JP7183403B2 - 医薬製剤およびその製造方法 - Google Patents
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Description
[1]核粒子と該核粒子を被覆する被覆層とを備える顆粒の形態の医薬製剤であって、
前記核粒子が、薬物、第1の核粒子成分、第2の核粒子成分および界面活性剤を含んでなり、
前記薬物は、下記一般式(I)
で表されるアニリン誘導体もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの水和物であり、
前記第1の核粒子成分は、針状および略柱状から選択される形状を有する少なくとも1種の結晶セルロースであり、
前記第2の核粒子成分は、略球状の少なくとも1種の薬学的に許容可能な添加剤である、前記医薬製剤。
[2]前記薬物が、下記式(I-a)
[3]前記第1の核粒子成分の平均アスペクト比が1.8以上である、[1]または[2]に記載の医薬製剤。
[4]前記第1の核粒子成分の平均アスペクト比が1.8~10.0である、[3]に記載の医薬製剤。
[5]前記第2の核粒子成分の平均アスペクト比が1.0~1.7である、[1]~[4]のいずれかに記載の医薬製剤。
[6]前記第2の核粒子成分の平均アスペクト比が1.0~1.5である、[5]に記載の医薬製剤。
[7]前記第1の核粒子成分の体積分布基準の50%粒子径(D50)に対する前記第2の核粒子成分の体積分布基準の50%粒子径(D50)の比が1:1.1以下である、[1]~[6]のいずれかに記載の医薬製剤。
[8]前記第1の核粒子成分と第2の核粒子成分との平均アスペクト比の差が0.5以上である、[1]~[7]のいずれかに記載の医薬製剤。
[9]前記第2の核粒子成分が、少なくとも2つの異なる成分からなる、[1]~[8]のいずれかに記載の医薬製剤。
[10]前記第1の核粒子成分と第2の核粒子成分との質量比が1:1~1:10である、[1]~[9]のいずれかに記載の医薬製剤。
[11]前記第1の核粒子成分および第2の核粒子成分の総質量と、前記界面活性剤の質量との質量比が1:0.01~1:0.6である、[1]~[10]のいずれかに記載の医薬製剤。
[12]前記界面活性剤と前記薬物との質量比が1:0.1~1:10である、[1]~[11]のいずれかに記載の医薬製剤。
[13]前記第1の核粒子成分および第2の核粒子成分の総質量と、前記被覆層の質量との質量比が1:0.05~1:0.3である、[1]~[12]のいずれかに記載の医薬製剤。
[14]前記第2の核粒子成分が、糖類および無機化合物からなる群から選択される少なくとも1種の薬学的に許容可能な添加剤である、[1]~[13]のいずれかに記載の医薬製剤。
[15]前記第2の核粒子成分が、ブドウ糖、果糖、乳糖、乳糖水和物、ショ糖、白糖、圧縮糖、精製粉末砂糖、アルギン酸アンモニウム、デンプン、ジャガイモデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、コメデンプン、マンニトール、ソルビトール、リン酸塩、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート類、デキストリン、デキストロース、ポリメタクリレート、パルミトステアリン酸グリセリン、イソマルト、ラクチトール、カオリン、ラクチトール、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、トレハロース、キシリトール、アルファー化デンプン、変性アルファー化デンプン、タピオカデンプン、塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも1つのものである、[1]~[14]のいずれかに記載の医薬製剤。
[16]前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、[1]~[15]のいずれかに記載の医薬製剤。
[17]前記非イオン性界面活性剤がポリソルベートである、[16]に記載の医薬製剤。
[18]前記被覆層が、水溶性コーティング剤を含む、[1]~[17]のいずれかに記載の医薬製剤。
[19]前記水溶性コーティング剤が、ポリアルキレングリコール、多糖類、およびそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一つの成分である、[18]に記載の医薬製剤。
[20]前記水溶性コーティング剤が、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー、ビニルピリジンコポリマー、アルキルビニルピリジンコポリマー、アミノセルロース誘導体、ジエチルアミノエチルメタクリレート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ジメチルアミノエチルメタクリレート-メタクリレートコポリマー、セルロースアセテート-N,N-ジ-n-ブチルヒドロキシルプロピルエーテル、ビニルピリジンとアクリル酸系遊離酸とのコポリマー、アルキルビニルピリジンとアクリル酸系遊離酸とのコポリマー、ビニルピリジンとアクリル酸系遊離酸とビニルモノマーとのコポリマー、アルキルビニルピリジンとアクリル酸系遊離酸とビニルモノマーとのコポリマー、2-メチル-5-ビニルピリジン-メタクリル酸コポリマー、ポリ-2-(ビニルフェニル)グリシン、モルホリノ-N-β-エチルアクリレート-メタクリル酸コポリマー、シェラック、セルロースアセテートフタレート、メチルアクリレート-メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレート-メタクリル酸コポリマー、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーからなる群から選択される少なくとも1種である、[18]または[19]に記載の医薬製剤。
[21]前記医薬製剤の凝集度が70%以下である、[1]~[20]のいずれかに記載の医薬製剤。
[22]前記医薬製剤の凝集度が前記核粒子の凝集度よりも低い、[1]~[21]のいずれかに記載の医薬製剤。
[23]前記医薬製剤の体積分布基準の50%粒子径(D50)が100~400μmである、[1]~[22]のいずれかに記載の医薬製剤。
[24][1]~[23]のいずれかに記載の医薬製剤を含んでなり、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、散剤および丸剤からなる群から選択される剤形を有する製剤。
[25]核粒子と該核粒子を被覆する被覆層とを備える顆粒の形態の医薬製剤の製造方法であって、
(a)第1の核粒子成分と、第2の核粒子成分とを混合して核粒子混合物を得る工程、
(b)界面活性剤と溶媒との混合物に薬物を溶解または懸濁して混合液を得る工程、
(c)工程(a)で得られた核粒子混合物と、工程(b)で得られた混合液とを接触させて第1の核粒子成分、第2の核粒子成分、薬物および界面活性剤を含む核粒子を得る工程、および、
(d)工程(c)で得られた核粒子を被覆して医薬製剤を得る工程
を含み、
前記薬物は、下記一般式(I)
で表されるアニリン誘導体もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの水和物であり、
前記第1の核粒子成分は、針状および略柱状から選択される形状を有する少なくとも1種の結晶セルロースであり、
前記第2の核粒子成分は、略球状の少なくとも1種の薬学的に許容可能な添加剤である、前記製造方法。
[26]前記薬物が、下記式(I-a)
[27]前記第1の核粒子成分の平均アスペクト比が1.8以上である、[25]または[26]に記載の製造方法。
[28]前記第1の核粒子成分の平均アスペクト比が1.8~10.0である、[27]に記載の製造方法。
[29]前記第2の核粒子成分の平均アスペクト比が1.0~1.7である、[25]~[28]のいずれかに記載の製造方法。
[30]前記第2の核粒子成分の平均アスペクト比が1.0~1.5である、[29]に記載の製造方法。
[31]前記第1の核粒子成分の体積分布基準の50%粒子径(D50)に対する前記第2の核粒子成分の体積分布基準の50%粒子径(D50)の比が1:1.1以下である、[25]~[30]のいずれかに記載の製造方法。
[32]前記第2の核粒子成分が、少なくとも2つの異なる成分からなる、[25]~[31]のいずれかに記載の製造方法。
[33](e)工程(d)で得られた医薬製剤に薬学的に許容可能な添加剤を加えて造粒して、顆粒状の製剤を得る工程をさらに含む、[25]~[32]のいずれかに記載の製造方法。
[34](e’)工程(d)で得られた医薬製剤を、ゼラチン、または植物由来の原料からなる皮膜に封入して、カプセル状の製剤を得る工程をさらに含む、[25]~[32]のいずれかに記載の製造方法。
[35][1]~[23]のいずれかに記載の医薬製剤を打錠成形して錠剤を得る工程を含む、錠剤の製造方法。
[36][1]~[23]のいずれか一項に記載の医薬製剤をカプセルに封入する工程を含んでなる、カプセル剤の製造方法。
本発明の医薬製剤は、核粒子と該核粒子を被覆する被覆層とを備える顆粒の形態の医薬製剤である。以下、核粒子および被覆層のそれぞれについて説明する。
核粒子は、薬物、第1の核粒子成分、第2の核粒子成分および界面活性剤を含んでなり、第1の核粒子成分は針状および/または略柱状の結晶セルロース(以下、単に「針状結晶セルロース」という場合がある。)であり、第2の核粒子成分は略球状を有する少なくとも1種の薬学的に許容可能な添加剤である。
本発明の一実施態様によれば、核粒子に使用される第1の核粒子成分は、針状結晶セルロースである。本発明で用いられる第1の核粒子成分である針状結晶セルロースは、医薬製剤の調製において添加され得る結晶セルロースに由来する。針状結晶セルロースとしては、本発明の効果が奏されるのに十分な割合の針状および/または略柱状の結晶を含んでいればよい。第1の核粒子成分における針状および/または略柱状の結晶セルロースの割合の下限値は、特に限定されないが、結晶(粒子)の個数として、好ましくは60%、より好ましくは70%、より一層好ましくは80%である。また、上限値は、例えば、100%、98%、95%、90%等とすることができる。第1の核粒子成分における針状および/または略柱状の結晶セルロースの割合の範囲は、特に限定されないが、結晶(粒子)の個数として、好ましくは60~100%、より好ましくは70~100%、より一層好ましくは80~100%である。本明細書において「針状結晶セルロース」とは、電子顕微鏡により測定される画像上(平面に転写された形状)の結晶セルロースの長軸方向の断面において、縦横の長さに顕著な差がある結晶セルロースをいう。ここで、縦横の長さに顕著な差は、例えば、アスペクト比で表すことができる。
本発明の一実施態様によれば、核粒子に使用される第2の核粒子成分は、略球状の薬学的に許容可能な添加剤である。本明細書において「略球状」とは、電子顕微鏡により測定される画像上(平面に転写された形状)において、縦横の長さに顕著な差が無い球状に近似する形状をいい、針状および略柱状を含まない。したがって、一つの実施態様によれば、第2の核粒子成分は非針状かつ非柱状の薬学的に許容可能な添加剤である。「略球状」は、電子顕微鏡により測定される画像が必ずしも完全な球状そのものである必要はなく、例えば、歪んだ球状、楕円体状、多面体状(立方体状を含む)、角が取れた多面体状であってもよい。
本発明の医薬製剤は、核粒子中において、薬物をその中に溶解または懸濁し得る界面活性剤を含む。界面活性剤としては、薬学的に許容可能なものである限り特に限定されないが、例えば、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤等を用いることができる。陽イオン性界面活性剤としては、例えば、第1級アミン塩、アルキルトリメチルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、アルキルポリオキシエチレンアミン等が挙げられる。陰イオン性界面活性剤としては、例えば、脂肪酸塩、ロジン酸塩、硫酸アルキルポリオキシエチレン塩、α-オレフィンスルホン酸塩、アルキルナフタレンスルホン酸塩、リグニンスルホン酸塩、リン酸アルキル塩等が挙げられる。両性界面活性剤としては、例えば、N-アルキルβ-アミノプロピオン酸、N-アルキルスルホベタイン、N-アルキルヒドロキシスルホベタイン、レシチン等が挙げられる。非イオン性界面活性剤としては、アルキルポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。これらのうち、界面活性剤は、好ましくは非イオン性界面活性剤、より好ましくはポリソルベート、より一層好ましくはポリソルベート80である。これらの界面活性剤は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。また、界面活性剤は、例えば、水、アルコール等に溶解させて用いてもよい。
本発明の医薬製剤は、核中に、下記一般式(I)
で表されるアニリン誘導体もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの水和物含んでなる。薬物は、上述した界面活性剤中に溶解または懸濁した状態(以下、「混合液」という場合がある。)で存在することが好ましい。なお、本明細書において「溶媒または懸濁」とは、薬物の一部が溶解し、他の一部が懸濁している状態も包含する。
篩目開き:(上段)710μm、(中段)355μm、(下段)250μm
試料採取量:2gまたは3g
振動時間:119秒
X=[上段の篩に残った粉体質量]/投入した粉体質量×100
Y=[中段の篩に残った粉体質量]/投入した粉体質量×100×0.6
Z=[下段の篩に残った粉体質量]/投入した粉体質量×100×0.2
上記X、Y、Zの3つの値の合計をもって、凝集度(%)とする。
被覆層は、核粒子を被覆して、核粒子に含まれる界面活性剤や薬物が医薬製剤の表面に漏出することを抑制することができる。被覆層により界面活性剤の漏出が抑制される結果、医薬製剤の凝集が抑制され、医薬製剤の流動性の低下を抑制することができる。
本発明の医薬製剤は、本発明の効果を妨げない限り、上述した核粒子および被覆層を構成する成分とは異なる薬学的に許容可能な添加剤を含んでいてもよい。添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、流動化剤、甘味料、香料、着色料等が挙げられる。これらの添加物は、1つの成分が2つ以上の機能を担うものであってもよい。また、これらの添加剤は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明の医薬製剤の製造方法は、特に限定されず、公知の方法を用いることができる。医薬製剤の製造における条件は、核粒子成分、界面活性剤、薬物、被覆層成分の種類等により、適宜調整することができる。薬物としては、上述した一般式(I)で表される薬物が用いられる。具体的には、本発明の医薬製剤は、例えば、以下の手順に従って製造することができる。まず、針状および/または略柱状の結晶セルロースである第1の核粒子成分と、略球状の少なくとも1種の薬学的に許容可能な添加剤である第2の核粒子成分とを、流動層造粒機(例えば、FD-MP-01D、株式会社パウレック製)を用いて混合して、核粒子混合物(一次粒子)を得る。一方で、界面活性剤に薬物を添加して、撹拌機(NZ-1200、東京理化器械株式会社製)を用いて撹拌して、薬物が溶解または懸濁した混合液(薬物液)を得る。次いで、得られた混合物と混合液とを流動層造粒機を用いて接触させて、混合物中の核粒子に混合液を付着させて核粒子を得る。ここで、混合物と混合液との接触は、例えば、混合液を混合物に噴霧する方法、混合液中に混合物を浸漬する方法等により行われる。次いで、核粒子成分を必要に応じて乾燥させた後、被覆層を構成する成分(被覆層成分)で核粒子を被覆する。ここで、核粒子の被覆は、例えば、被覆層成分を核に噴霧する方法、被覆層成分中に核粒子を浸漬する方法等により行われる。次いで、核粒子と該核粒子を被覆する被覆層とを有する粒子を乾燥させて、医薬製剤を得る。
略球状粒子として、乳糖水和物(SuperTab(登録商標)、平均粒子径(D50)120μm、DFE Pharma製)、およびトウモロコシデンプン(局方コーンスターチ、平均粒子径(D50)15μm、日本食品化工株式会社製)、針状および/または略柱状の結晶セルロースとして、結晶セルロース(CEOLUS UF-702、平均粒子径(D50)140μm、旭化成株式会社製)、および結晶セルロース(CEOLUS KG-1000、平均粒子径(D50)80μm、旭化成株式会社製)を準備し、電子顕微鏡(VE-7800、KEYENCE製)によって画像測定を行った。図1AおよびBは、それぞれ針状および/または略柱状の結晶セルロースCEOLUS KG-1000およびCEOLUS UF-702の電子顕微鏡写真であり、図2は乳糖水和物(略球状粒子)の電子顕微鏡写真であり、図3はトウモロコシデンプン(略球状粒子)の電子顕微鏡写真である
比較例1、実施例1および2の処方で得られたそれぞれの核粒子混合物(一次粒子)について、かためかさ密度およびゆるみかさ密度を測定した。具体的には、パウダテスタ(登録商標)PT-R(ホソカワミクロン株式会社製)を用いて、第17改正日本薬局方に記載されている、かさ密度およびタップ密度測定法第3法の測定用容器と同サイズの円筒容器に核粒子混合物を篩いを通して上方から均一に供給し、上面をすり切って秤量することによって疎充填の状態のかさ密度(ゆるみかさ密度)を測定。次いで、この容器の上に補助円筒をはめ、この上縁まで核粒子混合物を加えてタッピングを180回行ない、終了後、補助円筒を外して容器の上面で核粒子混合物をすり切って秤量し、タッピング後の密充填した場合のかさ密度(かためかさ密度)を測定した。さらに、各核粒子混合物について、かためかさ密度とゆるみかさ密度の差(かためかさ密度-ゆるみかさ密度)を算出した。結果を表3に示す。また、実施例3の処方で得られた核粒子混合物(一次粒子)について、同様の方法によりかためかさ密度およびゆるみかさ密度を測定した。実施例3の核粒子混合物のかためかさ密度とゆるみかさ密度の差(かためかさ密度-ゆるみかさ密度)は0.221であった。
得られた実施例1および2、および比較例の医薬製剤の核粒子について、粉体特性評価装置(パウダテスタ(登録商標)PT-R、ホソカワミクロン株式会社製)を用いて凝集度を測定した。粉体特性評価装置の設定条件は以下の通りとした。
篩目開き:(上段)710μm、(中段)355μm、(下段)250μm
試料採取量:2gまたは3g
振動時間:119秒
X=[上段の篩に残った粉体質量]/投入した粉体質量×100
Y=[中段の篩に残った粉体質量]/投入した粉体質量×100×0.6
Z=[下段の篩に残った粉体質量]/投入した粉体質量×100×0.2
上記X、Y、Zの3つの値の合計をもって、凝集度(%)とした。結果を上記表3に示す。
Claims (34)
- 核粒子と該核粒子を被覆する被覆層とを備える顆粒の形態の医薬製剤であって、
前記核粒子が、薬物、第1の核粒子成分、第2の核粒子成分および界面活性剤を含んでなり、
前記薬物は、下記一般式(I)
[式中、WはSまたはOを表す]
で表されるアニリン誘導体もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの水和物であり、
前記第1の核粒子成分は、針状および略柱状から選択される形状を有する少なくとも1種の結晶セルロースであり、
前記第2の核粒子成分は、略球状の少なくとも1種の薬学的に許容可能な添加剤であり、
前記第1の核粒子成分の体積分布基準の50%粒子径(D50)に対する前記第2の核粒子成分の体積分布基準の50%粒子径(D50)の比が1:0.1~1:1.1であり、
前記第2の核粒子成分の体積分布基準の50%粒子径(D50)が15~110μmであり、
前記第1の核粒子成分の平均アスペクト比が1.8~10.0であり、
前記第2の核粒子成分の平均アスペクト比が1.0~1.7であり、
前記核粒子が第1の核粒子成分と第2の核粒子成分との間に空隙を有する、前記医薬製剤。 - 前記被覆層が、前記核粒子に隣接して位置する、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記薬物が、前記第1の核粒子成分および第2の核粒子成分の少なくとも一方の表面に付着している、請求項1または2に記載の医薬製剤。
- 前記薬物および前記界面活性剤が前記核粒子の空隙に保持されている、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記第2の核粒子成分の平均アスペクト比が1.0~1.5である、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記第1の核粒子成分と第2の核粒子成分との平均アスペクト比の差が0.5以上である、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記第2の核粒子成分が、少なくとも2つの異なる成分からなる、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記第1の核粒子成分と第2の核粒子成分との質量比が1:1~1:10である、請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記第1の核粒子成分および第2の核粒子成分の総質量と、前記界面活性剤の質量との質量比が1:0.01~1:0.6である、請求項1~9のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記界面活性剤と前記薬物との質量比が1:0.1~1:10である、請求項1~10のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記第1の核粒子成分および第2の核粒子成分の総質量と、前記被覆層の質量との質量比が1:0.05~1:0.3である、請求項1~11のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記第2の核粒子成分が、糖類および無機化合物からなる群から選択される少なくとも1種の薬学的に許容可能な添加剤である、請求項1~12のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記第2の核粒子成分が、ブドウ糖、果糖、乳糖、乳糖水和物、ショ糖、白糖、圧縮糖、精製粉末砂糖、アルギン酸アンモニウム、デンプン、ジャガイモデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、コメデンプン、マンニトール、ソルビトール、リン酸塩、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート類、デキストリン、デキストロース、ポリメタクリレート、パルミトステアリン酸グリセリン、イソマルト、ラクチトール、カオリン、ラクチトール、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、トレハロース、キシリトール、アルファー化デンプン、変性アルファー化デンプン、タピオカデンプン、塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも1つのものである、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項1~14のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記非イオン性界面活性剤がポリソルベートである、請求項15に記載の医薬製剤。
- 前記被覆層が、水溶性コーティング剤を含む、請求項1~16のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記水溶性コーティング剤が、ポリアルキレングリコール、多糖類、およびそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一つの成分である、請求項17に記載の医薬製剤。
- 前記水溶性コーティング剤が、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー、ビニルピリジンコポリマー、アルキルビニルピリジンコポリマー、アミノセルロース誘導体、ジエチルアミノエチルメタクリレート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ジメチルアミノエチルメタクリレート-メタクリレートコポリマー、セルロースアセテート-N,N-ジ-n-ブチルヒドロキシルプロピルエーテル、ビニルピリジンとアクリル酸系遊離酸とのコポリマー、アルキルビニルピリジンとアクリル酸系遊離酸とのコポリマー、ビニルピリジンとアクリル酸系遊離酸とビニルモノマーとのコポリマー、アルキルビニルピリジンとアクリル酸系遊離酸とビニルモノマーとのコポリマー、2-メチル-5-ビニルピリジン-メタクリル酸コポリマー、ポリ-2-(ビニルフェニル)グリシン、モルホリノ-N-β-エチルアクリレート-メタクリル酸コポリマー、シェラック、セルロースアセテートフタレート、メチルアクリレート-メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレート-メタクリル酸コポリマー、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーからなる群から選択される少なくとも1種である、請求項17または18に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤の凝集度が70%以下である、請求項1~19のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤の凝集度が前記核粒子の凝集度よりも低い、請求項1~20のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤の体積分布基準の50%粒子径(D50)が100~400μmである、請求項1~21のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 請求項1~22のいずれか一項に記載の医薬製剤を含んでなり、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、散剤および丸剤からなる群から選択される剤形を有する製剤。
- 核粒子と該核粒子を被覆する被覆層とを備える顆粒の形態の医薬製剤の製造方法であって、
(a)第1の核粒子成分と、第2の核粒子成分とを混合して核粒子混合物を得る工程、
(b)界面活性剤と溶媒との混合物に薬物を溶解または懸濁して混合液を得る工程、
(c)工程(a)で得られた核粒子混合物と、工程(b)で得られた混合液とを接触させて第1の核粒子成分、第2の核粒子成分、薬物および界面活性剤を含む核粒子を得る工程、および、
(d)工程(c)で得られた核粒子を被覆して医薬製剤を得る工程
を含み、
前記薬物は、下記一般式(I)
[式中、Wは、SまたはOを表す]
で表されるアニリン誘導体もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの水和物であり、
前記第1の核粒子成分は、針状および略柱状から選択される形状を有する少なくとも1種の結晶セルロースであり、
前記第2の核粒子成分は、略球状の少なくとも1種の薬学的に許容可能な添加剤であり、
前記第1の核粒子成分の体積分布基準の50%粒子径(D50)に対する前記第2の核粒子成分の体積分布基準の50%粒子径(D50)の比が1:0.1~1:1.1であり、
前記第2の核粒子成分の体積分布基準の50%粒子径(D50)が15~110μmであり、
前記第1の核粒子成分の平均アスペクト比が1.8~10.0であり、
前記第2の核粒子成分の平均アスペクト比が1.0~1.7であり、
前記核粒子が第1の核粒子成分と第2の核粒子成分との間に空隙を有する、前記製造方法。 - 前記被覆層が、前記核粒子に隣接して位置する、請求項24に記載の製造方法。
- 前記薬物が、前記第1の核粒子成分および第2の核粒子成分の少なくとも一方の表面に付着している、請求項24または25に記載の製造方法。
- 前記薬物および前記界面活性剤が前記核粒子の空隙に保持されている、請求項24~27のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記第2の核粒子成分の平均アスペクト比が1.0~1.5である、請求項24~28のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記第2の核粒子成分が、少なくとも2つの異なる成分からなる、請求項24~29のいずれか一項に記載の製造方法。
- (e)工程(d)で得られた医薬製剤に薬学的に許容可能な添加剤を加えて造粒して、顆粒状の製剤を得る工程をさらに含む、請求項24~30のいずれか一項に記載の製造方法。
- (e’)工程(d)で得られた医薬製剤を、ゼラチン、または植物由来の原料からなる皮膜に封入して、カプセル状の製剤を得る工程をさらに含む、請求項24~30のいずれか一項に記載の製造方法。
- 請求項1~22のいずれか一項に記載の医薬製剤を打錠成形して錠剤を得る工程を含む、錠剤の製造方法。
- 請求項1~22のいずれか一項に記載の医薬製剤をカプセルに封入する工程を含んでなる、カプセル剤の製造方法。
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