JP2013147512A - 固体分散体製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】難溶性薬物、水溶性ポリマー、賦形剤及び崩壊剤を含む固体分散体の顆粒剤であって、該水溶性ポリマーの含有量が1〜10質量%で、かつ該崩壊剤の含有量が15〜50質量%である固体分散体の顆粒剤を提供する。また、難溶性薬物、水溶性ポリマー、賦形剤及び崩壊剤を含む固体分散体の錠剤であって、該水溶性ポリマーの含有量が1〜5質量%で、かつ該崩壊剤の含有量が15〜50質量%である固体分散体の錠剤を提供する。
【選択図】なし
Description
具体的には、本発明は、難溶性薬物、水溶性ポリマー、賦形剤及び崩壊剤を含む固体分散体の顆粒剤であって、該水溶性ポリマーの含有量が1〜10質量%で、かつ該崩壊剤の含有量が15〜50質量%である固体分散体の顆粒剤を提供する。また、難溶性薬物、水溶性ポリマー、賦形剤及び崩壊剤を含む固体分散体の錠剤であって、該水溶性ポリマーの含有量が1〜5質量%で、かつ該崩壊剤の含有量が15〜50質量%である固体分散体の錠剤を提供する。さらに、賦形剤と崩壊剤の混合粉末に、難溶性薬物を分散又は溶解した水溶性ポリマー溶液を噴霧し、造粒、乾燥することを含んでなる固体分散体の顆粒又は錠剤の製造方法を提供する。
本発明に用いる難溶性薬物は、水に対する溶解度が非常に低く、通常経口投与では吸収性の悪い薬物である。例えば、日本薬局方第14改正に定められている「ほとんど溶けない」又は「極めて溶けにくい」とされる薬物をいう。日本薬局方第14改正における薬物の「溶解性」とは、薬物が固形の場合には粉末とした後、溶媒中に入れ、20±5℃で5分毎に30秒間振り混ぜるときに30分以内に溶ける度合いをいい、「ほとんど溶けない」とは、薬物1g又は1mlを溶かすのに要する溶媒量(ここでは水)が10,000ml以上、「極めて溶けにくい」とは、薬物1g又は1mlを溶かすのに要する溶媒量が1,000ml以上、10,000ml未満の性状をいう。
溶媒の添加量は、固形分濃度が好ましくは3〜18質量%、特に好ましくは3.5〜12質量%溶液になる量である。
本発明で用いる崩壊剤としては、特に造粒物の高い流動性を与え、圧縮成型した製剤からの高い溶出性を保証する点で低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。更に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの中でもゆるめ嵩密度が0.40g/ml以上かつ固め嵩密度が0.60g/ml以上のものが特に好ましい。
圧縮度(%)=[(固め嵩密度−ゆるめ嵩密度)/固め嵩密度]×100
本発明の固体分散体の顆粒剤は、賦形剤及び崩壊剤の混合粉末に難溶性薬物が分散又は溶解した水溶性ポリマー溶液を噴霧、造粒した後、乾燥することによって得られる。具体的には、賦形剤及び崩壊剤の混合粉末を造粒装置内で流動させ、これに予め調製した難溶性薬物が分散又は溶解した水溶性ポリマー溶液を噴霧、造粒して、乾燥後、整粒する。
造粒装置としては、流動層造粒コーティング装置、高速撹拌造粒装置、転動造粒装置等が挙げられるが、流動層造粒コーティング装置が特に好ましい。
また、得られた固体分散体の錠剤は、日本薬局方第14改正に記載された「崩壊試験」により評価した場合に、投与後10分以内に崩壊し、日本薬局方第14改正に記載された「溶出試験第2法」により評価した場合に、投与後10分以内の薬物溶出濃度が投与量の70%以上となり、高い崩壊性及び溶出性を示すことができる。
実施例1及び比較例1
ニフェジピン1.2g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(ヒドロキシプロポキシル基8.7質量%、メトキシル基28.8質量%、6mPa・s)2.4g又はニフェジピン12g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(ヒドロキシプロピル基8.7質量%、メトキシル基28.8質量%、6mPa・s)24gをエタノール:水=8:2(質量比)の混合溶媒中に溶解し、固体分散体液を調製した。低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)(ヒドロキシプロポキシル基10.9質量%)、乳糖(DMV社製Pharmatose)及びコーンスターチ(日本食品加工社製コーンスターチW)の混合物を流動層造粒コーティング装置(POWREX社製Multiplex MP−01)中で流動させて固体分散体液を噴霧・造粒・乾燥した後、30メッシュ(目開き500μm)の篩で整粒して顆粒を得た。比較例として崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの添加量が本願発明の範囲を外れた場合の顆粒を同様の方法で製造した。
得られた各処方の顆粒20gについて、オリフィスの流動性指標を用いて得られた顆粒の流動性を評価した結果を表1に示す。ここで、オリフィスの流動性指標とは、砂時計型じょうご(内径42mm、高さ90mm)の孔を塞ぎ、試料20gを入れた後に、孔からの流出を観察するものであり、流出した孔径により粉体の流動性を評価する指数である。
評価は、「良好」が特に流動性に優れ、粉の流出が速い状態、「不良」は流動性が悪く、オリフィスから粉が流出しない状態である。
実施例1及び比較例1により得られた顆粒のうち、流動性の良いものについて顆粒1890mg(ニフェジピンとして94.5mg含有)を日本薬局方第14改正の溶出試験のパドル法に従って試験を行った。溶出試験の条件は、回転数100rpm、試験液には水900mlを用いた。また、参考のためにニフェジピン原末94.5mgについても同様の操作で試験を行った。その結果を表2に示す。
実施例の顆粒(処方A〜C)は、何れも比較例の顆粒より高い溶出性を示した。一方、崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが本願発明の範囲より少ない場合(処方E)には添加しない場合(処方D)と同等の値を示し溶出性の向上はほとんど見られなかった。逆に多い場合(処方F)には流動層造粒中にブロッキングを発生し、良好な造粒を行うことが困難であった。
以上のことから本願発明の固体分散体の顆粒は、優れた溶出性を有するものであることがわかる。
ニフェジピン1.2g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(ヒドロキシプロポキシル基8.7質量%、メトキシル基28.8質量%)2.4g又はニフェジピン6g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(ヒドロキシプロピル基8.7質量%、メトキシル基28.8質量%)12gをエタノール:水=8:2(質量比)の混合溶媒中に溶解し、固体分散体液を調製した。低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)(ヒドロキシプロポキシル基10.9質量%)、乳糖(DMV社製Pharmatose)及びコーンスターチ(日本食品加工社製コーンスターチW)の混合物を流動層造粒コーティング装置(POWREX社製Multiplex MP−1)中で流動させて固体分散体液を噴霧・造粒・乾燥した後、30メッシュ(目開き500μm)の篩で整粒して顆粒を得た。この顆粒を打錠末とし、この打錠末に対して滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム0.5質量%を加えて混合し、ロータリー打錠機(菊水製作所社製Vergo)にて210mgの錠剤を製造した。比較例として、水溶性ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロースの添加量が本願発明の範囲を外れた場合の錠剤を同様の方法で製造した。得られた錠剤について硬度、崩壊試験を行い、その結果を表3に示す。
実施例3により得られた錠剤(処方G〜I)では、適切な硬度と優れた崩壊性を示した。
一方、水溶性ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロースが本願発明の範囲を外れた場合(処方J〜L)には、錠剤の崩壊性は低下してしまった。
実施例3及び比較例3により得られた錠剤1890mg(ニフェジピンとして47.25mg含有)について、実施例2と同様の溶出試験を行った。また、参考のためにニフェジピン原末47.25mgについても同様の操作で試験を行った。その結果を表4に示す。
実施例4により得られた錠剤(処方G〜I)は、造粒末からの溶出率に遜色無い結果を得た。また、崩壊剤の添加量を増加させることで溶出性の向上が見られた。更に、崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加しない場合(処方J)には、溶出性の向上はほとんど見られなかった。
一方、水溶性ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロースが本願発明の範囲を外れた場合(処方J又はK)には、試験中の錠剤表面に水溶性ポリマーのハイドロゲルを形成し、錠剤表面より経時的に溶解する徐放化が起こっているため、従来通り崩壊時間の延長と溶出改善効果の不充分が観察された。
以上のことから本願発明の固体分散体の錠剤は、優れた崩壊性及び溶出性を有するものであることがわかる。
具体的には、本発明は、難溶性薬物、水溶性ポリマー、賦形剤及び崩壊剤を含む固体分散体の顆粒剤であって、該水溶性ポリマーの含有量が1〜10質量%で、かつ該崩壊剤の含有量が15〜50質量%である固体分散体の顆粒剤を提供する。また、難溶性薬物、水溶性ポリマー、賦形剤及び崩壊剤を含む固体分散体の錠剤であって、該水溶性ポリマーの含有量が1〜5質量%で、かつ該崩壊剤の含有量が15〜50質量%である固体分散体の錠剤を提供する。
本発明で用いる崩壊剤は、特に造粒物の高い流動性を与え、圧縮成型した製剤からの高い溶出性を保証する点で低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。更に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの中でもゆるめ嵩密度が0.40g/ml以上かつ固め嵩密度が0.60g/ml以上のものが特に好ましい。
Claims (10)
- 難溶性薬物、水溶性ポリマー、賦形剤及び崩壊剤を含む固体分散体の顆粒剤であって、該水溶性ポリマーの含有量が1〜10質量%で、かつ該崩壊剤の含有量が15〜50質量%である固体分散体の顆粒剤。
- 上記水溶性ポリマーが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンから選ばれる請求項1に記載の固体分散体の顆粒剤。
- 上記崩壊剤が、ヒドロキシプロポキシル基5〜16質量%を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである請求項1又は請求項2に記載の固体分散体の顆粒剤。
- 上記崩壊剤が、ゆるめ嵩密度が0.40g/ml以上であり、かつ固め嵩密度が0.60g/ml以上である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである請求項3に記載の固体分散体の顆粒剤。
- 賦形剤と崩壊剤の混合粉末に、難溶性薬物を分散又は溶解した水溶性ポリマー溶液を噴霧し、造粒、乾燥することを含んでなる固体分散体の顆粒の製造方法。
- 難溶性薬物、水溶性ポリマー、賦形剤及び崩壊剤を含む固体分散体の錠剤であって、該水溶性ポリマーの含有量が1〜5質量%で、かつ該崩壊剤の含有量が15〜50質量%である固体分散体の錠剤。
- 上記水溶性ポリマーが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンから選ばれる請求項6に記載の固体分散体の錠剤。
- 上記崩壊剤が、ヒドロキシプロポキシル基5〜16質量%を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである請求項6又は請求項7に記載の固体分散体の錠剤。
- 上記崩壊剤が、ゆるめ嵩密度が0.40g/ml以上であり、かつ固め嵩密度が0.60g/ml以上である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである請求項8に記載の固体分散体の錠剤。
- 賦形剤と崩壊剤の混合粉末に、難溶性薬物を分散又は溶解した水溶性ポリマー溶液を噴霧し、造粒、乾燥することを含んでなる固体分散体の錠剤の製造方法。
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