácidas incluidos ácidos minerales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos carboxílicos como ácido acético, ácido láctico, ácido, fumárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido DL-málico, ácido esteárico y ácido adípico; ácidos sulfónicos como ácido aminoetilsulfónico; polisacáridos ácidos como ácido algínico; aminoácidos ácidos como ácido glutámico y ácido aspártico; y sales de un aminoácido y un ácido mineral, como clorhidrato de glicina, clorhidrato de ácido aspártico y clorhidrato de ácido glutámico, y además usando un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un agente de recubrimiento o similares para la preparación, según un método habitual para los técnicos con experiencia en el tema.
Los excipientes que se pueden usar para la presente invención incluyen D-manitol, lactosa, sacarosa, almidón de maíz, celulosa cristalina y similares. Los aglutinantes que se pueden usar para la presente invención incluyen hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, gelatina, glicerina, agua y similares.
Los desintegrantes que se pueden usar para la presente invención incluyen carmelosa, carmelosa cálcica, carboximetilalmidón sódico, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, almidón parcialmente pregelatinizado, y similares. Los lubricantes que se pueden usar para la presente invención incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, y similares.
Los recubrimientos que se pueden usar para la presente invención incluyen, hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros del ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y similares.
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Los comprimidos pueden ser comprimidos rodeados por un recubrimiento general si fuera necesario, como los comprimidos recubiertos por azúcar, los comprimidos encapsulados en gelatina, los comprimidos con recubrimiento entérico o los comprimidos recubiertos por película. Además los comprimidos pueden ser comprimidos bicapa o multicapa con capas separadas de principio activo, sustancia ácida, tensioactivo y similares.
Se puede preparar un inyectable de acuerdo con la presente invención disolviendo una cantidad apropiada de un derivado de la benzamida o de su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico,
en un líquido que comprenda uno o más de los solventes orgánicos seleccionados del grupo que consiste en polietilenglicoles y tensioactivos;
en un líquido que comprenda agua y uno o más de los solventes orgánicos seleccionados del grupo que consiste en polietilenglicoles y tensioactivos;
en un líquido que comprenda una o más sustancias ácidas, agua y uno o más de los solventes orgánicos seleccionados del grupo que consiste en polietilenglicoles y tensioactivos; o
en un líquido que comprenda una o más sustancias ácidas y agua,
y elaborando el inyectable por un método habitual para los técnicos con experiencia en el tema.
El solvente orgánico que se usa para preparar el inyectable incluye metanol, etanol, propilenglicol, glice-
rina, dimetilformamida y carbonato de propileno; el polietilenglicol que se usa para preparar el inyectable incluye polietilenglicoles de peso molecular de 200 a 600; el tensioactivo que es usa para preparar el inyectable in-
cluye polisorbato 80; y la sustancia ácida que se usa para preparar la inyección incluye ácidos minerales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos carboxílicos como ácido acético, ácido láctico, ácido
fumárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido DL-málico, ácido esteárico y ácido adípico; ácidos sulfónicos como ácido aminoetilsulfónico; polisacáridos ácidos co-
mo ácido algínico; aminoácidos ácidos como ácido glutámico y ácido aspártico; y sales de un aminoácido y
un ácido mineral, como clorhidrato de glicina, clorhidrato de ácido aspártico y clorhidrato de ácido glutámi-
co.
Alternativamente, después de disolver en agua una o más de las sustancias ácidas seleccionadas del grupo que consta de estas sustancias ácidas, se puede disolver allí una cantidad apropiada de un derivado de la benzamida o de su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico para obtener un inyectable preparado por un método habitual para los técnicos con experiencia en el tema. En este caso, se pueden usar junto con el derivado de la benzamida un tensioactivo como lauril sulfato de sodio y/o un éster de sacarosa de un ácido graso, y/o un polietilenglicol como polietilenglicol 4000 y/o polietilenglicol 6000 para mejorar la solubilidad de éste.
No existe ninguna restricción particular en el método de administración para la formulación farmacéutica de la invención, y se puede administrar por un método adecuado para la forma farmacéutica, la edad, el sexo y la gravedad del estado del paciente, y otros factores.
Por ejemplo, los comprimidos, las pastillas, los medicamentos líquidos, los jarabes, las suspensiones, las
emulsiones, los gránulos y las cápsulas se administran por vía oral, mientras que los inyectables se administran por vía intravenosa ya sea solos o mezclados con una solución líquida convencional que contenga glucosa, aminoácidos o similares; si fuera necesario se pueden administrar por vía intramuscular, subcutánea o intraabdomi-
nal.
La dosis para estas formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se puede seleccionar apropiadamente según el método de administración, la edad, el sexo y la gravedad del estado del paciente y otros factores; sin embargo, la dosis para la mayoría de los principios activos puede ser de aproximadamente 0,0001 a 100 mg por día por kilogramo de peso corporal. La cantidad de principio activo por unidad de forma farmacéutica está preferentemente incluida en el rango de aproximadamente 0,001 a 1.000 mg.
Ejemplos
La presente invención se explicará ahora con más detalle mediante ejemplos y un ejemplo comparativo. Se observará, sin embargo, que la presente invención no está limitada por estos ejemplos de ningún modo.
Ejemplo comparativo 1
Se pesaron 200 mg de compuesto 1 y 1.000 mg de D-manitol y se mezclaron en un mortero de ágata y la mezcla se pulverizó con una mano de mortero. Para preparar una formulación farmacéutica, el polvo mezclado se distribuyó en cápsulas de gelatina dura de modo que la dosis para perros antes de la administración pudiera ser de 1,5 mg/kg basada en el peso corporal.
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Ejemplo comparativo 2
Se mezclaron juntos 10,13 g de polietilenglicol 400, 1,08 g de polisorbato 80 y 200 mg de compuesto 1 y la mezcla se disolvió completamente mediante tratamiento con ultrasonido durante 30 minutos mezclando ocasionalmente. Para preparar una formulación farmacéutica, la solución se distribuyó en cápsulas de gelatina dura de modo que la dosis para perros antes de la administración pudiera ser de 1,5 mg/kg basada en el peso corporal.
Ejemplo comparativo 3
Se pesaron 200 mg de compuesto 1, 700 mg de polietilenglicol 4000, 800 mg de polietilenglicol 6000, 600 mg de lauril sulfato de sodio y 1.200 mg de éster de sacarosa de un ácido graso y se mezclaron en un mortero de ágata y la mezcla se pulverizó con una mano de mortero. Para preparar una formulación farmacéutica, el polvo mezclado se distribuyó en cápsulas de gelatina dura de modo que la dosis para perros antes de la administración pudiera ser de 1,5 mg/kg basada en el peso corporal.
Ejemplo 1
Se pesaron 200 mg de compuesto 1, 1.350 mg de clorhidrato de ácido glutámico y 1.950 mg de D-manitol y se mezclaron en un mortero de ágata y la mezcla se pulverizó con una mano de mortero. Para preparar una formulación farmacéutica, el polvo mezclado se distribuyó en cápsulas de gelatina dura de modo que la dosis para perros antes de la administración pudiera ser de 1,5 mg/kg basada en el peso corporal.
Ejemplo 2 Prueba de evaluación de la solubilidad en agua
El contenido de cada una de las formulaciones farmacéuticas obtenidas en el Ejemplo 1 y los Ejemplos comparativos 1 a 3 se mezcló con agua y se evaluó la solubilidad midiendo la concentración del compuesto 1 por HPLC u observando la transparencia y el color en el sobrenadante. La tabla 2 muestra el resultado de la evaluación de la solubilidad basada en las mediciones de la concentración del compuesto 1 por HPLC o la observación de la transparencia y el color en cada sobrenadante, después se mezcló el contenido de cada una de las formulaciones obtenidas en el Ejemplo 1 y los Ejemplos comparativos 1 a 3 (la cantidad de compuesto 1 es 20 mg) con 1 a 1.000 ml de agua purificada. Para el Ejemplo 1, se encontró que la solubilidad era de aproximadamente 4 veces y de aproximadamente 100 veces la del Ejemplo comparativo 1.
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TABLA 2 Solubilidad de cada formulación farmacéutica en agua
Cantidad de agua
1 ml 10 ml 250 ml 1.000 ml
Ejemplo comparativo 2 O O O O
Ejemplo comparativo 3 X X O O
Ejemplo 1 X O O O
Ejemplo comparativo 1 X X X O 
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En la tabla, el símbolo X representa la no disolución del compuesto 1, y el símbolo O representa la disolución total del compuesto 1.
Prueba de evaluación de la absortividad oral
Las formulaciones farmacéuticas obtenidas en el Ejemplo 1 y en los Ejemplos comparativos 1 a 3 se administraron por vía oral a sabuesos machos en ayunas con 20 ml de agua.
Se tomaron muestras de aproximadamente 2,5 ml de sangre intravenosa en un envase heparinizado a los 15, 30 y 45 minutos de la administración y 1, 2, 4, 6 y 9 horas después de la administración, y la sangre se centrifugó y se recogió el plasma.
El principio activo se separó del plasma mediante extracción en fase sólida, y la concentración se midió por cromatografía líquida de alta resolución. El resultado se muestra en la Fig. 1. El Ejemplo 1 tuvo mayor absortividad que el Ejemplo comparativo 1.
La Tabla 3 muestra los parámetros farmacocinéticos para la administración oral de las formulaciones farmacéuticas obtenidas en el Ejemplo 1 y los Ejemplos comparativos 1 a 3 a sabuesos machos en ayunas con 20 ml de agua. El Ejemplo 1 mostró un AUC y una Cmáx mayores que las del Ejemplo comparativo 1, y mejor absortividad con la administración oral.
TABLA 3 Parámetros farmacocinéticos para cada formulación farmacéutica
Formulación AUCO 0-\infty (\mug.h/ml) Cmáx (\mug/ml) Tmáx (h)
Ejemplo comparativo 2 0,82 0,85 0,67
Ejemplo comparativo 3 0,83 0,52 1,08
Ejemplo 1 0,92 0,70 0,75
Ejemplo comparativo 1 0,31 0,25 0,42
Los valores en la tabla son valores promedio con n = 3.
Aplicabilidad industrial
Las soluciones farmacéuticas se preparan disolviendo un derivado de la benzamida o una sal de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico en solventes orgánicos y/o líquidos ácidos, y las formulaciones farmacéuticas se preparan agregando agentes tensioactivos, sustancias ácidas y/o polietilenglicoles a los derivados de la benzamida o a una sal de éstos aceptable desde el punto de vista farmacéutico, proporcionando de esta manera formulaciones farmacéuticas con alta absortividad oral e inyectables, que contienen como principios activos concentraciones altas de derivados de la benzamida o de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que son útiles como inhibidores de la histona desacetilasa.

Claims (9)

1. Una formulación farmacéutica que comprende un derivado de la benzamida representado por la fórmula (1):
7
donde A representa cualquiera de las estructuras siguientes
representadas en la fórmula (2):
8
o una sal de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico y clorhidrato de ácido glutámico.
2. Una formulación farmacéutica que comprende un derivado de la benzamida representado por la fórmula (1):
9
donde A representa cualquiera de las estructuras siguientes
representadas en la fórmula (2):
10
o una sal de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y lauril sulfato de sodio, un éster de sacarosa de un ácido graso, polietilenglicol 4000 y polietilenglicol 6000, agua y una o más sustancias ácidas seleccionadas del grupo que incluye ácidos minerales, ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos, polisacáridos ácidos, aminoácidos ácidos y sales de un aminoácido y un ácido mineral.
3. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, donde el ácido mineral es ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico.
4. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, donde el ácido carboxílico es ácido acético, ácido láctico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido DL-málico, ácido esteárico o ácido adípico.
5. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, donde el ácido sulfónico es ácido aminoetilsulfónico.
6. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, donde el polisacárido ácido es ácido algínico.
7. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, donde el aminoácido ácido es ácido glutámico o ácido aspártico.
8. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, donde la sal de un aminoácido y un ácido mineral es clorhidrato de glicina, clorhidrato de ácido aspártico o clorhidrato de ácido glutámico.
9. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el derivado de la benzamida está representado por la fórmula (3):
11
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