CN114126590B - 医药制剂及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种医药制剂，是颗粒形态的医药制剂，具备：核粒子和将该核粒子包裹的覆盖层，核粒子包含：药物、第一核粒子成分、第二核粒子成分以及表面活性剂，药物是下述通式(I)所表示的苯胺衍生物或者其药学上允许的盐、或它们的水合物，第一核粒子成分是具有选自针状以及大致柱状的形状的至少1种结晶纤维素，第二核粒子成分是大致球状的至少1种药学上允许的添加剂。该医药制剂具有能够耐受实际制造的优异的流动性，并且能够包含治疗上有效含量的水难溶性药物(CDK9抑制剂)。【化学式1】[式中，W表示S或O]

Description

医药制剂及其制造方法
【技术领域】
本专利申请基于之前提交的日本专利申请特愿2019－84695号(申请日：2019年4月25日)主张优先权。本说明书的一部分引用了之前提交的专利申请中的公开内容。
本发明涉及医药制剂及其制造方法。
【背景技术】
已知以苯胺衍生物为代表CDK9抑制剂，N-[5-氟-2-(1-哌啶基)苯基]硫代异烟酰胺，能够用作抑制病毒产生的抗病毒药(非专利文献1～4)。
但是，在CDK9抑制剂中，还存在着因对水的溶解性低，很难以有效含量溶解并呈现出充分的药效的物质。
一般来说，为了达到治疗上的有效含量，含有水难溶性药物的固体制剂常制作成软胶囊剂(专利文献1)。但是软胶囊剂存在如下问题，比如，与片剂等其他固体制剂相比有时直径较大，所以，吞咽能力差的幼儿、老年人、吞咽能力下降的患者等难以服用。另外，软胶囊剂就性质来说根据制造方法还存在容易漏液的风险。此外，因为软胶囊剂柔软、易变形，所以必须由人进行肉眼观察、或者使用专用检测设备来检查是否变形。同时也存在比片剂等其他固体制剂制造成本高的问题。
另一方面，将水难溶性药物制成片剂的情况下，可在压片前将水难溶性药物溶解于溶剂，但是，也难以将有效含量的水难溶性药物溶解到能够用于片剂制剂化的量的溶剂中。
另外，已知包含将药物和增溶物质组配得到的颗粒的药物制剂，已知作为增溶物质可使用表面活性剂、可对颗粒进行涂覆(专利文献2)。但是，表面活性剂具有附着性和粘合性，使流动性下降，因此，在用于调制片剂等医药制剂的情况下存在限制配合量的问题。
像这样，为了使CDK9抑制剂等水难溶性药物大量地包含在医药制剂中而使用表面活性剂等增溶物质的情况下，因为在制剂化的过程中无法获得充分的流动性，所以，在流动性的高低对制剂化产生影响的制剂化中，例如片剂，难以制造出达到治疗上有效含量的药物。
【现有技术文献】
【专利文献】
【专利文献1】日本特表2003－508386号公报
【专利文献2】日本特表2007－517062号公报
【非专利文献】
【非专利文献1】Ajiro et.al.,Clin Cancer Res.2018Sep 15；24(18):4518-4528.doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-3119.Epub 2018Apr 30
【非专利文献2】Tanaka et.al.,Antiviral Res.2016Sep；133:156-64.doi:10.1016/j.antiviral.2016.08.008.Epub 2016Aug 8
【非专利文献3】Okamoto et.al.,Antiviral Res.2015Nov；123:1-4.doi:10.1016/j.antiviral.2015.08.012.Epub 2015Aug 21
【非专利文献4】Yamamoto et.al.,J Clin Invest.2014Aug；124(8):3479-88.doi:10.1172/JCI73805.Epub 2014Jul 8
【发明内容】
鉴于这样的情况，需要开发出包含治疗上有效含量的CDK9抑制剂、并且制造出具有能够耐受实际制造的优异的流动性的医药制剂。
本发明的发明人经过潜心研究，结果发现：调制具备包含具有特定形状的核粒子成分和药物(CDK9抑制剂)的核粒子、和将该核粒子包裹的覆盖层的医药制剂时，能够在该医药制剂中含有大量的表面活性剂以及药物，并且具有优异的流动性。本发明根据该见解而完成。
本发明中包含以下的发明。
[1]一种医药制剂，是颗粒形态的医药制剂，具备：核粒子和将该核粒子包裹的覆盖层，
上述核粒子包含：药物、第一核粒子成分、第二核粒子成分以及表面活性剂，
上述药物是下述通式(I)所表示的苯胺衍生物或者其药学上允许的盐、或它们的水合物，
【化学式1】
[式中，W表示S或O]
上述第一核粒子成分是具有选自针状以及大致柱状的形状的至少1种结晶纤维素，
上述第二核粒子成分是大致球状的至少1种药学上允许的添加剂。
[2]根据[1]中记载的医药制剂，其中，上述药物是下述式(I-a)所表示的苯胺衍生物或者其药学上允许的盐、或它们的水合物。
【化学式2】
[3]根据[1]或[2]中记载的医药制剂，其中，上述第一核粒子成分的平均纵横尺寸比为1.8以上。
[4]根据[3]中记载的医药制剂，其中，上述第一核粒子成分的平均纵横尺寸比为1.8～10.0。
[5]根据[1]～[4]中的任意一项中记载的医药制剂，其中，上述第二核粒子成分的平均纵横尺寸比为1.0～1.7。
[6]根据[5]中记载的医药制剂，其中，上述第二核粒子成分的平均纵横尺寸比为1.0～1.5。
[7]根据[1]～[6]中的任意一项中记载的医药制剂，其中，上述第二核粒子成分的体积分布基准的50％粒径(D50)相对于上述第一核粒子成分的体积分布基准的50％粒径(D50)之比为1：1.1以下。
[8]根据[1]～[7]中的任意一项中记载的医药制剂，其中，上述第一核粒子成分和第二核粒子成分的平均纵横尺寸比之差为0.5以上。
[9]根据[1]～[8]中的任意一项中记载的医药制剂，其中，上述第二核粒子成分包含至少2个不同的成分。
[10]根据[1]～[9]中的任意一项中记载的医药制剂，其中，上述第一核粒子成分和第二核粒子成分的质量比为1：1～1：10。
[11]根据[1]～[10]中的任意一项中记载的医药制剂，其中，上述第一核粒子成分以及第二核粒子成分的总质量和上述表面活性剂的质量之质量比为1：0.01～1：0.6。
[12]根据[1]～[11]中的任意一项中记载的医药制剂，其中，上述表面活性剂和上述药物的质量比为1：0.1～1：10。
[13]根据[1]～[12]中的任意一项中记载的医药制剂，其中，上述第一核粒子成分以及第二核粒子成分的总质量和上述覆盖层的质量的质量比为1：0.05～1：0.3。
[14]根据[1]～[13]中的任意一项中记载的医药制剂，其中，上述第二核粒子成分是选自由糖类以及无机化合物构成的组中的至少1种药学上允许的添加剂。
[15]根据[1]～[14]中的任意一项中记载的医药制剂，其中，上述第二核粒子成分为选自由葡萄糖、果糖、乳糖、乳糖水合物、蔗糖、白糖、可压缩糖、精制糖粉、藻酸铵、淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、甘露醇、山梨糖醇、磷酸盐、碳酸镁、氧化镁、碳酸钙、硫酸钙、葡萄糖结合剂类、糊精、右旋糖、聚甲基丙烯酸酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、高岭土、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、海藻糖、木糖醇、α-化淀粉、改性α-化淀粉、木薯淀粉、氯化钠构成的组中的至少1种。
[16]根据[1]～[15]中的任意一项中记载的医药制剂，其中，上述表面活性剂为非离子性表面活性剂。
[17]根据[16]中记载的医药制剂，其中，上述非离子性表面活性剂为聚山梨醇酯。
[18]根据[1]～[17]中的任意一项中记载的医药制剂，其中，上述覆盖层包含水溶性涂层剂。
[19]根据[18]中记载的医药制剂，其中，上述水溶性涂层剂为选自由聚烷撑二醇、多糖类、以及它们的衍生物构成的组中的至少一个成分。
[20]根据[18]或[19]中记载的医药制剂，其中，上述水溶性涂层剂为选自由聚乙二醇、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、乙烯基吡啶共聚物、烷基乙烯基吡啶共聚物、氨基纤维素衍生物、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、醋酸纤维素-N，N-二正丁基羟丙基醚、乙烯基吡啶和丙烯酸系游离酸的共聚物、烷基乙烯基吡啶和丙烯酸系游离酸的共聚物、乙烯基吡啶和丙烯酸系游离酸和乙烯基单体的共聚物、烷基乙烯基吡啶和丙烯酸系游离酸和乙烯基单体的共聚物、2-甲基-5-乙烯基吡啶-甲基丙烯酸共聚物、聚-2-(乙烯基苯基)甘氨酸、吗啉代-N-β-乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、虫胶、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、玉米醇溶蛋白、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物构成的组中的至少1种。
[21]根据[1]～[20]中的任意一项中记载的医药制剂，其中，上述医药制剂的凝集度为70％以下。
[22]根据[1]～[21]中的任意一项中记载的医药制剂，其中，上述医药制剂的凝集度比上述核粒子的凝集度低。
[23]根据[1]～[22]中的任意一项中记载的医药制剂，其中，上述医药制剂的体积分布基准的50％粒径(D50)为100～400μm。
[24]一种制剂，包含[1]～[23]中的任意一项所述的医药制剂而形成且具有选自由颗粒剂、片剂、胶囊剂、散剂以及丸剂构成的组中的剂型。
[25]一种颗粒形态的医药制剂的制造方法，所述医药制剂具备核粒子和包裹该核粒子的覆盖层，包含：
(a)将第一核粒子成分和第二核粒子成分混合而得到核粒子混合物的工序；
(b)将药物溶解或悬浮在表面活性剂和溶剂的混合物中而得到混合液的工序；
(c)使工序(a)中得到的核粒子混合物和工序(b)中得到的混合液接触而得到包含第一核粒子成分、第二核粒子成分、药物以及表面活性剂的核粒子的工序；以及，
(d)将工序(c)中得到的核粒子包裹而得到医药制剂的工序，
上述药物是下述通式(I)所表示的苯胺衍生物或者其药学上允许的盐、或它们的水合物，
【化学式3】
[式中，W表示S或O]
上述第一核粒子成分是具有选自针状以及大致柱状的形状的至少1种结晶纤维素，
上述第二核粒子成分是大致球状的至少1种药学上允许的添加剂。
[26]根据[25]中记载的制造方法，其中，上述药物是下述式(I-a)所表示的苯胺衍生物或者其药学上允许的盐、或它们的水合物。
【化学式4】
[27]根据[25]或[26]中记载的制造方法，其中，上述第一核粒子成分的平均纵横尺寸比为1.8以上。
[28]根据[27]中记载的制造方法，其中，上述第一核粒子成分的平均纵横尺寸比为1.8～10.0。
[29]根据[25]～[28]中的任一项中记载的制造方法，其中，上述第二核粒子成分的平均纵横尺寸比为1.0～1.7。
[30]根据[29]中记载的制造方法，其中，上述第二核粒子成分的平均纵横尺寸比为1.0～1.5。
[31]根据[25]～[30]中的任一项中记载的制造方法，其中，上述第二核粒子成分的体积分布基准的50％粒径(D50)相对于上述第一核粒子成分的体积分布基准的50％粒径(D50)之比为1：1.1以下。
[32]根据[25]～[31]中的任一项中记载的制造方法，其中，上述第二核粒子成分包含至少2个不同的成分。
[33]根据[25]～[32]中的任一项中记载的制造方法，其中，还包含；(e)在工序(d)中得到的医药制剂中加入药学上允许的添加剂并进行造粒而得到颗粒状的制剂的工序。
[34]根据[25]～[32]中的任一项中记载的制造方法，其中，还包括；(e’)将工序(d)中得到的医药制剂封入由明胶或来自植物的原料形成的被膜中而得到胶囊状的制剂的工序。
[35]一种片剂的制造方法，包含将[1]～[23]中的任意一项中记载的医药制剂压片成型而得到片剂的工序。
[36]一种胶囊剂的制造方法，包含将[1]～[23]中的任意一项中记载的医药制剂封入胶囊中的工序。
本发明能够提供包含治疗上有效含量的药物、并且制造出具有能够耐受实际制造的优异的流动性的颗粒形态的医药制剂。另外，本发明能够抑制导致医药制剂的流动性下降的凝集。因为制造过程中实现了优异的流动性，所以即使是对于因流动性下降妨碍制剂化的医药制剂，例如片剂，也能够使其大量包含水难溶性成分。因此本发明的医药制剂即使在长时间保存的情况下，也能够抑制核粒子所包含的表面活性剂在医药制剂的表面漏出。
【附图说明】
图1A以及图1B是第一核粒子成分(针状结晶纤维素)的电子显微镜照片。图1A是针状结晶纤维素(CEOLUS KG-1000)的电子显微镜照片，图1B是针状结晶纤维素(CEOLUS UF-702)的电子显微镜照片。
图2是第二核粒子成分(大致球状粒子：乳糖水合物)的电子显微镜照片。
图3是第二核粒子成分(大致球状粒子：玉米淀粉)的电子显微镜照片。
【发明的具体说明】
以下，对本发明详细地进行说明。需要说明的是，本说明书中，使用“～”表示的数值范围是指，将“～”前后记载的数值分别作为最小值以及最大值并加以包含的范围。本说明书中，使用“A或B”这样的表述的情况下，除非特别说明，或者从前后文来看做限定性解释的情况以外，是指包含一者或者二者均包含的含义。
[医药制剂]
本发明的医药制剂是具备核粒子和将该核粒子包裹的覆盖层的颗粒形态的医药制剂。以下，对核粒子以及覆盖层分别进行说明。
＜核粒子＞
核粒子包含药物、第一核粒子成分、第二核粒子成分以及表面活性剂，第一核粒子成分是针状及/或大致柱状的结晶纤维素(以下，有时简称为“针状结晶纤维素”)，第二核粒子成分为大致球状的至少1种药学上允许的添加剂。
核粒子包含形状显著不同的第一核粒子成分和第二核粒子成分，所以能够在第一核粒子成分和第二核粒子成分之间形成许多空隙。结果，在核粒子中产生大量能够内包液体成分的表面积，所以能够在核粒子中含有大量的液体成分。而且，核粒子作为液体成分可含有大量的用作增溶剂的表面活性剂，所以能够使水难溶性的药物溶解或悬浮。虽然不受理论约束，但这样的机制使核粒子中含有大量的难溶性药物的药物制剂的制造成为可能。
(第一核粒子成分)
根据本发明的实施方式，核粒子中使用的第一核粒子成分为针状结晶纤维素。作为本发明中使用的第一核粒子成分的针状结晶纤维素来源于在调制医药制剂时能够添加的结晶纤维素。作为针状结晶纤维素，含有足以发挥本发明效果比例的针状及/或大致柱状的结晶即可。第一核粒子成分中的针状及/或大致柱状的结晶纤维素的比例的下限值没有特别限定，作为结晶(粒子)的个数，优选为60％，更优选为70％，进一步优选为80％。另外，上限值可以设为例如100％、98％、95％、90％等。第一核粒子成分中的针状及/或大致柱状的结晶纤维素的比例的范围没有特别限定，作为结晶(粒子)的个数，优选为60～100％，更优选为70～100％，进一步优选为80～100％。本说明书中，“针状结晶纤维素”是指，在通过电子显微镜测定的图像上(平面复印得到的形状)的结晶纤维素的长轴方向的截面中，有明显的纵横长度差异的结晶纤维素。此处，明显的纵横长度差异可以例如用纵横尺寸比来表示。
具体而言，第一核粒子成分的平均纵横尺寸比能够发挥本发明的效果即可，没有特别限定，比第二核粒子成分的平均纵横尺寸比大，作为下限值，优选为1.8，更优选为2.2，进一步优选为2.5。另外，第一核粒子成分的平均纵横尺寸比的上限值能够发挥本发明的效果即可，没有特别限定，例如可以设为10、8等。另外，作为第一核粒子成分的平均纵横尺寸比的范围，没有特别限定，优选为1.8～10，更优选为2.2～10，进一步优选为2.5～10。本说明书中，核粒子成分的“纵横尺寸比”是指，使用电子显微镜进行的粒子图像解析中的、核粒子成分的长径相对于短径之比的值(长径/短径)。另外，核粒子成分的“平均纵横尺寸比”是指，测定任意选出的10个以上核粒子成分的纵横尺寸比，去掉纵横尺寸比的值的上位10％以及下位10％的核粒子成分的纵横尺寸比的值之后的核粒子成分的纵横尺寸比的平均值。
第一核粒子成分的量能够发挥本发明的效果即可，没有特别限定，相对于医药制剂的总质量，优选为5～50质量％。
(第二核粒子成分)
根据本发明的实施方式，核粒子中使用的第二核粒子成分是大致球状的药学上允许的添加剂。本说明书中，“大致球状”是指，通过电子显微镜测定的图像上(平面复印得到的形状)中、没有明显的纵横长度差异的近似球状的形状，不包括针状以及大致柱状。因此，根据一个实施方式，第二核粒子成分是非针状并且非柱状的药学上允许的添加剂。“大致球状”不必是通过电子显微镜测定的图像一定是完全的球状本身，例如可以为歪曲的球状、椭圆体状、多面体状(包括立方体状)、具有圆角的多面体状。
第二核粒子成分的平均纵横尺寸比比第一核粒子成分的平均纵横尺寸比小，优选为1.0～1.65，更优选为1.0～1.5，更进一步优选为1.0～1.3，再更进一步优选为1.0～1.2。关于第二核粒子成分，核粒子成分的纵横尺寸比以及核粒子成分的平均纵横尺寸比分别与针对第一核粒子成分定义的含义相同。
本发明的医药制剂中的第二核粒子成分的量能够发挥本发明的效果即可，没有特别限定，相对于医药制剂的总质量，优选为30～90质量％。
第二核粒子成分的粒径能够发挥本发明的效果即可，没有特别限定，作为第二核粒子成分的体积分布基准的50％粒径(D50)相对于第一核粒子成分的体积分布基准的50％粒径(D50)之比(第一核粒子成分的体积分布基准的50％粒径(D50)：第二核粒子成分的体积分布基准的50％粒径(D50))，按优选为1：1.1以下、更优选为1：0.8以下、进一步优选为1：0.5以下、再更进一步优选为1：0.1以下进行调整。
第二核粒子成分可以单独使用1种成分，也可以组合使用2种以上的成分，优选组合使用体积分布基准的50％粒径(D50)不同的2种或2种以上的成分。例如，在第二核粒子成分由2种成分构成的情况下，优选具有不同体积分布基准的50％粒径(D50)的成分。需要说明的是，本发明中，在核粒子成分包含2种以上成分的情况下，核粒子成分的体积分布基准的50％粒径(D50)的计算如下，即，算出各成分的质量相对于构成核粒子成分的成分的总质量的比例，对各成分算出其比例和体积分布基准的50％粒径(D50)之积，以它们的乘积的总和的形式计算出核粒子成分的体积分布基准的50％粒径(D50)。例如，核粒子成分包含2种成分A以及成分B，成分A以及成分B的质量分别为a以及b，A以及B的体积分布基准的50％粒径(D50)分别为D50A以及D50B的情况下，核粒子成分的体积分布基准的50％粒径(D50)通过下式计算出来：
【数学式1】
构成第二核粒子成分的成分为药学上允许的成分即可，没有特别限定，例如可以举出糖类(包括糖、糖水合物、糖醇等)、无机化合物等。
作为糖，没有特别限定，例如可以举出葡萄糖等单糖类、乳糖以及蔗糖等二糖类、淀粉等多糖类等。作为淀粉，例如可以举出马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀粉等。作为糖，优选使用玉米淀粉。
作为糖水合物，没有特别限定，例如可以举出上述糖的任意水合物，优选使用乳糖水合物。
作为糖醇，没有特别限定，可以举出来源于任意糖的糖醇，优选使用甘露醇或山梨糖醇。
作为无机化合物，没有特别限定，可以举出无水磷酸钙等磷酸盐等。
第一核粒子成分具有比第二核粒子成分大的平均纵横尺寸比，并优选平均纵横尺寸比之差较大的成分。具体而言，对于第一核粒子成分以及第二核粒子成分的平均纵横尺寸比之差(第一核粒子成分的平均纵横尺寸比-第二核粒子成分的平均纵横尺寸比)优选为0.5以上，更优选为0.6以上，进一步优选为0.7以上。
第一核粒子成分以及第二核粒子成分的混合物(核粒子混合物)的振实堆积密度和松散堆积密度之差(振实堆积密度-松散堆积密度)能够发挥本发明的效果即可，没有特别限定，作为下限值，优选为0.15，更优选为0.16，进一步优选为0.17，作为上限值，优选为0.25，更优选为0.24，进一步优选为0.23，作为范围，优选为0.15～0.25，更优选为0.16～0.24，进一步优选为0.17～0.23。需要说明的是，本发明中，振实堆积密度以及松散堆积密度可以使用例如市场上出售的粉末性能测试仪(POWDERTESTER(注册商标)PT-R、细川密克朗株式会社制)进行测定。作为具体的测定方法，使用POWDERTESTER，将核粒子混合物过筛后从上方均匀地供给到与第十七次修订版日本药典中记载的、体积密度以及振实密度测定方法第三方法的测定用容器相同尺寸的圆筒容器中，将上表面刮平，并进行称量，由此测定疏松填充状态的体积密度(松散堆积密度)。然后，将一个辅助圆筒套在该容器上，将核粒子混合物加至其上缘，并振动180次。结束后，拆下辅助圆筒，在容器的上表面将核粒子混合物刮平并进行秤量，测定振动之后紧密填充情况下的体积密度(振实堆积密度)。
构成第一核粒子成分以及第二核粒子成分的粒子的径(粒径)能够发挥本发明的效果即可，没有特别限定，对于第一核粒子成分的体积分布基准的50％粒径(D50)，优选为50～200μm，更优选为60～150μm，进一步优选为70～100μm。另外，对于第二核粒子成分的体积分布基准的50％粒径(D50)，优选为1～300μm，更优选为5～200μm，进一步优选为10～150μm。构成本发明中的核粒子成分的粒子的径以及体积分布基准的50％粒径都可以使用例如市场上出售的粒度分布计(例如Mastersizer3000、Spectris制)，通过激光衍射法(测定方法：干式、散射强度：1％以上、光散射模型：Mie散射理论)进行测定。需要说明的是，体积分布基准的50％粒径(D50)是指，在通过激光衍射法测定得到的体积基准粒度分布中，以总体积为100％的累积体积分布曲线中达到50％体积时的粒径。
第一核粒子成分以及第二核粒子成分的总質量能够发挥本发明的效果即可，没有特别限定，相对于医药制剂的总质量，例如为20～90重量％。
第一核粒子成分和第二核粒子成分的质量比(第一核粒子成分的质量：第二核粒子成分的质量)能够发挥本发明的效果即可，没有特别限定，例如为1：1～1：10。
(表面活性剂)
本发明的医药制剂在核粒子中包含能够将药物溶解或悬浮在其中的表面活性剂。作为表面活性剂，是药学上允许的表面活性剂即可，没有特别限定，例如可以举出阳离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、两性表面活性剂、非离子性表面活性剂等。作为阳离子性表面活性剂，例如可以举出伯胺盐、烷基三甲基铵盐、烷基吡啶鎓盐、烷基聚氧乙烯胺等。作为阴离子性表面活性剂，例如可以举出脂肪酸盐、松香酸盐、聚氧乙烯烷基醚硫酸盐、α-烯烃磺酸盐、烷基萘磺酸盐、木素磺酸盐、磷酸烷基盐等。作为两性表面活性剂，例如可以举出N-烷基β-氨基丙酸、N-烷基磺基甜菜碱、N-烷基羟基磺基甜菜碱、卵磷脂等。作为非离子性表面活性剂，可以举出烷基聚氧乙烯醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯等。其中，表面活性剂优选为非离子性表面活性剂，更优选为聚山梨醇酯，进一步优选为聚山梨醇酯80。这些表面活性剂可以单独使用1种，也可以将2种以上组合使用。另外，表面活性剂例如也可以溶解于水、醇等进行使用。
表面活性剂的量能够发挥本发明的效果即可，没有特别限定，作为相对于核粒子成分的总量的质量比(核粒子成分的总质量：表面活性剂的质量)，下限值优选为1：0.001，更优选为1：0.01。另外，上限值没有特别限定，优选为1：0.6，更优选为1：0.4，进一步优选为1：0.3。另外，相对于核粒子成分的总量的表面活性剂的质量比的范围没有特别限定，优选为1：0.001～1：0.6，更优选为1：0.01～1：0.4，进一步优选为1：0.01～1：0.3。
(药物)
本发明的医药制剂在核中含有下述通式(I)所表示的苯胺衍生物或者其药学上允许的盐、或它们的水合物而构成。
【化学式5】
[式中，W表示S或O]
药物优选以溶解或悬浮在上述表面活性剂中的状态(以下有时称为“混合液”)存在。需要说明的是，本说明书中“溶剂或悬浮”也包括药物中的一部分溶解、其他部分悬浮的状态。
作为通式(I)所表示的药物，具体而言，可以举出下述的式(I-a)所表示的N-[5-氟-2-(1-哌啶基)苯基]硫代异烟酰胺(FIT-039)。
【化学式6】
本发明的医药制剂可以除了包含上述药物以外，还包含其他药物。作为其他药剂，例如可以举出抗病毒剂、抗炎剂、免疫增强剂等。
本发明的医药制剂中的药物的量能够使本发明的医药制剂发挥所希望的效果即可，没有特别限定，作为相对于核粒子成分的总量的质量比(药物的质量：核粒子成分的总质量)，下限值优选为0.01：1，更优选为0.02：1，进一步优选为0.03：1。另外，上限值没有特别限定，优选为0.5：1，更优选为0.2：1。另外，相对于核粒子成分的总量的药物的质量比的范围没有特别限定，优选为0.01：1～0.5：1，更优选为0.02：1～0.5：1，进一步优选为0.03：1～0.2：1。
另外，本发明的医药制剂中的药物的量能够使本发明的医药制剂发挥所希望的效果即可，没有特别限定，作为相对于表面活性剂的质量比(药物的质量：表面活性剂的质量)，下限值优选为0.05：1，更优选为0.1：1，进一步优选为0.5：1。另外，上限值没有特别限定，优选为5：1，更优选为3：1。另外，相对于表面活性剂的药物的质量比的范围没有特别限定，优选为0.05：1～5：1，更优选为0.1：1～5：1，进一步优选为0.5：1～3：1。
本发明的医药制剂中的核粒子的凝集度没有特别限定，优选为90％以下，更优选为70％以下，进一步优选为50％以下。
凝集度可以使用市场上出售的粉末性能测试仪进行测定。作为粉末性能测试仪，例如可以使用POWDERTESTER(注册商标)PT-R(细川密克朗株式会社制)。测定条件例如如下所示。
筛孔尺寸：(上段)710μm、(中段)355μm、(下段)250μm
试样采集量：2g或3g
振动时间：119秒
在上述条件下，对下述式的各项目的值进行测定。
X＝[残留在上段的筛子上的粉末质量]/投入的粉末质量×100
Y＝[残留在中段的筛子上的粉末质量]/投入的粉末质量×100×0.6
Z＝[残留在下段的筛子上的粉末质量]/投入的粉末质量×100×0.2将上述X、Y、Z这3个值的总和作为凝集度(％)。
＜覆盖层＞
覆盖层能够包裹核粒子，抑制核粒子中所包含的表面活性剂、药物漏出到医药制剂的表面。通过覆盖层抑制表面活性剂漏出，进而能够抑制医药制剂的凝集，抑制医药制剂的流动性的下降。
作为构成覆盖层的成分，没有特别限定，例如可以举出水溶性涂层剂等。水溶性涂层剂可以单独使用1种，也可以将2种以上组合使用。
根据实施方式，水溶性涂层剂优选包含从聚烷撑二醇以及多糖类或其衍生物中选出的至少一个成分。
作为多糖类或其衍生物，优选为纤维素衍生物，例如可以举出甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。纤维素衍生物可以单独使用1种，也可以将2种以上组合使用。
另外，作为聚烷撑二醇，例如可以举出聚乙二醇等。
另外，根据其他的优选实施方式，作为覆盖层中使用的涂层剂，可以举出羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、乙烯基吡啶共聚物、烷基乙烯基吡啶共聚物、氨基纤维素衍生物、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、醋酸纤维素-N，N-二正丁基羟丙基醚、乙烯基吡啶和丙烯酸系游离酸的共聚物、烷基乙烯基吡啶和丙烯酸系游离酸的共聚物、乙烯基吡啶和丙烯酸系游离酸和乙烯基单体的共聚物、烷基乙烯基吡啶和丙烯酸系游离酸和乙烯基单体的共聚物、2-甲基-5-乙烯基吡啶-甲基丙烯酸共聚物、聚-2-(乙烯基苯基)甘氨酸、吗啉代-N-β-乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、虫胶、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、玉米醇溶蛋白、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物等。这些成分可以单独使用1种，也可以将2种以上组合使用。
根据实施方式，涂层剂可以与增塑剂组合使用。作为增塑剂，可以举出柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、蓖麻油、二乙酰化单甘油酯、癸二酸二丁酯、山梨糖醇、糊精、苯二甲酸二乙酯、甘油、聚烷撑二醇、聚乙二醇单乙醚、丙二醇、苯甲酸苄酯、纯净水、山梨糖醇脱水山梨醇液、甘油三乙酸酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、氯丁醇等。这些增塑剂中，优选使用聚烷撑二醇，更优选使用聚乙二醇(Macrogol)。这些增塑剂可以单独使用1种，也可以将2种以上组合使用。
构成覆盖层的成分可以直接使用，也可以根据需要溶解于水、醇等进行使用。
本发明的医药制剂中的覆盖层的量能够使本发明的医药制剂发挥所希望的效果即可，没有特别限定，对于核粒子的总质量的质量比(覆盖层的质量：核粒子的总质量)，下限值优选为0.001：1，更优选为0.002：1。另外，上限值没有特别限定，优选为0.1：1，更优选为0.05：1，进一步优选为0.02：1。另外，相对于核粒子的总质量的覆盖层的质量比的范围没有特别限定，优选为0.001：1～0.1：1，更优选为0.002：1～0.05：1，进一步优选为0.002：1～0.02：1。
＜其他成分＞
本发明的医药制剂只要不影响本发明的效果，可以包含与上述构成核粒子以及覆盖层的成分不同的药学上允许的添加剂。作为添加物，例如可以举出赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、流化剂、甜味剂、香料、着色剂等。这些添加物可以是1个成分兼具2个以上的功能。另外，这些添加剂可以单独使用1种，也可以将2种以上组合使用。
本发明的医药制剂具备将核粒子包裹的覆盖层，所以能够抑制核粒子所包含的表面活性剂和药物从医药制剂漏出，从而抑制医药制剂凝集。
医药制剂的凝集度优选为70％以下，更优选为60％以下，进一步优选为50％以下。医药制剂的凝集度的测定可以通过与上述核粒子的凝集度测定相同的方法来进行。
另外，优选比核粒子的凝集度得到进一步改善(更低)的医药制剂的凝集度。
医药制剂的粒径没有特别限定，优选体积分布基准的50％粒径(D50)为100～400μm，更优选为120～250μm。医药制剂的体积分布基准的50％粒径(D50)的测定可以通过与上述核粒子成分的体积分布基准的50％粒径(D50)的测定相同的方法来进行。
本发明的医药制剂可以直接使用，也可以作为具有各种剂型的制剂进行使用。作为制剂的剂型，能够发挥本发明的效果即可，没有特别限定，例如可以举出颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂等。其中，优选为颗粒剂、片剂以及胶囊剂。另外，作为胶囊剂，可以举出硬胶囊剂。
[医药制剂的制造方法]
本发明的医药制剂的制造方法没有特别限定，可以使用公知的方法。医药制剂中的制造条件可根据核粒子成分、表面活性剂、药物、覆盖层成分的种类等进行适当调整。作为药物，可以使用上述通式(I)所表示的药物。具体而言，例如本发明的医药制剂可以按以下的步骤进行制造。首先，将针状及/或大致柱状的结晶纤维素的第一核粒子成分、和大致球状的至少1种药学上允许的添加剂的第二核粒子成分使用流动层造粒机(例如，FD-MP-01D、株式会社派沃斯(POWREX)制)进行混合，得到核粒子混合物(一次粒子)。另一方面，在表面活性剂中添加药物，使用搅拌机(NZ-1200、东京理化器械株式会社制)进行搅拌，得到药物溶解或悬浮的混合液(药液)。接下来，使用流动层造粒机使得到的混合物和混合液接触，使混合液附着于混合物中的核粒子，得到核粒子。此处，例如混合物和混合液的接触可以通过将混合液喷雾到混合物上的方法、或者将混合物浸渍在混合液中的方法等来进行。接下来，根据需要使核粒子成分干燥，然后，用构成覆盖层的成分(覆盖层成分)将核粒子包裹。此处，例如核粒子的包裹可以通过将覆盖层成分喷雾到核上的方法、或者将核粒子浸渍在覆盖层成分中的方法等来进行。接下来，使具备核粒子和将该核粒子包裹的覆盖层的粒子干燥，得到医药制剂。
将医药制剂压片成型的方法没有特别限定，可以使用公知的方法。压片成型中的条件没有特别限定，可以根据核粒子成分、表面活性剂、药物、覆盖层成分的种类等进行适当调整。作为将医药制剂压片成型的方法，例如可以举出将医药制剂使用旋转式压片机、单冲式压片机等压片机进行压片的方法。其中，优选使用旋转压片机对医药制剂进行压片成型。作为旋转压片机，例如可以使用株式会社菊水制作所制的VIRGO0512SS2AY等。对于片剂，在除了包含本发明的医药制剂以外，还包含药学上允许的添加物的情况下，可预先将本发明的医药制剂和药学上允许的添加物混合，然后进行压片。将医药制剂和添加剂混合的方法没有特别限定，可以使用公知的方法来进行。作为将医药制剂和添加剂混合的方法，例如可以使用V型混合机等混合机来进行混合的方法。具体而言，可以使用株式会社德寿工作所制的V型混合机(TCV-20)进行混合。
将医药制剂制成胶囊剂的方法没有特别限定，可以使用公知的方法。具体而言，通过将医药制剂填充到由明胶、或来自植物的原料等形成的胶囊被膜中来进行制造。向胶囊被膜中填充没有特别限定，例如可以通过螺杆式粉末填充、模压式粉末填充、振动式粉末填充等公知的方法来进行。例如，螺杆式粉末填充的情况下，将从料斗下落的粉末或颗粒供给到通常由明胶被膜形成的相互一端开口的帽状容体的内部，通过搅拌翼和螺杆的旋转压力直接以规定量填充到胶囊体中，然后，将这些容体同轴结合，由此能够制造胶囊剂。
【实施例】
以下，基于实施例对本发明进行具体说明，但本发明并不限定于这些实施例。需要说明的是，本实施例中，如果没有特别记载，“平均粒径(D50)”是指“体积分布基准的50％粒径”。
[核粒子的调制方法]
作为大致球状粒子，准备：乳糖水合物(SuperTab(注册商标)、平均粒径(D50)120μm、DFE Pharma制)、以及玉米淀粉(日本药典标准玉米淀粉、平均粒径(D50)15μm、日本食品化工株式会社制)，作为针状及/或大致柱状的结晶纤维素，准备：结晶纤维素(CEOLUS UF-702、平均粒径(D50)140μm、旭化成株式会社制)、以及结晶纤维素(CEOLUS KG-1000、平均粒径(D50)80μm、旭化成株式会社制)，通过电子显微镜(VE-7800、KEYENCE制)进行图像测定。图1A以及图1B分别是针状及/或大致柱状的结晶纤维素CEOLUS KG-1000以及CEOLUS UF-702的电子显微镜照片，图2是乳糖水合物(大致球状粒子)的电子显微镜照片，图3是玉米淀粉(大致球状粒子)的电子显微镜照片。
根据表1所示的处方，将作为大致球状粒子的、乳糖水合物(SuperTab(注册商标)、平均纵横尺寸比1.39、平均粒径(D50)120μm、DFE Pharma制)、以及玉米淀粉(日本药典标准玉米淀粉、平均纵横尺寸比1.23、平均粒径(D50)15μm、日本食品化工株式会社制)、作为针状结晶纤维素的、结晶纤维素(CEOLUS UF-702、平均纵横尺寸比2.63、平均粒径(D50)140μm、旭化成株式会社制)、以及(CEOLUS KG-1000、平均纵横尺寸比4.20、平均粒径(D50)80μm、旭化成株式会社制)分别用355μm的筛子进行过筛，放入聚乙烯袋，进行预混合。需要说明的是，各核粒子成分的平均纵横尺寸比是使用电子显微镜(VE-7800、KEYENCE制)取得粒子图像，对通过图像解析测定得到的、分别任意选择的10个粒子的纵横尺寸比进行测定，去掉纵横尺寸比的值的上位10％以及下位10％的粒子的纵横尺寸比的值之后的粒子的纵横尺寸比的平均值。另外，表1中，没有特别说明的情况下，数值的单位为g(克)。
【表1】
接下来，将各实施例以及比较例的混合物投入流动层造粒机(FD-MP-01D、株式会社派沃斯制)，按表2所示的条件将核粒子混合物(一次粒子)混合(预热工序)。
【表2】
<预热工序>
供气温度(℃) 风量(m3/分钟) 混合时间(分钟)
60 0.3以上 10
<造粒工序>
/>
＜核粒子混合物的体积密度的测定＞
对于按比较例1、实施例1以及实施例2的处方得到的各核粒子混合物(一次粒子)，测定振实堆积密度以及松散堆积密度。具体而言，使用POWDERTESTER(注册商标)PT-R(细川密克朗株式会社制)，将核粒子混合物过筛后从上方均匀地供给到与第十七次修订版日本药典中记载的、体积密度以及振实密度测定方法第三方法的测定用容器相同尺寸的圆筒容器中，将上表面刮平，并进行称量，由此测定疏松填充状态的体积密度(松散堆积密度)。然后，将一个辅助圆筒套在该容器上，将核粒子混合物加至其上缘，并振动180次，结束后，拆下辅助圆筒，在容器的上表面将核粒子混合物刮平并进行秤量，测定振动之后紧密填充情况下的体积密度(振实堆积密度)。进而，对于各核粒子混合物，算出振实堆积密度和松散堆积密度之差(振实堆积密度-松散堆积密度)。将结果示于表3。另外，对于按实施例3的处方得到的核粒子混合物(一次粒子)，通过同样的方法测定振实堆积密度以及松散堆积密度。实施例3的核粒子混合物的振实堆积密度和松散堆积密度之差(振实堆积密度-松散堆积密度)为0.221。
【表3】
另外，根据表1所示的处方，将各表面活性剂投入到500mL烧杯中，使用搅拌机(NZ-1200、东京理化器械株式会社制)，以400～900rpm进行搅拌、混合。搅拌、混合至均匀后，添加各药物，进一步进行搅拌、混合，得到药液。
接下来，使用流动层造粒机(FD-MP-01D、株式会社派沃斯制)，将药液喷雾到上述得到的各核粒子混合物(一次粒子)上，得到在一次粒子上附着有药液的核粒子(造粒工序)。流动层造粒机的设定条件如上述表2所示。
＜核粒子的凝集度的测定＞
对于实施例1、实施例2、以及比较例得到的医药制剂的核粒子，使用粉末性能测试仪(POWDERTESTER(注册商标)PT-R、细川密克朗株式会社制)测定凝集度。粉末性能测试仪的设定条件如下所述。
筛孔尺寸：(上段)710μm、(中段)355μm、(下段)250μm
试样采集量：2g或3g
振动时间：119秒
在上述条件下，对下述式的各项目的值进行测定。
X＝[残留在上段的筛子上的粉末质量]/投入的粉末质量×100
Y＝[残留在中段的筛子上的粉末质量]/投入的粉末质量×100×0.6
Z＝[残留在下段的筛子上的粉末质量]/投入的粉末质量×100×0.2
将上述X、Y、Z这3个值的总和作为凝集度(％)。将结果示于上述表3。
另外，根据表1所示的处方，将各覆盖层成分投入到不锈钢容器中，使用搅拌机(NZ-1200、东京理化器械株式会社制)，以400～900rpm进行搅拌、混合，得到覆盖层溶液。
接下来，使用流动层造粒机(FD-MP-01D、株式会社派沃斯制)，将覆盖层溶液喷雾到上述得到的各核粒子上，于60℃使其干燥15分钟，得到核粒子被覆盖层溶液包裹的医药制剂。流动层造粒机的设定条件如表4所示。
【表4】
<包裹工序>
通过与上述核粒子的凝集度的测定同样的方法，对实施例1、实施例2、以及比较例1得到的医药制剂的凝集度进行测定。将结果示于上述表3。
由表3的结果可知，在核粒子成分仅使用第二核粒子成分的比较例1的处方中，显著地发生了医药制剂的凝集，所以未能测定医药制剂的凝集度(包裹后的凝集度)。进而，比较例1的处方中，无法将医药制剂以颗粒的形态加以制造，也未能进行压片并制造片剂。另一方面，将第一核粒子成分(结晶纤维素)和第二核粒子成分组合作为核粒子成分的实施例1以及实施例2的处方中，医药制剂的凝集得以抑制，具有良好的流动性。进而，实施例1以及实施例2的处方中，能够将医药制剂以颗粒的形态加以制造，也能够进行压片并制造片剂。实施例3的处方中，也同样地能够将医药制剂以颗粒的形态加以制造，也能够进行压片并制造片剂。另外，确认了改变实施例1～3的第一核粒子成分以及第二核粒子成分的配比，按第一核粒子成分的D50：第二核粒子成分的D50的比为1：1.1的处方来制造医药制剂的情况下，医药制剂的凝集得以抑制，流动性良好。此外，还确认了作为第一核粒子成分配合CEOLUSKG-1000(平均纵横尺寸比4.20、平均粒径(D50)80μm、旭化成株式会社制)，将第一核粒子成分的D50：第二核粒子成分的D50的比调整为1：1.1以下的情况下，医药制剂的凝集得以抑制，流动性良好。
【工业应用性】
本发明能够提供包含治疗上有效含量的水难溶性药物(CDK9抑制剂)、并且制造出具有能够耐受实际制造的优异的流动性的医药制剂。

Claims (34)

1.一种医药制剂，是颗粒形态的医药制剂，具备：核粒子和将该核粒子包裹的覆盖层，
所述核粒子包含：药物、第一核粒子成分、第二核粒子成分以及表面活性剂，
所述药物是下述通式(I)所表示的苯胺衍生物或者其药学上允许的盐，
式中，W表示S或O，
所述第一核粒子成分是具有选自针状以及柱状的形状的至少1种结晶纤维素，
所述第二核粒子成分是球状的至少1种药学上允许的添加剂，
所述核粒子在第一核粒子成分和第二核粒子成分之间具有能够含有液体成分的空隙，
所述第二核粒子成分为选自由葡萄糖、果糖、乳糖、乳糖水合物、蔗糖、白糖、可压缩糖、精制糖粉、藻酸铵、马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、甘露醇、山梨糖醇、磷酸盐、碳酸镁、氧化镁、碳酸钙、硫酸钙、葡萄糖结合剂类、糊精、右旋糖、聚甲基丙烯酸酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、高岭土、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、海藻糖、木糖醇、α-化淀粉、改性α-化淀粉、木薯淀粉、氯化钠构成的组中的至少1种，
所述第一核粒子成分的平均纵横尺寸比为1.8～10.0，
所述第二核粒子成分的平均纵横尺寸比为1.0～1.7，
所述第二核粒子成分的体积分布基准的50％粒径D50相对于所述第一核粒子成分的体积分布基准的50％粒径D50之比为1：1.1以下，
所述第一核粒子成分和第二核粒子成分的质量比为1：1～1：10。
2.根据权利要求1所述的医药制剂，其中，所述覆盖层邻接地位于所述核粒子上。
3.根据权利要求1所述的医药制剂，其中，溶解或悬浮有所述药物的药液附着于所述第一核粒子成分和第二核粒子成分混合而成的粒子。
4.根据权利要求1～3中的任一项所述的医药制剂，其中，所述药物是下述式(I-a)所表示的苯胺衍生物或者其药学上允许的盐，
5.根据权利要求1～3中的任一项所述的医药制剂，其中，在所述表面活性剂中溶解或悬浮有所述药物的药液保持于所述第一核粒子成分和第二核粒子成分之间的空隙。
6.根据权利要求1所述的医药制剂，其中，所述第二核粒子成分的平均纵横尺寸比为1.0～1.5。
7.根据权利要求1～3中的任一项所述的医药制剂，其中，所述第一核粒子成分和第二核粒子成分的平均纵横尺寸比之差为0.5以上。
8.根据权利要求1～3中的任一项所述的医药制剂，其中，所述第二核粒子成分包含至少2个不同的成分。
9.根据权利要求1～3中的任一项所述的医药制剂，其中，所述第一核粒子成分以及第二核粒子成分的总质量和所述表面活性剂的质量的质量比为1：0.01～1：0.6。
10.根据权利要求1～3中的任一项所述的医药制剂，其中，所述表面活性剂和所述药物的质量比为1：0.1～1：10。
11.根据权利要求1～3中的任一项所述的医药制剂，其中，所述第一核粒子成分以及第二核粒子成分的总质量和所述覆盖层的质量的质量比为1：0.05～1：0.3。
12.根据权利要求1所述的医药制剂，其中，所述第二核粒子成分是选自乳糖、乳糖水合物、藻酸铵、甘露醇、山梨糖醇、磷酸盐、糊精和氯化钠中的至少1种。
13.根据权利要求1～3中的任一项所述的医药制剂，其中，所述表面活性剂为非离子性表面活性剂。
14.根据权利要求13所述的医药制剂，其中，所述非离子性表面活性剂为聚山梨醇酯。
15.根据权利要求1～3中的任一项所述的医药制剂，其中，所述覆盖层包含水溶性涂层剂。
16.根据权利要求15所述的医药制剂，其中，所述水溶性涂层剂为选自由聚烷撑二醇、多糖类、以及它们的衍生物构成的组中的至少一个成分。
17.根据权利要求15所述的医药制剂，其中，所述水溶性涂层剂为选自由聚乙二醇、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、乙烯基吡啶共聚物、烷基乙烯基吡啶共聚物、氨基纤维素衍生物、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、醋酸纤维素-N,N-二正丁基羟丙基醚、乙烯基吡啶和丙烯酸系游离酸的共聚物、烷基乙烯基吡啶和丙烯酸系游离酸的共聚物、乙烯基吡啶和丙烯酸系游离酸和乙烯基单体的共聚物、烷基乙烯基吡啶和丙烯酸系游离酸和乙烯基单体的共聚物、聚-2-(乙烯基苯基)甘氨酸、吗啉代-N-β-乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、虫胶、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、玉米醇溶蛋白、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物构成的组中的至少1种。
18.根据权利要求15所述的医药制剂，其中，所述水溶性涂层剂为选自由聚乙二醇、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、氨基纤维素衍生物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物和丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物构成的组中的至少1种。
19.根据权利要求1所述的医药制剂，其中，所述第二核粒子成分由选自乳糖水合物和玉米淀粉中的至少一种组成，所述覆盖层由所述水溶性涂层剂构成，所述水溶性涂层剂为羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇6000的混合物。
20.根据权利要求1～3中的任一项所述的医药制剂，其中，所述医药制剂的凝集度为70％以下。
21.根据权利要求1～3中的任一项所述的医药制剂，其中，所述医药制剂的凝集度比所述核粒子的凝集度要低。
22.根据权利要求1～3中的任一项所述的医药制剂，其中，所述医药制剂的体积分布基准的50％粒径D50为100～400μm。
23.一种制剂，包含权利要求1～22中的任一项所述的医药制剂而形成且具有选自由颗粒剂、片剂、胶囊剂、散剂以及丸剂构成的组中的剂型。
24.根据权利要求1～22中的任一项所述的颗粒形态的医药制剂的制造方法，所述医药制剂具备核粒子和包裹该核粒子的覆盖层，包括：
(a)将第一核粒子成分和第二核粒子成分混合而得到核粒子混合物的工序；
(b)将药物溶解或悬浮在表面活性剂和溶剂的混合物中而得到混合液的工序；
(c)使工序(a)中得到的核粒子混合物和工序(b)中得到的混合液接触而得到包含第一核粒子成分、第二核粒子成分、药物以及表面活性剂的核粒子的工序；以及，
(d)将工序(c)中得到的核粒子包裹而得到医药制剂的工序，
所述药物是下述通式(I)所表示的苯胺衍生物或者其药学上允许的盐，
式中，W表示S或O，
所述第一核粒子成分是具有选自针状以及柱状的形状的至少1种结晶纤维素，
所述第二核粒子成分是球状的至少1种药学上允许的添加剂，
所述核粒子在第一核粒子成分和第二核粒子成分之间具有能够含有液体成分的空隙。
25.根据权利要求24所述的制造方法，其中，所述覆盖层邻接地位于所述核粒子上。
26.根据权利要求24所述的制造方法，其中，溶解或悬浮有所述药物的药液附着于所述第一核粒子成分和第二核粒子成分混合而成的粒子。
27.根据权利要求24～26中的任一项所述的制造方法，其中，所述药物是下述式(I-a)所表示的苯胺衍生物或者其药学上允许的盐，
28.根据权利要求24～26中的任一项所述的制造方法，其中，在所述表面活性剂中溶解或悬浮有所述药物的药液保持于所述第一核粒子成分和第二核粒子成分之间的空隙。
29.根据权利要求24所述的制造方法，其中，所述第二核粒子成分的平均纵横尺寸比为1.0～1.5。
30.根据权利要求24～26中的任一项所述的制造方法，其中，所述第二核粒子成分包含至少2个不同的成分。
31.根据权利要求24～26中的任一项所述的制造方法，其中，还包括(e)在工序(d)中得到的医药制剂中加入药学上允许的添加剂并进行造粒、得到颗粒状的制剂的工序。
32.根据权利要求24～26中的任一项所述的制造方法，其中，还包括(e’)将工序(d)中得到的医药制剂封入由明胶或来自植物的原料形成的被膜中、得到胶囊状的制剂的工序。
33.一种片剂的制造方法，包括将权利要求1～22中的任一项所述的医药制剂压片成型而得到片剂的工序。
34.一种胶囊剂的制造方法，包括将权利要求1～22中的任一项所述的医药制剂封入胶囊中的工序。
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