TWI829920B - 醫藥製劑及其之製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示了一種醫藥製劑，係具備核粒子及被覆該核粒子之被覆層的顆粒形態之醫藥製劑，其中，核粒子係包含藥物、第1核粒子成分、第2核粒子成分及界面活性劑；藥物係下列通式(I)所示之苯胺衍生物或其藥學上可允許之鹽、或是該等之水合物；

Description

醫藥製劑及其之製造方法
本專利申請案係根據先前提出申請之日本專利申請案的日本特願2019-84695號(申請日：2019年4月25日)主張優先權。藉由引用而將該先前專利申請案中的全部揭示內容作為本說明書之一部分。
本發明係關於一種醫藥製劑及其製造方法。
已知以CDK9抑制劑的N-[5-氟-2-(1-哌啶基)苯基] 異菸鹼硫醯胺為代表的苯胺衍生物可用作抑制病毒產生的抗病毒藥(例如，非專利文獻1~4)。
然而，CDK9抑制劑之中亦存在下述狀況：對於水的溶解性低，故製劑中所含之抑制劑難以溶解有效量來顯示充分的藥效。
一般而言，廣泛使用軟膠囊劑作為可包含治療上有效量之弱水溶性藥物的固態製劑(例如，專利文獻1)。然而，軟膠囊劑亦有直徑大於錠劑等其他固態製劑的情況，因此對於吞嚥能力低的兒童或高齡者、吞嚥能力變低的患者等而言具有不易服用的問題。又，若為軟膠囊劑，其性質上具有因製造方法而容易漏液的風險。再者，軟膠囊劑柔軟且容易變形，因此必須通過人眼來目視確認或使用專用的檢査設備來檢查是否變形等，從製造成本方面而言亦有高於錠劑等其他固態製劑的問題點。
另一方面，將弱水溶性藥物摻合至錠劑的情況下，在打錠前弱水溶性藥物雖溶解於溶劑，但難以在可用於錠劑之製劑化的溶劑量中溶解有效量的弱水溶性藥物。
又，已知一種包含將藥物與可溶化物質組合而摻合之顆粒的醫藥製劑，且已知可使用界面活性劑作為可溶化物質，並可對顆粒進行塗覆(例如，專利文獻2)。然而，界面活性劑具有附著性、黏著性，且會使流動性降低，因此在用於製備錠劑等醫藥製劑時具有摻合量受限制的問題點。
如此，為了使CDK9抑制劑等的弱水溶性藥物大量包含於醫藥製劑中而使用界面活性劑等的可溶化物質時，在製劑化的過程中無法獲得充分的流動性，因此在低流動性對製劑化造成影響的錠劑等的製劑化中，難以摻合治療上有效量的藥物。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特表2003-508386號公報 [專利文獻2]日本特表2007-517062號公報 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Ajiro et. al., Clin Cancer Res. 2018 Sep 15;24(18):4518-4528. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3119. Epub 2018 Apr 30 [非專利文獻2]Tanaka et. al., Antiviral Res. 2016 Sep;133:156-64. doi: 10.1016/j.antiviral.2016.08.008. Epub 2016 Aug 8 [非專利文獻3]Okamoto et. al., Antiviral Res. 2015 Nov;123:1-4. doi: 10.1016/j.antiviral.2015.08.012. Epub 2015 Aug 21 [非專利文獻4]Yamamoto et. al., J Clin Invest. 2014 Aug;124(8):3479-88. doi: 10.1172/JCI73805. Epub 2014 Jul 8
鑒於這種狀況，而尋求開發一種包含治療上有效量之CDK9抑制劑、且具有實際上可耐受製造之優異流動性的醫藥製劑。
本案發明人等進行深入研究分析的結果，發現製備具備包含具有特定形狀之核粒子成分連同藥物(CDK9抑制劑)的核粒子及被覆該核粒子之被覆層的醫藥製劑，可於該醫藥製劑中含有大量的界面活性劑及藥物，且具有優異流動性。本發明係鑒於所述見解而完成。
本發明中包含以下發明。 [1]一種醫藥製劑，係具備核粒子及被覆該核粒子之被覆層的顆粒形態之醫藥製劑； 其中，前述核粒子係包含藥物、第1核粒子成分、第2核粒子成分及界面活性劑； 前述藥物係下列通式(I)所示之苯胺衍生物或其藥學上可允許之鹽、或是該等之水合物； [式中，W表示S或O] 前述第1核粒子成分係具有選自針狀及大致柱狀之形狀的至少1種結晶纖維素， 前述第2核粒子成分係大致球狀的至少1種藥學上可允許之添加劑。 [2]如[1]所述之醫藥製劑，其中，前述藥物係下式(I-a)所示之苯胺衍生物或其藥學上可允許之鹽、或是該等之水合物；。 [3]如[1]或[2]所述之醫藥製劑，其中，前述第1核粒子成分的平均縱橫比為1.8以上。 [4]如[3]所述之醫藥製劑，其中，前述第1核粒子成分的平均縱橫比為1.8~10.0。 [5]如[1]至[4]中任一項所述之醫藥製劑，其中，前述第2核粒子成分的平均縱橫比為1.0~1.7。 [6]如[5]之醫藥製劑，其中，前述第2核粒子成分的平均縱橫比為1.0~1.5。 [7]如[1]至[6]中任一項所述之醫藥製劑，其中，前述第2核粒子成分的體積分布基準之50%粒徑(D50)相對於前述第1核粒子成分的體積分布基準之50%粒徑(D50)之比為1：1.1以下。 [8]如[1]至[7]中任一項所述之醫藥製劑，其中，前述第1核粒子成分與第2核粒子成分的平均縱橫比之差為0.5以上。 [9]如[1]至[8]中任一項所述之醫藥製劑，其中，前述第2核粒子成分係由至少2種不同成分所構成。 [10]如[1]至[9]中任一項所述之醫藥製劑，其中，前述第1核粒子成分與第2核粒子成分的質量比為1：1~1：10。 [11]如[1]至[10]中任一項所述之醫藥製劑，其中，前述第1核粒子成分及第2核粒子成分之總質量與前述界面活性劑之質量的質量比為1：0.01~1：0.6。 [12]如[1]至[11]中任一項所述之醫藥製劑，其中，前述界面活性劑與前述藥物的質量比為1：0.1~1：10。 [13]如[1]至[12]中任一項所述之醫藥製劑，其中，前述第1核粒子成分及第2核粒子成分之總質量與前述被覆層之質量的質量比為1：0.05~1：0.3。 [14]如[1]至[13]中任一項所述之醫藥製劑，其中，前述第2核粒子成分係選自於由醣類及無機化合物所構成之群組的至少1種藥學上可允許之添加劑。 [15]如[1]至[14]中任一項所述之醫藥製劑，其中，前述第2核粒子成分係選自於由葡萄糖、果糖、乳糖、乳糖水合物、蔗糖、白糖、壓縮糖、精製粉末砂糖、褐藻酸銨、澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、玉米澱粉、米澱粉、甘露醇、山梨糖醇、磷酸鹽、碳酸鎂、氧化鎂、碳酸鈣、硫酸鈣、聚葡萄糖酯(dextrates)、糊精、右旋糖、聚甲基丙烯酸酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、異麥芽酮糖醇、高嶺土、乳糖醇、麥芽糖醇、麥芽糊精、麥芽糖、海藻糖、木糖醇、預糊化澱粉、改質預糊化澱粉、樹薯澱粉、氯化鈉所構成之群組的至少1者。 [16]如[1]至[15]中任一項所述之醫藥製劑，其中，前述界面活性劑為非離子性界面活性劑。 [17]如[16]所述之醫藥製劑，其中，前述非離子性界面活性劑為聚山梨醇酯。 [18]如[1]至[17]中任一項所述之醫藥製劑，其中，被覆層包含水溶性塗布劑。 [19]如[18]所述之醫藥製劑，其中，前述水溶性塗布劑係選自於由聚烷二醇、多醣類、及該等之衍生物所構成之群組的至少一種成分。 [20]如[18]或[19]所述之醫藥製劑，其中，前述水溶性塗布劑係選自於由聚乙二醇、甲基纖維素、羥甲纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、乙烯吡啶共聚物、烷基乙烯吡啶共聚物、胺基纖維素衍生物、甲基丙烯酸二乙胺基乙酯、聚乙烯縮醛二乙胺基乙酸酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸纖維素-N,N-二正丁基羥基丙基醚、乙烯吡啶與丙烯酸系游離酸之共聚物、烷基乙烯吡啶與丙烯酸系游離酸之共聚物、乙烯吡啶與丙烯酸系游離酸與乙烯單體之共聚物、烷基乙烯吡啶與丙烯酸系游離酸與乙烯單體之共聚物、2-甲基-5-乙烯吡啶-甲基丙烯酸共聚物、聚-2-(乙烯苯基)甘胺酸、丙烯酸嗎啉基-N-β-乙酯-甲基丙烯酸共聚物、蟲膠、乙酸麩酸纖維素、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、玉米蛋白、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物所構成之群組的至少1種。 [21]如[1]至[20]中任一項所述之醫藥製劑，其中，前述醫藥製劑的凝聚度為70%以下。 [22]如[1]至[21]中任一項所述之醫藥製劑，其中，前述醫藥製劑的凝聚度低於前述核粒子的凝聚度。 [23]如[1]至[22]中任一項所述之醫藥製劑，其中，前述醫藥製劑的體積分布基準之50%粒徑(D50)為100~400 μm。 [24]一種製劑，係包含如[1]至[23]中任一項所述之醫藥製劑而成，其具有選自於由顆粒劑、錠劑、膠囊劑、散劑及丸劑所構成之群組的劑型。 [25]一種製造方法，係具備核粒子及被覆該核粒子之被覆層的顆粒形態之醫藥製劑的製造方法，其包含： (a)將第1核粒子成分及第2核粒子成分混合而獲得核粒子混合物的步驟； (b)使藥物在界面活性劑與溶劑之混合物中溶解或懸濁而獲得混合液的步驟； (c)使步驟(a)所得之核粒子混合物與步驟(b)所得之混合液接觸而獲得包含第1核粒子成分、第2核粒子成分、藥物及界面活性劑之核粒子的步驟；及 (d)將步驟(c)所得之核粒子進行被覆而獲得醫藥製劑的步驟； 前述藥物係下列通式(I)所示之苯胺衍生物或其藥學上可允許之鹽、或是該等之水合物； [式中，W表示S或O] 前述第1核粒子成分係具有選自針狀及大致柱狀之形狀的至少1種結晶纖維素， 前述第2核粒子成分係大致球狀的至少1種藥學上可允許之添加劑。 [26]如[25]所述之製造方法，其中，前述藥物係下式(I-a)所示之苯胺衍生物或其藥學上可允許之鹽、或是該等之水合物；。 [27]如[25]或[26]所述之製造方法，其中，前述第1核粒子成分的平均縱橫比為1.8以上。 [28]如[27]所述之製造方法，其中，前述第1核粒子成分的平均縱橫比為1.8~10.0。 [29]如[25]至[28]中任一項所述之製造方法，其中，前述第2核粒子成分的平均縱橫比為1.0~1.7。 [30]如[29]所述之製造方法，其中，前述第2核粒子成分的平均縱橫比為1.0~1.5。 [31]如[25]至[30]中任一項所述之製造方法，其中，前述第2核粒子成分的體積分布基準之50%粒徑(D50)相對於前述第1核粒子成分的體積分布基準之50%粒徑(D50)之比為1：1.1以下。 [32]如[25]至[31]中任一項所述之製造方法，其中，前述第2核粒子成分係由至少2種不同成分所構成。 [33]如[25]至[32]中任一項所述之製造方法，其進一步包含(e)於步驟(d)所得之醫藥製劑中加入藥學上可允許之添加劑並進行造粒，以獲得顆粒狀製劑的步驟。 [34]如[25]至[32]中任一項所述之製造方法，其進一步包含(e’)將步驟(d)所得之醫藥製劑封入明膠、或由源自植物之原料所構成的皮膜，以獲得膠囊狀製劑的步驟。 [35]一種錠劑之製造方法，其包含將如[1]至[23]中任一項所述之醫藥製劑進行打錠成形而獲得錠劑的步驟。 [36]一種膠囊劑之製造方法，其包含將如[1]至[23]中任一項所述之醫藥製劑封入膠囊的步驟。
根據本發明，可提供一種包含治療上有效量之藥物、且具有實際上可耐受製造之優異流動性的顆粒形態之醫藥製劑。又，根據本發明，可抑制致使醫藥製劑之流動性降低的凝聚。結果，由於實現醫藥製劑中優異的流動性，因此即使對於因流動性降低而製劑化受阻礙的錠劑等的醫藥製劑，亦可摻合大量的弱水溶性成分。再者，本發明之醫藥製劑，即使在長期間保存的情況下，亦可抑制核粒子所包含之界面活性劑漏出至醫藥製劑的表面。
以下，對本發明進行詳細說明。此外，在本說明書中，使用「~」表示之數值範圍，意為包含「~」前後所記載之數值分別作為最小值及最大值的範圍。在本說明書中，使用「A或B」的表達進行記載時，若無特別記載，以及排除從上下文來看限定解釋的情況，意為一者或兩者之任一者。 [醫藥製劑]
本發明之醫藥製劑係具備核粒子及被覆該核粒子之被覆層的顆粒形態之醫藥製劑。以下，分別對核粒子及被覆層進行說明。 ＜核粒子＞
核粒子係包含藥物、第1核粒子成分、第2核粒子成分及界面活性劑而成，第1核粒子成分為針狀及/或大致柱狀的結晶纖維素(以下有時簡稱為「針狀結晶纖維素」)，第2核粒子成分為具有大致球狀的至少1種藥學上可允許之添加劑。
由於核粒子係包含形狀迥異的第1核粒子成分及第2核粒子成分而成，故可於第1核粒子成分與第2核粒子成分之間形成很多空隙。結果，在核粒子中出現可包含液體成分的較大表面積，因此可於核粒子中含有大量液體成分。然後，由於核粒子可含有大量用作可溶化劑之界面活性劑作為液體成分，故可使弱水溶性的藥物溶解或懸濁。雖然理論上並無限制，但認為藉由這種機制，可製造核粒子中含有大量難溶性藥物的醫藥製劑。 (第1核粒子成分)
根據本發明之一實施態樣，用於核粒子之第1核粒子成分係針狀結晶纖維素。本發明中所使用之第1核粒子成分的針狀結晶纖維素係源自在製備醫藥製劑中可添加的結晶纖維素。作為針狀結晶纖維素，只要包含用於發揮本發明之效果的充分比例之針狀及/或大致柱狀的結晶即可。第1核粒子成分中的針狀及/或大致柱狀的結晶纖維素之比例的下限值並無特別限定，但以結晶(粒子)個數計，較佳為60%，更佳為70%，再佳為80%。又，上限值可設為例如100%、98%、95%、90%等。第1核粒子成分中的針狀及/或大致柱狀的結晶纖維素之比例的範圍並無特別限定，但以結晶(粒子)個數計，較佳為60~100%，更佳為70~100%，再佳為80~100%。在本說明書中，「針狀結晶纖維素」係指在藉由電子顯微鏡所測量之影像上(轉印至平面的形狀)的結晶纖維素在長軸方向的剖面中，在縱橫的長度上具有顯著差異的結晶纖維素。此處，縱橫的長度上的顯著差異，例如，可用縱橫比表示。
具體而言，第1核粒子成分的平均縱橫比，只要可發揮本發明之效果則無特別限定，但其大於第2核粒子成分的平均縱橫比，作為下限值，較佳為1.8，更佳為2.2，再佳為2.5。又，第1核粒子成分的平均縱橫比之上限值，只要可發揮本發明之效果則並無特別限定，例如，可設為10、8等。又，第1核粒子成分的平均縱橫比之範圍並無特別限定，但較佳為1.8~10，更佳為2.2~10，再佳為2.5~10。在本說明書中，核粒子成分的「縱橫比」意指使用電子顯微鏡的粒子影像分析中，核粒子成分長徑相對於短徑的比值(長徑/短徑)。又，核粒子成分的「平均縱橫比」意指測量任意選擇的10個以上之核粒子成分的縱橫比，排除縱橫比之值在前10%及後10%之核粒子成分的縱橫比之值後核粒子成分之縱橫比的平均值。
第1核粒子成分的量，只要可發揮本發明之效果則無特別限定，但相對於醫藥製劑之總質量，較佳為5~50質量%。 (第2核粒子成分)
根據本發明之一實施態樣，用於核粒子之第2核粒子成分係大致球狀的藥學上可允許之添加劑。在本說明書中，「大致球狀」係指在藉由電子顯微鏡所測量之影像上(轉印至平面的形狀)，在縱橫的長度上無顯著差異而近似球狀的形狀，不含針狀及大致柱狀。因此，根據一實施態樣，第2核粒子成分為非針狀且非柱狀的藥學上可允許之添加劑。所謂「大致球狀」，其藉由電子顯微鏡所測量之影像不一定必須為完全球狀，例如，亦可為傾斜之球狀、橢圓體、多面體(包含立方體)、倒角之多面體。
第2核粒子成分的平均縱橫比小於第1核粒子成分的平均縱橫比，較佳為1.0~1.65，更佳為1.0~1.5，再佳為1.0~1.3，再更佳為1.0~1.2。關於第2核粒子成分，核粒子成分的縱橫比及核粒子成分的平均縱橫比，分別與第1核粒子成分所定義者相同。
本發明之醫藥製劑中的第2核粒子成分的量，只要可發揮本發明之效果則無特別限定，但相對於醫藥製劑之總質量，較佳為30~90質量%。
第2核粒子成分的粒徑，只要可發揮本發明之效果則無特別限定，但作為第2核粒子成分的體積分布基準之50%粒徑(D50)相對於第1核粒子成分的體積分布基準之50%粒徑(D50)之比(第1核粒子成分的體積分布基準之50%粒徑(D50)：第2核粒子成分的體積分布基準之50%粒徑(D50))，係以較佳為1：1.1以下，更佳為1：0.8以下，再佳為1：0.5以下，再更佳為1：0.1以下的方式進行調整。
第2核粒子成分可單獨使用1種成分，亦可組合2種以上的成分使用，但較佳為組合體積分布基準之50%粒徑(D50)不同的兩種或多於兩種的成分使用。例如，第2核粒子成分係由2種成分所構成時，各成分的體積分布基準之50%粒徑(D50)較佳為不同。此外，在本發明中，核粒子成分包含2種以上的成分時，核粒子成分的體積分布基準之50%粒徑(D50)係計算各成分的質量相對於構成核粒子成分之總質量的比例，針對各成分計算該比例與體積分布基準之50%粒徑(D50)的乘積，並計算該等乘積的合計。例如，核粒子成分包含2種成分A及B，成分A及B的質量分別為a及b，A及B的體積分布基準之50%粒徑(D50)分別為D50A 及D50B 時，核粒子成分的體積分布基準之50%粒徑(D50)可藉由以下算式進行計算： 核粒子成分的體積分布基準之50%粒徑(D50)= 。
構成第2核粒子成分之成分只要為藥學上可允許之成分，則並無特別限定，可舉例如：醣類(包含糖、糖水合物、糖醇等)、無機化合物等。
糖並無特別限定，可舉例如：葡萄糖等的單醣類、乳糖及蔗糖等的雙醣類、澱粉等的多醣類等。作為澱粉，可舉例如：馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、玉米澱粉、米澱粉等。作為糖，較佳為使用玉米澱粉。
糖水合物並無特別限定，可舉例如上述糖的任意水合物，較佳為使用乳糖水合物。
糖醇並無特別限定，可列舉源自任意糖的糖醇，較佳為使用甘露醇或山梨糖醇。
無機化合物並無特別限定，可列舉無水磷酸鈣等的磷酸鹽等。
第1核粒子成分較佳為具有大於第2核粒子成分的平均縱橫比，且第1及第2核粒子成分的平均縱橫比之差較大。具體而言，第1及第2核粒子成分的平均縱橫比之差(第1核粒子成分的平均縱橫比-第2核粒子成分的平均縱橫比)較佳為0.5以上，更佳為0.6以上，再佳為0.7以上。
第1及第2核粒子成分之混合物(核粒子混合物)的振實堆積密度與鬆散堆積密度之差(振實堆積密度-鬆散堆積密度)，只要可發揮本發明之效果則無特別限定，但作為下限值，較佳為0.15，更佳為0.16，再佳為0.17，作為上限值，較佳為0.25，更佳為0.24，再佳為0.23，作為範圍，較佳為0.15~0.25，更佳為0.16~0.24，再佳為0.17~0.23。此外，在本發明中，振實堆積密度及鬆散堆積密度，例如，可使用市售的粉末特性評價裝置(Powder Tester (註冊商標) PT-R，HOSOKAWA MICRON CORPORATION製)進行測量。作為具體的測量方法，係使用Powder Tester，將核粒子混合物過篩並從上方均勻地供給至與日本藥典第十七版(The Japanese Pharmacopoeia 17th Edition)所記載的堆積密度及振實密度測量法第3法的測量用容器相同尺寸的圓筒容器，將上表面刮平而秤量，藉此測量鬆散填充狀態的堆積密度(鬆散堆積密度)。接著，在此容器上裝上輔助圓筒，加入核粒子混合物至其上緣並輕扣180次。結束後，取下輔助圓筒並在容器的上表面將核粒子混合物刮平而秤量，測量輕扣後振實填充時的堆積密度(振實堆積密度)。
構成第1及第2核粒子成分之粒子的直徑(粒徑)，只要可發揮本發明之效果則無特別限定，關於第1核粒子成分，作為體積分布基準之50%粒徑(D50)，較佳為50~200 μm，更佳為60~150 μm，再佳為70~100 μm。又，關於第2核粒子成分，作為體積分布基準之50%粒徑(D50)，較佳為1~300 μm，更佳為5~200 μm，再佳為10~150 μm。構成本發明中之核粒子成分的粒子的直徑及體積分布基準之50%粒徑，皆可使用例如市售的粒度分布計(例如，Mastersizer 3000，Spectris製)，藉由雷射繞射法(測量方法：乾式，散射強度：1%以上，光散射模式：米氏(Mie)散射理論)進行測量。此外，體積分布基準之50%粒徑(D50)意指在藉由雷射繞射法進行測量而得之體積基準粒度分布中，將整體體積設為100%之累積體積分布曲線中成為50%之體積的粒徑。
第1及第2核粒子成分之總質量，只要可發揮本發明之效果則無特別限定，相對於醫藥製劑之總質量，例如為20~90重量%。
第1核粒子成分與第2核粒子成分的質量比(第1核粒子成分的質量：第2核粒子成分的質量)，只要可發揮本發明之效果則無特別限定，例如為1：1~1：10。 (界面活性劑)
本發明之醫藥製劑係在核粒子中包含可使藥物於其中溶解或懸濁的界面活性劑。作為界面活性劑，只要係藥學上可允許者，則並無特別限定，例如，可使用陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、兩性界面活性劑、非離子性界面活性劑等。作為陽離子性界面活性劑，可舉例如：一級胺鹽、烷基三甲基銨鹽、烷基吡啶鎓鹽、烷基聚氧乙烯胺等。作為陰離子性界面活性劑，可舉例如：脂肪酸鹽、松香酸鹽、硫酸烷基聚氧乙烯鹽、α-烯烴磺酸鹽、烷基萘磺酸鹽、木質磺酸鹽、烷基磷酸鹽等。作為兩性界面活性劑，可舉例如：N-烷基-β-胺基丙酸、N-烷基磺酸基甜菜鹼、N-烷基羥基磺酸基甜菜鹼、卵磷脂等。作為非離子性界面活性劑，可列舉：烷基聚氧乙烯醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、去水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯等。該等之中，界面活性劑較佳為非離子性界面活性劑，更佳為聚山梨醇酯，再佳為聚山梨醇酯80。該等界面活性劑可單獨使用1種，亦可組合2種以上使用。又，界面活性劑亦可溶解於例如水、醇等而使用。
界面活性劑的量，只要可發揮本發明之效果則無特別限定，以相對於核粒子成分之總量的質量比(核粒子成分之總質量：界面活性劑的質量)計，下限值較佳為1：0.001，更佳為1：0.01。又，上限值並無特別限定，但較佳為1：0.6，更佳為1：0.4，再佳為1：0.3。又，相對於核粒子成分之總量的界面活性劑之質量比的範圍並無特別限定，但較佳為1：0.001~1：0.6，更佳為1：0.01~1：0.4，再佳為1：0.01~1：0.3。 (藥物)
本發明之醫藥製劑係於核中包含下列通式(I)所示之苯胺衍生物或其藥學上可允許之鹽、或是該等之水合物而成。 [式中，W表示S或O] 藥物較佳係以在上述界面活性劑中溶解或懸濁的狀態(以下有時稱為「混合液」)存在。此外，在本說明書中，「溶解或懸濁」亦包含藥物之一部分溶解、其他部分懸濁的狀態。
作為通式(I)所示之藥物，具體而言，可列舉下述式(I-a)所示之N-[5-氟-2-(1-哌啶基)苯基]異菸鹼硫醯胺(FIT-039)。
本發明之醫藥製劑，除了上述藥物以外，亦可包含其他藥物。作為其他藥劑，可舉例如：抗病毒劑、抗發炎劑、免疫力強化劑等。
本發明之醫藥製劑中的藥物之量，只要發揮本發明之醫藥製劑所要求的效果，則並無特別限定，以相對於核粒子成分之總量的質量比(藥物的質量：核粒子成分之總質量)計，下限值較佳為0.01：1，更佳為0.02：1，再佳為0.03：1。又，上限值並無特別限定，但較佳為0.5：1，更佳為0.2：1。又，相對於核粒子成分之總量的藥物之質量比的範圍並無特別限定，但較佳為0.01：1~0.5：1，更佳為0.02：1~0.5：1，再佳為0.03：1~0.2：1。
又，本發明之醫藥製劑中的藥物之量，只要發揮本發明之醫藥製劑所要求的效果，則並無特別限定，以相對於界面活性劑之質量比(藥物的質量：界面活性劑的質量)計，下限值較佳為0.05：1，更佳為0.1：1，再佳為0.5：1。又，上限值並無特別限定，但較佳為5：1，更佳為3：1。又，相對於界面活性劑的藥物之質量比的範圍並無特別限定，但較佳為0.05：1~5：1，更佳為0.1：1~5：1，再佳為0.5：1~3：1。
本發明之醫藥製劑中的核粒子的凝聚度並無特別限定，但較佳為90%以下，更佳為70%以下，再佳為50%以下。
凝聚度可使用市售的粉末特性評價裝置進行測量。作為粉末特性評價裝置，可舉例如Powder Tester (註冊商標) PT-R (HOSOKAWA MICRON CORPORATION製)。測量條件例如為如下所示。 篩孔徑：(上段)710 μm、(中段)355 μm、(下段)250 μm 樣品採集量：2 g或3 g 振動時間：119秒
在上述條件下，測量下式各項目的值。 X=[殘留於上段之篩的粉末質量]/投入之粉末質量×100 Y=[殘留於中段之篩的粉末質量]/投入之粉末質量×100×0.6 Z=[殘留於下段之篩的粉末質量]/投入之粉末質量×100×0.2 將上述X、Y、Z三個值的合計作為凝聚度(%)。 ＜被覆層＞
被覆層被覆核粒子，而可抑制核粒子所包含之界面活性劑或藥物在醫藥製劑的表面漏出。藉由被覆層抑制界面活性劑漏出的結果，可抑制醫藥製劑凝聚，並抑制醫藥製劑的流動性降低。
構成被覆層之成分並無特別限定，可舉例如水溶性塗布劑等。水溶性塗布劑可單獨使用1種，亦可組合2種以上使用。
根據一實施形態，水溶性塗布劑較佳為包含選自聚烷二醇及多醣類或其衍生物的至少一種成分。
作為多醣類或其衍生物，較佳為纖維素衍生物，可舉例如：甲基纖維素、羥甲纖維素、羥丙基甲基纖維素等。纖維素衍生物可單獨使用1種，亦可組合2種以上使用。
又，作為聚烷二醇，可舉例如聚乙二醇等。
又，根據另一較佳實施形態，作為用於被覆層之塗布劑，可列舉：羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、乙烯吡啶共聚物、烷基乙烯吡啶共聚物、胺基纖維素衍生物、甲基丙烯酸二乙胺基乙酯、聚乙烯縮醛二乙胺基乙酸酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸纖維素-N,N-二正丁基羥基丙基醚、乙烯吡啶與丙烯酸系游離酸之共聚物、烷基乙烯吡啶與丙烯酸系游離酸之共聚物、乙烯吡啶與丙烯酸系游離酸與乙烯單體之共聚物、烷基乙烯吡啶與丙烯酸系游離酸與乙烯單體之共聚物、2-甲基-5-乙烯吡啶-甲基丙烯酸共聚物、聚-2-(乙烯苯基)甘胺酸、丙烯酸嗎啉基-N-β-乙酯-甲基丙烯酸共聚物、蟲膠、乙酸麩酸纖維素、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、玉米蛋白、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物等。該等成分可單獨使用1種，亦可組合2種以上使用。
根據一實施形態，塗布劑可與塑化劑組合使用。作為塑化劑，可列舉：乙醯檸檬酸三丁酯、乙醯檸檬酸三乙酯、蓖麻油、二乙醯化單甘油酯、癸二酸二丁酯、山梨糖醇、糊精、苯二甲酸二乙酯、甘油、聚烷二醇、聚乙二醇單乙醚、丙二醇、苯甲酸苄酯、蒸餾水、山梨糖醇去水山梨醇液、三乙醯甘油、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、氯丁醇等。該等塑化劑之中，較佳為使用聚烷二醇，更佳為聚乙二醇(macrogol)。該等塑化劑可單獨使用1種，亦可組合2種以上使用。
構成被覆層之成分，可直接使用，亦可視需求溶解於水、醇等而使用。
本發明之醫藥製劑中的被覆層之量，只要發揮本發明之醫藥製劑所要求的效果，則並無特別限定，以相對於核粒子之總質量的質量比(被覆層的質量：核粒子之總質量)計，下限值較佳為0.001：1，更佳為0.002：1。又，上限值並無特別限定，但較佳為0.1：1，更佳為0.05：1，再佳為0.02：1。又，相對於核粒子之總質量的被覆層之質量比的範圍並無特別限定，但較佳為0.001：1~0.1：1，更佳為0.002：1~0.05：1，再佳為0.002：1~0.02：1。 ＜其他成分＞
本發明之醫藥製劑，只要不妨礙本發明之效果，亦可包含與構成上述核粒子及被覆層之成分不同的藥學上可允許之添加劑。作為添加物，可舉例如：賦形劑、崩解劑、潤滑劑、結合劑、流動化劑、甜味劑、香料、色素等。該等添加物亦可為1種成分擔任2種以上之功能者。又，該等添加劑可單獨使用1種，亦可組合2種以上使用。
由於本發明之醫藥製劑具備被覆核粒子的被覆層，故可抑制核粒子所包含之界面活性劑或藥物從醫藥製劑漏出，結果，可抑制醫藥製劑凝聚。
醫藥製劑的凝聚度，較佳為70%以下，更佳為60%以下，再佳為50%以下。醫藥製劑的凝聚度，可藉由與測量上述核粒子之凝聚度相同的方法進行測量。
又，醫藥製劑的凝聚度較佳為比核粒子的凝聚度有所改善(低)。
醫藥製劑的粒徑並無特別限定，但體積分布基準之50%粒徑(D50)較佳為100~400 μm，更佳為120~250 μm。醫藥製劑的體積分布基準之50%粒徑(D50)，可藉由與測量上述核粒子成分的體積分布基準之50%粒徑(D50)相同的方法進行測量。
本發明之醫藥製劑，可直接使用，亦可作為具有各種劑型之製劑使用。作為製劑的劑型，只要可發揮本發明之效果則並無特別限定，可舉例如：顆粒劑、錠劑、丸劑、膠囊劑、散劑等。該等之中，較佳為顆粒劑、錠劑及膠囊劑。又，作為膠囊劑，可列舉硬膠囊劑。 [醫藥製劑之製造方法]
本發明的醫藥製劑之製造方法並無特別限定，可使用習知的方法。製造醫藥製劑的條件可視核粒子成分、界面活性劑、藥物、被覆層成分的種類等而適當調整。作為藥物，可使用上述通式(I)所示之藥物。具體而言，本發明之醫藥製劑，例如，可依照以下順序製造。首先，使用流動層造粒機(例如，FD-MP-01D，Powrex Corporation製)，將針狀及/或大致柱狀之結晶纖維素的第1核粒子成分及大致球狀的至少1種藥學上可允許之添加劑的第2核粒子成分混合而獲得核粒子混合物(一次粒子)。另一方面，將藥物添加至界面活性劑，使用攪拌機(NZ-1200，東京理化器械股份有限公司製)進行攪拌，獲得藥物已溶解或懸濁的混合液(藥液)。接著，使用流動層造粒機使所得之混合物與混合液接觸，使混合液附著於混合物中的核粒子而獲得核粒子。此處，混合物與混合液的接觸，例如，可藉由將混合液噴至混合物的方法、將混合物浸漬於混合液中的方法等而進行。接著，視需求使核粒子成分乾燥後，以構成被覆層之成分(被覆層成分)被覆核粒子。此處，核粒子的被覆，例如，可藉由將被覆層成分噴至核的方法、將核粒子浸漬於被覆層成分中的方法等而進行。接著，使具有核粒子與被覆該核粒子之被覆層的粒子乾燥而獲得醫藥製劑。
將醫藥製劑打錠成形的方法並無特別限定，可使用習知的方法。打錠成形中的條件並無特別限定，可視核粒子成分、界面活性劑、藥物、被覆層成分的種類等而適當調整。作為將醫藥製劑打錠成形的方法，可舉例如：使用旋轉式打錠機、單沖式打錠機等的打錠機將醫藥製劑進行打錠的方法。該等之中，較佳為使用旋轉打錠機將醫藥製劑進行打錠成形。作為旋轉打錠機，可舉例如菊水製作所股份有限公司製的VIRGO 0512SS2AY等。錠劑中除了本發明之醫藥製劑以外還包含藥學上可允許之添加物的情況下，預先將本發明之醫藥製劑與藥學上可允許之添加物混合後進行打錠。將醫藥製劑與添加劑混合的方法並無特別限定，可使用習知的方法進行。作為將醫藥製劑與添加劑混合的方法，可舉例如使用V型混合機等的混合機進行混合的方法。具體而言，可使用德壽工作所股份有限公司製的V型混合機(TCV-20)進行混合。
將醫藥製劑製成膠囊劑的方法並無特別限定，可使用習知的方法。具體而言，可藉由將醫藥製劑填充至明膠或由源自植物之原料等所構成的膠囊皮膜而製造。對膠囊皮膜的填充並無特別限定，例如，可藉由螺旋式粉末填充、鑄模壓縮(die compress)式粉末填充、振動式粉末填充等習知的方法進行。例如，螺旋式粉末填充中，通常可藉由攪拌葉片與螺旋的旋轉壓力，於由明膠皮膜所形成的互相一端開口的帽狀容體之內部，將從進料斗落下供給之粉末或顆粒醫藥製劑直接填充預定量至膠囊本體後，藉由將該等容體同軸連結而製造膠囊劑。 [實施例]
以下，根據實施例具體說明本發明，但本發明並不限定於該等實施例。此外，在本實施例中，若無特別記載，「平均粒徑(D50)」意為「體積分布基準之50%粒徑」。 [核粒子的製備方法]
作為大致球狀粒子，係準備乳糖水合物(SuperTab(註冊商標)，平均粒徑(D50)120 μm，DFE Pharma製)及玉米澱粉(藥典玉米澱粉，平均粒徑(D50)15 μm，日本食品化工股份有限公司製)，作為針狀及/或大致柱狀的結晶纖維素，係準備結晶纖維素(CEOLUS UF-702，平均粒徑(D50)140 μm，旭化成股份有限公司製)及結晶纖維素(CEOLUS KG-1000，平均粒徑(D50)80 μm，旭化成股份有限公司製)，藉由電子顯微鏡(VE-7800，KEYENCE製)進行影像測量。圖1A及B係各針狀及/或大致柱狀的結晶纖維素CEOLUS KG-1000及CEOLUS UF-702的電子顯微鏡影像，圖2係乳糖水合物(大致球狀粒子)的電子顯微鏡影像，圖3係玉米澱粉(大致球狀粒子)的電子顯微鏡影像。
依照表1所示之配方，將作為大致球狀粒子的乳糖水合物(SuperTab(註冊商標)，平均縱橫比1.39，平均粒徑(D50)120 μm，DFE Pharma製)及玉米澱粉(藥典玉米澱粉，平均縱橫比1.23，平均粒徑(D50)15 μm，日本食品化工股份有限公司製)、作為針狀結晶纖維素的結晶纖維素(CEOLUS UF-702，平均縱橫比2.63，平均粒徑(D50)140 μm，旭化成股份有限公司製)及(CEOLUS KG-1000，平均縱橫比4.20，平均粒徑(D50)80 μm，旭化成股份有限公司製)分別以355 μm篩過篩，並放入聚乙烯袋進行預備混合。此外，各核粒子成分的平均縱橫比意為使用電子顯微鏡(VE-7800，KEYENCE製)取得粒子影像，分別測量藉由影像分析所測量的任意選擇之10個粒子的縱橫比，排除縱橫比之值在前10%及後10%之粒子的縱橫比之值後粒子之縱橫比的平均值。又，在表1中，無特別標示時，數值的單位為g(克)。
表1：
試驗例 比較例1 實施例1 實施例2 實施例3
核粒子 第1核粒子成分 結晶纖維素 (CEOLUS UF-702) - 125 62.5 125
第2核粒子成分 玉米澱粉 (cornstarch) 125 125 62.5 125
乳糖水合物 (SuperTab) 125 - 417.5 187.5
界面活性劑 聚山梨醇酯80 75 75 25 150
溶劑 乙醇 300 300 200 300
藥物 FIT-039CT 31.25 31.25 62.5 125
被覆層 塗布劑 羥丙基甲基纖維素2910 (TC-5E) 16 16 1.24 32
聚乙烯二醇6000SP 1.6 1.6 0.124 3.2
溶劑 蒸餾水 232.4 232.4 308.6 284.8
醫藥製劑(塗布顆粒) 373.85 373.85 631.364 747.7
第1核粒子成分的D50：第2核粒子成分的D50 - 1：0.1 　1：0.8 1：0.6　
接著，將各實施例及比較例的混合物投入流動層造粒機(FD-MP-01D，Powrex Corporation製)，在表2所示之條件下將核粒子混合物(一次粒子)進行混合(預熱步驟)。表2：
＜預熱步驟＞
供氣溫度(℃) 風量(m³/分鐘) 混合時間(分鐘)
60 0.3以上 10
＜造粒步驟＞
攪拌機旋轉數
不會沉降的程度
供氣溫度(℃) 風量(m³/分鐘) 預熱時間
60 0.3 到達60℃為止
阻尼器孔徑(°) 噴霧壓力(MPa) 噴霧流量(L/分鐘)
10 0.1 40
泵流量(mL/分鐘) 拂落時間(秒) 間隔時間(秒)
7 0.3 40
噴霧量(g/分鐘) 產品溫度(℃) 備註
7 約30 過濾器、產品壓力損失確認
＜核粒子混合物之堆積密度的測量＞
針對比較例1、實施例1及2的配方所得之各核粒子混合物(一次粒子)，測量振實堆積密度及鬆散堆積密度。具體而言，使用Powder Tester (註冊商標) PT-R(HOSOKAWA MICRON CORPORATION製)，將核粒子混合物過篩並從上方均勻地供給至與日本藥典第十七版(The Japanese Pharmacopoeia 17th Edition)所記載的堆積密度及振實密度測量法第3法的測量用容器相同尺寸的圓筒容器，將上表面刮平而秤量，藉此測量鬆散填充狀態的堆積密度(鬆散堆積密度)。接著，在此容器上裝上輔助圓筒，加入核粒子混合物至其上緣並輕扣180次，結束後，取下輔助圓筒並在容器的上表面將核粒子混合物刮平而秤量，測量輕扣後振實填充時的堆積密度(振實堆積密度)。再者，針對各核粒子混合物，算出振實堆積密度與鬆散堆積密度之差(振實堆積密度-鬆散堆積密度)。結果顯示於表3。又，針對實施例3的配方所得之核粒子混合物(一次粒子)，藉由相同的方法測量振實堆積密度及鬆散堆積密度。實施例3之核粒子混合物的振實堆積密度與鬆散堆積密度之差(振實堆積密度-鬆散堆積密度)為0.221。
表3：
試驗例 比較例1 實施例1 實施例2
被覆前的凝聚度(%) 24.1 42.3 84.6
被覆後的凝聚度(%) - 17.5 16.3
核粒子混合物的振實堆積密度-鬆散堆積密度(g/cc) 0.295 0.218 0.221
是否可製造顆粒 × ○ ○
是否可製造錠劑 × ○ ○
又，藉由表1所示之配方，將各界面活性劑投入500 mL燒杯，使用攪拌機(NZ-1200，東京理化器械股份有限公司製)以400~900 rpm進行攪拌、混合。攪拌、混合至均勻後，添加各藥物，進一步攪拌、混合而獲得藥液。
接著，使用流動層造粒機(FD-MP-01D，Powrex Corporation製)，將藥液噴至上述所得之各核粒子混合物(一次粒子)，獲得藥液附著於一次粒子的核粒子(造粒步驟)。流動層造粒機的設定條件如上列表2所示。 ＜核粒子之凝聚度的測量＞
針對所得之實施例1及2、以及比較例的醫藥製劑之核粒子，使用粉末特性評價裝置(Powder Tester (註冊商標) PT-R，HOSOKAWA MICRON CORPORATION製)測量凝聚度。粉末特性評價裝置的設定條件如下所述。 篩孔徑：(上段)710 μm、(中段)355 μm、(下段)250 μm 樣品採集量：2 g或3 g 振動時間：119秒
在上述條件下，測量下式各項目的值。 X=[殘留於上段之篩的粉末質量]/投入之粉末質量×100 Y=[殘留於中段之篩的粉末質量]/投入之粉末質量×100×0.6 Z=[殘留於下段之篩的粉末質量]/投入之粉末質量×100×0.2 將上述X、Y、Z三個值的合計作為凝聚度(%)。結果顯示於上列表3。
又，藉由表1所示之配方，將各被覆層成分投入不鏽鋼容器，使用攪拌機(NZ-1200，東京理化器械股份有限公司製)以400~900 rpm進行攪拌、混合而獲得被覆層溶液。
接著，使用流動層造粒機(FD-MP-01D，Powrex Corporation製)，將被覆層溶液噴至上述所得之各核粒子，於60℃使其乾燥15分鐘，獲得核粒子被被覆層溶液所被覆的醫藥製劑。流動層造粒機的設定條件如表4所示。表4：
＜塗布步驟＞
攪拌機旋轉數
不會沉降的程度
供氣溫度(℃) 風量(m³/分鐘) 預熱時間
80 0.3 -
阻尼器孔徑(°) 噴霧壓力(MPa) 噴霧流量(L/分鐘)
10 0.1 40
泵流量(mL/分鐘) 拂落時間(秒) 間隔時間(秒)
4 0.3 4
噴霧量(g/分鐘) 產品溫度(℃) 備註
4 約30 過濾器、產品壓力損失確認
藉由與測量上述核粒子之凝聚度相同的方法測量所得之實施例1及2、以及比較例1的醫藥製劑之凝聚度。結果顯示於上列表3。
由表3的結果可知，僅使用第2核粒子成分作為核粒子成分的比較例1之配方中，明顯發生醫藥製劑的凝聚，故無法測量醫藥製劑的凝聚度(被覆後的凝聚度)。再者，比較例1的配方中，無法將醫藥製劑製造成顆粒形態，且無法打錠而製造錠劑。另一方面，將第1核粒子成分(結晶纖維素)與第2核粒子成分組合而作為核粒子成分的實施例1及2的配方中，可抑制醫藥製劑的凝聚，具有良好的流動性。再者，實施例1及2的配方中，可將醫藥製劑製造成顆粒形態，亦可打錠而製造錠劑。實施例3的配方中亦相同地，可將醫藥製劑製作成顆粒形態，亦可打錠而製造錠劑。又，即使在變更實施例1~3之第1及第2核粒子成分的摻合，以第1核粒子成分之D50：第2核粒子成分之D50的比為1：1.1的配方製造醫藥製劑的情況下，亦確認可抑制醫藥製劑的凝聚，流動性良好。此外，即使在摻合CEOLUS KG-1000(平均縱橫比4.20，平均粒徑(D50)80 μm，旭化成股份有限公司製)作為第1核粒子成分並將第1核粒子成分之D50：第2核粒子成分之D50的比調整為1：1.1以下的情況下，亦確認可抑制醫藥製劑的凝聚，流動性良好。 [產業上的可利用性]
根據本發明，可提供一種包含治療上有效量之弱水溶性藥物(CDK9抑制劑)且具有實際上可耐受製造之優異流動性的醫藥製劑。
無。
圖1A及B係第1核粒子成分(針狀結晶纖維素)的電子顯微鏡影像。圖1A係針狀結晶纖維素(CEOLUS KG-1000)的電子顯微鏡影像，圖1B係針狀結晶纖維素(CEOLUS UF-702)的電子顯微鏡影像。 圖2係第2核粒子成分(大致球狀粒子：乳糖水合物)的電子顯微鏡影像。 圖3係第2核粒子成分(大致球狀粒子：玉米澱粉)的電子顯微鏡影像。
無。

Claims (32)

  1. 一種醫藥製劑，係具備核粒子及被覆該核粒子之被覆層的顆粒形態之醫藥製劑；其中，前述核粒子係包含藥物、第1核粒子成分、第2核粒子成分及界面活性劑；前述藥物係下列通式(I)所示之苯胺衍生物或其藥學上可允許之鹽、或是該等之水合物；
    Figure 109113838-A0305-02-0029-2
     [式中，W表示S或O]；前述第1核粒子成分係具有選自針狀及大致柱狀之形狀的至少1種結晶纖維素，其中，前述第1核粒子成分的平均縱橫比為1.8以上；前述第2核粒子成分係大致球狀的至少1種藥學上可允許之添加劑，其中，前述第2核粒子成分的平均縱橫比為1.0~1.7。
  2. 如請求項1所述之醫藥製劑，其中，前述藥物係下式(I-a)所示之苯胺衍生物或其藥學上可允許之鹽、或是該等之水合物；
    Figure 109113838-A0305-02-0030-3
  3. 如請求項1或2所述之醫藥製劑，其中，前述第1核粒子成分的平均縱橫比為1.8~10.0。
  4. 如請求項1或2所述之醫藥製劑，其中，前述第2核粒子成分的平均縱橫比為1.0~1.5。
  5. 如請求項1或2所述之醫藥製劑，其中，前述第2核粒子成分的體積分布基準之50%粒徑(D50)相對於前述第1核粒子成分的體積分布基準之50%粒徑(D50)之比為1：1.1以下。
  6. 如請求項1或2所述之醫藥製劑，其中，前述第1核粒子成分與第2核粒子成分的平均縱橫比之差為0.5以上。
  7. 如請求項1或2所述之醫藥製劑，其中，前述第2核粒子成分係由至少2種不同成分所構成。
  8. 如請求項1或2所述之醫藥製劑，其中，前述第1核粒子成分與第2核粒子成分的質量比為1：1~1：10。
  9. 如請求項1或2所述之醫藥製劑，其中，前述第1核粒子成分及第2核粒子成分之總質量與前述界面活性劑之質量的質量比為1：0.01~1：0.6。
  10. 如請求項1或2所述之醫藥製劑，其中，前述界面活性劑與前述藥物的質量比為1：0.1~1：10。
  11. 如請求項1或2所述之醫藥製劑，其中，前述第1核粒子成分及第2 核粒子成分之總質量與前述被覆層之質量的質量比為1：0.05~1：0.3。
  12. 如請求項1或2所述之醫藥製劑，其中，前述第2核粒子成分係選自於由醣類及無機化合物所構成之群組的至少1種藥學上可允許之添加劑。
  13. 如請求項1或2所述之醫藥製劑，其中，前述第2核粒子成分係選自於由葡萄糖、果糖、乳糖、乳糖水合物、蔗糖、白糖、壓縮糖、精製粉末砂糖、褐藻酸銨、澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、玉米澱粉、米澱粉、甘露醇、山梨糖醇、磷酸鹽、碳酸鎂、氧化鎂、碳酸鈣、硫酸鈣、聚葡萄糖酯(dextrates)、糊精、右旋糖、聚甲基丙烯酸酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、異麥芽酮糖醇、高嶺土、乳糖醇、麥芽糖醇、麥芽糊精、麥芽糖、海藻糖、木糖醇、預糊化澱粉、改質預糊化澱粉、樹薯澱粉、氯化鈉所構成之群組的至少1者。
  14. 如請求項1或2所述之醫藥製劑，其中，前述界面活性劑為非離子性界面活性劑。
  15. 如請求項14所述之醫藥製劑，其中，前述非離子性界面活性劑為聚山梨醇酯。
  16. 如請求項1或2所述之醫藥製劑，其中，前述被覆層包含水溶性塗布劑。
  17. 如請求項16所述之醫藥製劑，其中，前述水溶性塗布劑係選自於由聚烷二醇及多醣類所構成之群組的至少一種成分。
  18. 如請求項16所述之醫藥製劑，其中，前述水溶性塗布劑係選自於由聚乙二醇、甲基纖維素、羥甲纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、乙烯吡啶共聚物、烷基乙烯吡啶共聚物、胺基纖維素、甲基丙烯酸二乙胺基乙酯、聚乙烯縮醛二乙胺基乙酸酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸纖維素-N,N-二正丁基羥基丙基醚、乙烯吡啶與丙烯酸系游離酸之共聚物、烷基乙烯吡啶與丙烯酸系游離酸之共聚物、乙烯吡啶與 丙烯酸系游離酸與乙烯單體之共聚物、烷基乙烯吡啶與丙烯酸系游離酸與乙烯單體之共聚物、2-甲基-5-乙烯吡啶-甲基丙烯酸共聚物、聚-2-(乙烯苯基)甘胺酸、丙烯酸嗎啉基-N-β-乙酯-甲基丙烯酸共聚物、蟲膠、乙酸麩酸纖維素、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、玉米蛋白、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物所構成之群組的至少1種。
  19. 如請求項1或2中任一項所述之醫藥製劑，其中，前述醫藥製劑的凝聚度為70%以下。
  20. 如請求項1或2所述之醫藥製劑，其中，前述醫藥製劑的凝聚度低於前述核粒子的凝聚度。
  21. 如請求項1或2所述之醫藥製劑，其中，前述醫藥製劑的體積分布基準之50%粒徑(D50)為100~400μm。
  22. 一種製劑，係包含如請求項1至21中任一項所述之醫藥製劑而成，其具有選自於由顆粒劑、錠劑、膠囊劑、散劑及丸劑所構成之群組的劑型。
  23. 一種製造方法，係具備核粒子及被覆該核粒子之被覆層的顆粒形態之醫藥製劑的製造方法，其包含：(a)將第1核粒子成分及第2核粒子成分混合而獲得核粒子混合物的步驟；(b)使藥物在界面活性劑與溶劑之混合物中溶解或懸濁而獲得混合液的步驟；(c)使步驟(a)所得之核粒子混合物與步驟(b)所得之混合液接觸而獲得包含第1核粒子成分、第2核粒子成分、藥物及界面活性劑之核粒子的步驟；及(d)將步驟(c)所得之核粒子進行被覆而獲得醫藥製劑的步驟；前述藥物係下列通式(I)所示之苯胺衍生物或其藥學上可允許之鹽、或是該等之水合物；
    Figure 109113838-A0305-02-0033-5
     [式中，W表示S或O]；前述第1核粒子成分係具有選自針狀及大致柱狀之形狀的至少1種結晶纖維素，其中，前述第1核粒子成分的平均縱橫比為1.8以上；前述第2核粒子成分係大致球狀的至少1種藥學上可允許之添加劑，其中，前述第2核粒子成分的平均縱橫比為1.0~1.7。
  24. 如請求項23所述之製造方法，其中，前述藥物係下式(I-a)所示之苯胺衍生物或其藥學上可允許之鹽、或是該等之水合物；
    Figure 109113838-A0305-02-0033-6
  25. 如請求項23或24所述之製造方法，其中，前述第1核粒子成分的平均縱橫比為1.8~10.0。
  26. 如請求項23或24所述之製造方法，其中，前述第2核粒子成分的平均縱橫比為1.0~1.5。
  27. 如請求項23或24所述之製造方法，其中，前述第2核粒子成分的體 積分布基準之50%粒徑(D50)相對於前述第1核粒子成分的體積分布基準之50%粒徑(D50)之比為1：1.1以下。
  28. 如請求項23或24所述之製造方法，其中，前述第2核粒子成分係由至少2種不同成分所構成。
  29. 如請求項23或24所述之製造方法，其進一步包含(e)於步驟(d)所得之醫藥製劑中加入藥學上可允許之添加劑並進行造粒，以獲得顆粒狀製劑的步驟。
  30. 如請求項23或24所述之製造方法，其進一步包含(e’)將步驟(d)所得之醫藥製劑封入明膠、或由源自植物之原料所構成的皮膜，以獲得膠囊狀製劑的步驟。
  31. 一種錠劑之製造方法，其包含將如請求項1至21中任一項所述之醫藥製劑進行打錠成形而獲得錠劑的步驟。
  32. 一種膠囊劑之製造方法，其包含將如請求項1至21中任一項所述之醫藥製劑封入膠囊的步驟。
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