CN1473054A - 制剂用纤维素粒子 - Google Patents

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Abstract

制剂用纤维素粒子，其包含不少于10％量的平均聚合度为60至350的微晶纤维素，并且其具有0.60至0.95g/ml的敲击堆密度，不低于0.7的长宽比，1.10至1.50的形状系数，以及10至400μm的平均粒径。

Description

制剂用纤维素粒子
技术领域
本发明涉及制剂用的纤维素粒子、该粒子的制备方法、其使用方法以及用这些纤维素粒子所制造出的包含活性成分的颗粒。
背景技术
在制备包含有效组分的颗粒时可以使用各种方法。近年来，已经提出了一种包括将活性成分成层于粒子上的方法。特别是因为制药机得到了改进，所以使得将大量活性成分成层于相对较小的粒子上成为可能。结果，提出了各种使活性成分成层的方法。
例如，JP-A 61-1614公开了一种包括将活性成分成层于糖类核粒子上的方法；JP-A 7-173050和JP-A 4-283520公开了包括将活性成分成层于球形核上的方法，并且JP-A 2000-109426公开了一种包括将活性成分成层于微晶纤维素上的方法。
但是，在JP-A 61-1614中所公开的糖类核粒子具有一些如下的问题：
(1)难以制备具有适于活性组分成层的小粒径的核粒子，
(2)当用所述的糖类核粒子和水性的活性成分悬浮液来进行活性组分的成层时，作为核粒子的主要组分的糖自身溶解而使得表面变粘，从而使得该核粒子自身易于发生聚集，和
(3)该核粒子强度弱，并且在流化过程中容易磨损，同时又易于发生核粒子本身的聚集以及核粒子附着到包衣机壁上的现象，因此，收率变差。
此外，在JP-A 7-173050或JP-A 4-283520所公开的球形核被用作核的情况中，该类球形核也具有一些如下的问题：
(1)虽然由于球形核具有抗磨损的能力而几乎不被磨损并且具有优良的流动性，但是为了确保活性成分成层所需的流动性，必需增加气流供给量，并且由于流化过程中的气流量或者核因自身重量而导致的核间的碰撞，使成层的活性成分易于剥落，
(2)虽然球形核具有优良的水吸收性，但是在成层的早期，当水性的活性成分悬浮液的喷雾速度增加时，因为其表面平整，所以易于发生聚集，和
(3)在用于制备口内快速溶解的片剂时，因为该球形核的强度太大，所以当给药时舌头会感到粗糙。
此外，在如JP-A 2000-109426所公开的用微晶纤维素作为核时，仍然存在不易将活性成分成层的问题，这是因为
(1)该粒子具有低的敲击堆密度(tapped bulk density)，因此当以适于活性成分成层的流速供给气流时，其可附着在包衣机上部的任何袋式过滤器上，
(2)其具有较大的休止角，因此其在包衣机中的流动性变差，和
(3)其在易于被磨损，因此不能获得粒度分布窄的颗粒。
本发明的公开
本发明鉴于这些现状，对药学领域中所用粒子的性质进行了广泛的研究，从而完成了本发明。
即，本发明提供
(1)制剂用纤维素粒子，其包含不少于10％的具有60至350的平均聚合度的微晶纤维素，并且其具有0.60至0.95g/ml的敲击堆密度，其长宽比不低于0.7，形状系数为1.10至1.50，并且其平均粒径为10至400μm；
(2)制造如上面(1)所述的制剂用纤维素粒子的方法，该方法包括下列步骤：将纤维素物质水解而获得60至350的平均聚合度，然后对这样水解的产物进行机械研磨而获得不高于15μm的平均粒径；制备包含所得微晶纤维素的分散液；将所述的分散液形成液滴；然后干燥所述的液滴；和
(3)球形颗粒，其特征在于在如上面(1)所述的制剂用粒子的表面或内部包含药物。
实施本发明的最佳方式
本发明的制剂用纤维素粒子包含不少于10％量的具有60至350的平均聚合度的微晶纤维素(在下文中简称为微晶纤维素)。当该微晶纤维素的含量不低于10％时，该粒子可具有适当的强度，并且可以减少在活性成分成层过程中由于摩擦而导致的损耗。从粒子强度和抗摩擦的观点来看，优选该制剂用纤维素粒子包含不少于30％量的微晶纤维素，优选不少于50％，并且更优选不少于70％。从药物制剂简化的观点来看，最优选100％的微晶纤维素。不建议微晶纤维素的含量低于10％，这是因为如果低于10％时会使得粒子强度低，并且由于摩擦而造成的损耗很大。
所用的微晶纤维素具有60至350的平均聚合度。其可以通过将纤维素物质如棉短绒、纸浆或再生纤维水解来获得，其中所述的水解为如酸解、碱解、蒸汽喷发分解或其中两种或三种方式的结合。或者在进行上述化学处理之前或之后可以进行机械处理如粉碎。
不建议平均聚合度超过350，这是因为观察到纤维性状，因此难于对该微晶纤维素进行研磨，此外长宽比下降。不建议平均聚合度低于60，这是因为纤维素分子的缠结度降低，从而使得制剂用纤维素粒子的硬度不足。优选的平均聚合度为100至270，更优选120至200。
在粒子中，还可以加入微晶纤维素以外的其它成分。其实例有粘合剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等)、薄膜包衣剂(例如苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙基纤维素、乙基纤维素水分散液、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、硬化油等等)、表面活性剂(例如蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠等)、赋形剂(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、稻米淀粉、粉糖、乳糖、D-甘露醇、海藻糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠等)、崩解剂(例如低置换度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉等)、无机物质(例如滑石、硬脂酸镁、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、氧化钛等)、以及其它制剂上常用的添加剂。
本发明的制剂用纤维素粒子具有0.60至0.85g/ml的敲击堆密度。不建议该敲击堆密度低于0.60g/ml，这是因为这样的粒子重量太轻，以至于必需降低将这样的粒子投入成层机中时的量。此外，不建议使用该密度的原因还在于在适用于活性成分成层的风量条件下该粒子会附着到安装在包衣机上部的任何袋滤器上，从而使得收率下降。另外，不建议敲击堆密度超过0.85g/ml，这是因为这样的粒子重量太大，以至于必需大大增加适于活性成分成层的粒子流化作用所需的风量。结果，由于高风量而使得活性成分易于剥落，从而使得活性成分的成层发生波动。优选的敲击堆密度为0.60至0.90g/ml。更优选为0.60至0.85g/ml，并且特别优选0.65-0.85g/ml。
本发明的制剂用纤维素粒子具有不低于0.70的长宽比。当长宽比低于0.7时，活性成分成层后颗粒的长宽比变差，从产品美观的角度来看这是不希望出现的。优选长宽比不低于0.75，更优选不低于0.80。
在本发明中，该制剂用纤维素粒子具有1.10至1.50的形状系数。不建议形状系数低于1.10，这是因为各粒子的表面是光滑的，从而使得水性的活性成分悬浮液或粘合剂溶液不易附着。不建议增加喷雾速度，这是因为这样做会在成层的过程中易于发生聚集。另一方面，不建议形状系数高于1.50，这是因为这种粒子的表面凸凹过多，以至于活性成分成层后的颗粒的凸凹多，从而使得颗粒的美观程度下降。此外，不建议形状系数高于1.50的原因还在于这种粒子在受到摩擦时易于磨损，从而易于造成粒子的聚集，并且因此而使得颗粒的粒度分布宽。此外，因为难于控制活性成分的释放速率，所以不建议对有大量凸凹的颗粒进行包衣。优选的形状系数为1.15至1.50，更优选1.15至1.45。
在本发明中，该制剂用纤维素粒子具有10至400μm的平均粒径。因为难于进行活性成分的成层并且粒子本身易于发生聚集，所以不建议平均粒径低于10μm。此外，也不建议平均粒径高于400μm，这是因为这样会制造出粒径大的成层颗粒，其可能使舌头感到粗糙，因此使得服用性变差。此外，这样的大粒径在用于制备包含颗粒的片剂时会使得含量产生波动。此外，不建议的原因还在于在需要使用小粒径颗粒时所被成层的活性成分的数量会受到限制。该平均粒径优选50至400μm，更优选50至300μm，特别优选50至200μm。
优选地，本发明的制剂用纤维素粒子具有0.15至0.60m2/g的比表面积。不优选低于0.15m2/g的比表面积，因为此时粒子表面变得平滑，使得水性的活性成分悬浮液或粘合剂溶液难于附着到其上。因为在成层过程中易于发生聚集，所以不优选增加喷雾速率。因为粒子受到摩擦易于被磨损，从而造成粒子的聚集，因此而将制备出具有宽的、不均匀的粒度分布的颗粒，所以不优选高于0.60m2/g的比表面积。
优选地，本发明的制剂用纤维素粒子具有不低于1.50％的水汽吸附量。优选该水汽吸附量不低于1.50％，这是因为如果吸水性不足，当活性成分的悬浮液被喷雾或当用水性粘合剂溶液来进行活性成分的成层时，可能会导致粒子聚集并且其将被附着到包衣机的壁上。
优选地，本发明的制剂用纤维素粒子具有130至630mN的负荷峰值。不优选低于130mN的负荷峰值是因为这种粒子的强度不足，因此在成层的过程中粒子由于摩擦或撞击而易于磨损，从而造成粒子的聚集，因此制造的颗粒具有宽的和不均匀的粒度分布。不优选高于630mN的负荷峰值是因为这种粒子的强度太大，从而当给药时会使得舌头感觉粗糙。
优选地，本发明的制剂用纤维素粒子具有不高于41°的休止角。不优选超过41°的休止角是因为这种粒子的流动性差，从而使得在活性成分的成层过程中发生粒子的聚集。更优选地，休止角不高于39°，并且更加优选地不高于37°。
希望该制剂用的纤维素粒子的脆性低。不希望其脆性高是因为脆性高的粒子受到摩擦时易于磨损，从而造成粒子的聚集，因此制造出的颗粒具有宽并且不均匀的粒度分布。
制造本发明的制剂用纤维素粒子的方法应该包括如下所述的湿式研磨步骤和喷雾干燥步骤。当使用包含这两个步骤的方法时，可得到具有这里所定义的物理性质的制剂用纤维素粒子。否则很难获得本发明的制剂用纤维素粒子，特别是很难获得同时满足具有相对小的平均粒径和大的形状系数要求的纤维素粒子。
例如，本发明的制剂用纤维素粒子可以用下面的方法来制造。
首先，将纤维素物质如棉短绒、纸浆和再生纤维进行水解，如酸解、碱解、蒸汽喷发分解或其中两种或三种方式的结合，从而获得60至350的聚合度。在进行水解前，可以实施如下所述的机械处理。通过对所得水解混合物过滤、洗涤或倾析而获得的纤维素本身的分散液优选具有不高于300μS/cm的电导率。不优选超过300μS/cm的电导率，这是因为在水解时产生的杂质会污染该制剂用的纤维素粒子。将该分散液进行纯化以获得优选不高于150μS/cm的电导率，并且特别优选地该电导率不高于75μS/cm，从而可以获得饼状(cake-like)的产物，然后用其进行随后的湿式研磨步骤。
在湿式研磨步骤中，通过例如研磨处理来对上面所得的饼状产品进行机械处理。或者可将其转化成包含该饼状产物的分散液，然后通过例如研磨处理来对其进行机械处理。或者，可通过其组合来对其进行处理。由此，在该纤维素分散液中的微晶纤维素的粒径不高于15μm。不建议该粒径超过15μm，这是因为如果粒径超过15μm的话，会使得该制剂用纤维素粒子的敲击堆密度变低，同时粒子强度下降。该粒径优选不超过13μm，更优选不超过10μm。
当通过倾析法等进行纯化时，可以纤维素分散液直接进行机械处理。
或者，通过将纤维素分散液进行干燥而获得的微晶纤维素粉末可进行如上所述的粉碎或研磨处理，然后与水混合，从而获得所需的粒径。或者可以将该粉末与水混合而得到悬浮液，然后将该悬浮液进行如上所述的研磨处理，从而获得所需的粒径。或者，该粉末可以用上述方法的组合来进行处理。此外，通过将微晶纤维素进行粉碎或研磨所获得的粉末一旦干燥，就可以与在水解后已经通过湿式研磨调整了粒径的微晶纤维素进行混合，从而获得纤维素分散液。
该机械处理可以通过常规的方法来进行。一种实施方案如下。当对该饼状产物进行处理时，可以使用混合搅拌机(例如，万能混合搅拌机等)或混练研磨机(例如，乳钵、捏合机等)，在例如25至80％，优选30至60％的固体含量下进行粉碎。当对分散液进行处理时，可以使用混合分散机(例如均化机、高压均化机等)或介质研磨机(例如湿式振动研磨机、湿式行星式振动研磨机、湿式球磨机、湿式涂料振动器等)，在1至30％的固体含量下进行粉碎。
将所得的经研磨的饼状产物和包含经研磨的纤维素的分散液稀释至约1至25％的浓度，从而获得纤维素自身的分散液，其粒径易于控制到在如下所述的干燥步骤中所需的粒径。将该纤维素自身的分散液的pH值调至5至8.5。
当含有微晶纤维素以外的其它成分时，可以在水解后将所述的活性成分与该饼状产物进行混合，或者可以将所述的活性成分与用上述方法所得的纤维素分散液进行混合。
随后，将前述的纤维素分散液转变成液滴，然后通过喷雾干燥来对其进行干燥，其中所述的喷雾干燥可使用旋转盘、双流成对喷嘴、压力喷嘴等。
用于喷雾干燥的机械和喷雾干燥的方法不受限制。但是，从赋予本发明制剂用纤维素粒子的特性的角度而言，建议使用旋转盘的喷雾干燥法。在用旋转盘来进行喷雾干燥法的过程中，液体进料的速度、液体的固体含量、旋转盘的直径、旋转盘的速度和干燥温度并没有特别的限制。一个实施方案如下。将固体含量大于或等于1％的包含微晶纤维素的分散液供给到直径为3至50cm的旋转盘上，该旋转盘以500至30000rpm的速度动转，同时控制该液体的进料速度和干燥温度，从而获得所需的粒径。
用于进行喷雾干燥的微晶纤维素分散液中的固体含量优选为1至25％。优选固体含量等于或高于1％，这是因为如果粒子的聚集不足，则难以获得具有所需粒径的微晶纤维素粒子。并且从干燥效率的角度来看，其也是优选的。另一方面，不优选超过25％的固体含量，这是因为固体含量超过25％时，该纤维素分散液的粘度增加，因此在干燥后易于产生粗大的粒子。该固体含量更优选为3至20％，最优选为5至20％。
干燥后的制剂用纤维素粒子的干燥失重优选不高于10％，更优选不高于7％，特别优选不高于5％。
在喷雾干燥完成后，如果需要的话，可以进行筛分和分粒，从而将平均粒径限制在10至400μm。从该制剂用纤维素的性质的角度来说，优选窄的粒度分布。
本发明的制剂用纤维素粒子可以通过将包含研磨至所需粒径程度的微晶纤维素的分散液进行干燥以聚集成液滴来进行制备。因此，其具有高长宽比、高敲击堆密度、适宜的形状系数、易于调节的粒度分布、适宜的比表面积、高水汽吸附量和适宜的粒子强度。
为了将活性成分成层于该制剂用纤维素粒子上，可以使用常规的方法。可以用下面所述的方法来使活性成分成层，但该方法并非对实施本发明的方式进行限制。
即，(1)一种方法，该方法包括在用流化床造粒包衣装置(或旋转流化床型造粒包衣装置、配有武斯特氏(Wurster)柱的流化床造粒包衣装置或配有改进的武斯特氏柱的流化床造粒包衣装置)对制剂用纤维素粒子进行流化的同时，将在粘合剂的溶液中溶解或悬浮活性成分而制备的液体进行喷雾制剂用，(2)一种方法，该方法包括在离心流化型包衣装置中转动制剂用微晶纤维素粒子的同时，将粘合剂的溶液连续进行喷雾并同时将活性成分(以及赋形剂，如果需要的话)的粉末进行给料制剂用，(3)一种方法，该方法包括在用高速的混合造粒装置转动纤维素粒子的同时，添加可被粒子吸收量的活性成分和粘合剂溶液，和(4)一种方法，该方法包括将制剂用纤维素粒子浸入到活性成分和粘合剂溶液中。在任何一种方法中，当需要时，可以进行如除去干燥的聚集粒子的操作。
在本发明中所用的活性成分是用于治疗、预防或诊断人或动物疾病的活性物质。
该活性成分的实例有抗癫痫药物(乙酰苯丁脲、扑痫酮等)、解热剂、镇痛剂和抗炎药物(醋氨酚、苯基乙酰基甘氨酸二甲基酰胺、双氯灭痛、羟保泰松、安乃近(sulpyrine)、布洛芬、酮洛芬、盐酸tinolidine、盐酸苄达明、盐酸噻拉米特、吡罗昔康等)、抗眩晕药物(乘晕宁、眩晕停等)、精神病药物(盐酸氯丙嗪、左旋甲丙嗪马来酸盐、培拉嗪马来酸盐、奋乃静、地西泮、奥沙西泮等)、骨骼肌松弛剂(氯唑沙宗、氯苯甘醚氨基甲酸盐、氯美扎酮、盐酸乙哌立松等)、植物性神经系统药物(氨甲酸甲胆碱、溴化新斯的明、溴化吡啶斯的明等)、解痉剂(布托溴铵(butropium bromide)、N-丁基溴化东莨菪碱、溴化丙胺太林、盐酸罂粟碱等)、抗帕金森病药(盐酸苯海索等)、抗组胺药(盐酸苯海拉明、d1-马来那敏、d-马来那敏盐、异丙嗪、美喹他嗪等)、强心剂(氨茶碱、咖啡因、d1-盐酸异丙肾上腺素、盐酸乙苯呋林等)、抗心律失常药(双异丙吡胺等)、利尿药(氯化钾、氢氯噻嗪、乙酰唑胺等)、降血压药(六甲溴铵、盐酸肼屈嗪、盐酸普萘洛尔、卡托普利、甲基多巴等)、血管扩张药(盐酸依他苯酮、盐酸卡波孟、戊四硝酯、双密达莫、枸橼酸烟胺乙酯(nicametate citrate)等)、动脉硬化药(卵磷脂等)、循环器官药(盐酸尼卡地平、盐酸甲氯芬酯、吡醇氨酯、胡泮钙(calcium hopantenate)、己酮可可碱等)、呼吸促进剂(盐酸回苏灵等)、镇咳祛痰药(氢溴酸右美沙芬、那可丁、L-半胱氨酸甲酯盐酸盐、茶碱、盐酸麻黄碱等)、利胆药(脱氢胆酸等)、消化器官药(甲氧氯普胺、多潘立酮等等)、维生素(呋喃硫胺、奥托硫胺(octotiamine)、盐酸吡哆辛、烟酸、抗坏血酸等)、抗生素类物质(红霉素、吉他霉素、交沙霉素、四环素等)及化疗药物(异烟肼、乙硫异烟胺、呋喃妥因、依诺沙星、氧氟沙星、诺氟沙星等等)。在本发明中，可以将两种或多种活性成分同时成层或在形成一层后再形成另一层。
被成层的活性成分的量由剂量来决定。另外，这里所涉及的量指的是被成层到制剂用纤维素表面上的活性成分的量。详细地说明如下一个实施方案。当即使以极低的剂量也能预期该活性成分的作用时，以起始颗粒的重量为基础，被成层的量为约0.01重量％。当需要大剂量以获得活性成分的作用时，该量为约500重量％。
在将活性成分成层于制剂用纤维素粒子上时，该活性成分可与添加剂一起成层以易化各操作、防止活性成分在后面的操作过程中剥落、控制活性成分的溶解速率或增强稳定性。添加剂的实例有：粘合剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等)、薄膜包衣剂(例如苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、乙基纤维素水分散液、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、硬化油等)、表面活性剂(例如蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧化丙二醇、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠等)、赋形剂(例如玉米淀粉、稻米淀粉、粉糖、乳糖、微晶纤维素、粉状纤维素、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠等)、崩解剂(例如低置换度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉等)、无机物质(例如滑石、硬脂酸镁、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、氧化钛等)、以及其它的物质。
在活性成分成层中所用的介质不受限制。可以使用水、乙醇以及其它适于制剂用的有机溶剂。可以使用通过将活性成分和粘合剂溶解或分散于溶剂中而制备的液体来进行成层。
一种优选的方式如下。为了改善服用的难易程度、改善外观、防潮、抗氧化、调节活性成分的溶解速率(例如制备控释药物或肠溶药物)或掩盖活性成分的苦味或气味，可以将水性涂膜或溶剂涂膜应用于通过将活性成分成层于本发明的纤维素粒子上制得的颗粒上。
用于该类膜包衣的薄膜包衣剂可以是常规的薄膜包衣剂。其实例有水溶性薄膜包衣剂(例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、控释薄膜包衣剂(例如乙基纤维素、乙基纤维素水分散液、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物乳剂等)、和肠溶薄膜包衣剂(例如苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S等等)。此外，可以单独使用上述的包衣剂或组合使用两种或多种上述的包衣剂来进行包衣，如果需要的话，还可以同时使用其它的水溶性材料从而来完成掩盖苦味、掩盖气味、防潮和抗氧化的目的。但是，薄膜包衣剂并不仅限于这里所列的薄膜包衣剂。
为涂敷含有上述薄膜包衣剂的膜，可以使用常规的手段。常规手段有流化床造粒包衣装置、配有武斯特氏柱的流化床造粒包衣装置或配有改进的武斯特氏柱的流化床造粒包衣装置、离心的流化床型造粒包衣装置和旋转流化床型造粒包衣装置。
本发明的带有成层的活性成分的颗粒或为了控制溶解速率等目的而对带有成层的活性成分的颗粒进行膜包衣而获得的膜包衣的颗粒可以直接进行给药。或者可以在将其胶囊化后进行给药或可以与其它的药物混合进行给药。或者，它们可以与其它的赋形剂、活性成分、包含活性成分的颗粒或膜包衣的颗粒进行混合，然后可以将其制备成片剂从而以包含颗粒的片剂的形式被应用。
用于测定制剂用纤维素粒子的方法概括如下：
·微晶纤维素的聚合度
使用第13版日本药典中所叙述的微晶纤维素确定试验(3)。
·经研磨的粒子的粒径[μm]
将干燥前的纤维素水分散液用水进行稀释从而获得一种表现出具有适宜透光度的浓度，进行一分钟的超声后，在对该进行了稀释的分散液进行搅拌的同时用激光衍射型粒径分布分析器(LA-910型，由Horiba，Ltd.制造)在相对折光率为1.2和摄取次数为10的条件下测定基于体积的平均粒径。
·pH
将干燥前的纤维素水分散液调整至25℃，随后用玻璃电极型氢离子密度计(D-21型，由Horiba，Ltd.制造)来测定其pH值。
·电导率(IC)[μS/cm]
将干燥前的纤维素水分散液调整至25℃，随后用电导率测定装置(D-21型，由Horiba，Ltd.制造)来测定其电导率。
·制剂用纤维素粒子的敲击堆密度
将30克粒子粗略填充到一个100ml的玻璃量筒中，然后在低冲击性的支撑物如覆盖有橡胶层的桌子上进行手动敲击。进行敲击，使该量筒从几厘米的高度垂直落到该支撑物上直至粒子不再被压缩。在完成敲击后，测定该粒子层的体积并将其除以30。重复测定三次，将结果进行平均。
·制剂用纤维素粒子的长宽比
将用数字显微镜(带有VH-501透镜的VH-7000型，由KEYENCECo.制造)摄制的图像以TIFF文件的形式进行储存，象素为1360×1024，然后用图像处理分析软件(Image Hyper II，由DegiMo Co.开发)，对100个粒子进行处理以获得其横截面的长宽比(短径/长径)，然后对所得结果进行平均。
·制剂用纤维素的形状系数
将用数字显微镜(带有VH-501透镜的VH-7000型，由KEYENCECo.制造)摄制的图像以TIFF文件的形式进行储存，象素为1360×1024，然后用图像处理分析软件，对100个粒子进行处理以获得其形状系数，然后对所得结果进行平均。可以用如下的方程式来获得形状系数。当一个球上无凸凹时，该值为1。随凸凹增加该值增加，即大于1。
形状系数＝(粒子的周长)2/(4π×(粒子面积的总和)
·制剂用纤维素粒子的平均尺寸[μm]
使用Ro-Tap筛振动器(A型筛振动器，由Hirako Seisaku-shoCo.，Ltd.制造)，用JIS标准筛(Z8801-1987)将样品(30g)筛分15分钟，从而测定粒度分布。将所累积的50重量％的粒度作为平均粒径。重复测量三次，将所得结果进行平均。
在制剂用纤维素的平均粒径小于38μm时，将粒子分散于水中。其后，按照上述经研磨的粒子的粒径的测定方法来测定其平均粒径。
·制剂用纤维素粒子的比表面积
在105℃下，在鼓风恒温干燥器(FC-610型，由Toyo SeisakushoKaisha，Ltd.制造)中将样品干燥3小时，并将其以确保风流路的方式进料到一个测定室(measurement cell)中。该室被安装于一个流动式比表面积自动测定装置(Flowsorb 2300，由Shimadzu Corporation制造)的脱气部上，然后用夹套式加热器在120℃下脱气15分钟。在除去附着在室内壁上的水汽后，以氮气/(氮气+氦气)＝0.3的流量比来测定比表面积。重复测定三次，将所得的结果进行平均。
·制剂用纤维素粒子的水汽吸附
在105℃下，在鼓风恒温干燥器中将样品干燥3小时。其后，将样品(约30g)放置于动态蒸汽吸收测定装置(DVS-1型，由SurfaceMeasurement Systems Ltd.制造)中，然后在25℃、氮气气氛和0％的相对湿度(RH)的设定条件下进行干燥，直至粒子的重量充分达到恒重(重量波动不高于0.02％)。其后，将相对湿度设定于5％RH，将其放置至平衡(重量波动不超过0.02％)。随后，将相对湿度设定于10％，将其放置至平衡(重量波动不超过0.02％)。其后，每次将相对湿度改变5％，重复进行该操作，即在15％RH、20％RH、25％RH、30％RH和35％RH重复进行该过程，从而求出在30％相对湿度下的粒子重量和0％相对湿度下的粒子重量间的差。该重量差与0％相对湿度下粒子重量的比被定义为水汽吸附量。重复测定三次，将所得结果进行平均。
·制剂用纤维素的负荷峰值
这些值是用颗粒强度测定装置(GRANO，由Okada Seiko Co.，Ltd制造)，在250μm/秒的测定速度下来进行测定的，将相对位移和负荷的波形中倾斜的拐点作为该负荷值。在所测粒子粒径的小于或等于50％的位移处，将在颗粒强度测定仪器的顶端小片(chip)的最小移动距离(1μm)的两倍或三倍的位移宽度内所观察到的没有负荷变化的点、或在相同位移宽度内负荷开始下降的第一个点作为拐点。测定一百个颗粒的拐点，然后将其进行平均。
·制剂用纤维素粒子的休止角(°)
用粉末测定仪(PT-R型，由Hosokawamicron Co.制造)来进行测定并且重复测定三次。将所得结果进行平均。
将参考下面的实施例来对本发明进行详细的解释。
实施例1
将市售的牛皮纸浆(在下文中简称为KP)切割成碎片，然后在105℃的10％盐酸水溶液中水解30分钟。将所得的酸不溶性残余物过滤，然后用水进行洗涤，得到固体浓度为约40％的微晶纤维素的饼状产物。发现该饼状产物具有153的聚合度。如表1所示，该聚合度与通过将该饼状产物进行研磨和干燥所得的粒子的聚合度相同。将该饼状产物用万能混合搅拌机(5DM-03R型，由Sanei Seisakujo Co.制造)研磨1小时。向其中加入水。用均化混合器(T.K.HOMO MIXER MARK2II型，由TokushuKika Kogyo Co.，Ltd.制造)将经研磨的饼状产物和水的混合物制备成固体含量为12.5重量％的纤维素分散液。在对粒径、pH和IC进行调节后，用约8cm的旋转盘将该分散液喷雾干燥，干燥操作条件为圆盘转速为约5000rpm，流量为约6l/小时，给气温度为约170℃，排气温度为约85℃。用网眼为177μm的筛网除去粗大的粒子，然后通过使其通过网眼为75μm的筛网来除去细小的粒子。从而获得制剂用纤维素粒子A。干燥前的纤维素分散液中的经研磨粒子的粒径和制剂用纤维素粒子A的物理性质如表1所示。
实施例2
向实施例1的经研磨的饼状产物中加入水，用均化混合器将该混合物制备成固体含量为15重量％的纤维素分散液。在对粒径、pH和IC进行调节后，按照与实施例1相同的条件将该分散液喷雾干燥。用网眼为212μm的筛网除去粗大的粒子，然后通过使其通过网眼为75μm的筛网来除去细小的粒子。从而获得制剂用纤维素粒子B。干燥前的纤维素分散液中的经研磨粒子的粒径和制剂用纤维素粒子B的物理性质如表1所示。
实施例3
向实施例1所得的固体含量为40％的饼状产物中加入水，用均化混合器将该混合物制备成固体含量为约10重量％的纤维素分散液。在120MPa的压力下使该分散液通过高压破碎机(MICROFLUIDIZERM-610型，由Microfluidics Co.制造)三次，从而完成该破碎处理。在对粒径、pH和IC进行调节后，按照与实施例1相同的条件将该分散液喷雾干燥，只是将供气温度变为180℃。用网眼为75μm的筛网除去粗大的粒子，然后用网眼为45μm的筛网除去细小的粒子。从而获得制剂用纤维素粒子C。干燥前的纤维素分散液中的经研磨粒子的粒径和制剂用纤维素粒子C的物理性质如表1所示。
实施例4
向实施例1所得的经研磨的饼状产物中加入水，用均化混合器将该混合物制备成固体含量为约18重量％的纤维素分散液。在对粒径、pH和IC进行调节后，按照与实施例1相同的条件将该分散液喷雾干燥。用网眼为212μm的筛网除去粗大的粒子，然后通过使其通过网眼为106μm的筛网来除去细小的粒子。从而获得制剂用纤维素粒子D。干燥前的纤维素分散液中的经研磨粒子的粒径和制剂用纤维素粒子D的物理性质如表1所示。
实施例5
将市售的溶解纸浆(在下文中简称为DP)切割成碎片，然后将其用105℃的10％盐酸水溶液水解10分钟。将所得的酸不溶性残余物过滤，然后用水进行洗涤，得到固体浓度为约40％的微晶纤维素的饼状产物。将该饼状产物用万能混合搅拌机研磨1小时。向其中加入水。用均化混合器将该经研磨的饼状产物和水的混合物制备成固体含量为15重量％的纤维素分散液。在120MPa的压力下使该分散液通过高压破碎机三次，从而完成破碎处理。在对粒径、pH和IC进行调节后，按照与实施例1相同的条件对该分散液进行喷雾干燥，只是将旋转盘的旋转速度变为4000rpm。用网眼为300μm的筛网除去粗大的粒子，然后用网眼为177μm的筛网除去细小的粒子。从而获得制剂用纤维素粒子E。干燥前的纤维素分散液中的经研磨粒子的粒径和制剂用纤维素粒子E的物理性质如表1所示。
实施例6
将市售的KP切割成碎片，然后将其用105℃的10％盐酸水溶液水解60分钟。将所得的酸不溶性残余物过滤，然后用水进行洗涤，得到固体浓度为约40％的微晶纤维素的饼状产物。将该饼状产物用万能混合搅拌机研磨1小时。向其中加入水。用均化混合器将该经研磨的饼状产物和水的混合物制备成固体含量为13重量％的纤维素分散液。在120MPa的压力下使该分散液通过高压破碎机三次，从而完成破碎处理。在对粒径、pH和IC进行调节后，按照与实施例1相同的条件对该分散液进行喷雾干燥。用网眼为150μm的筛网除去粗大的粒子，然后通过使其通过网眼为63μm的筛网来除去细小的粒子。从而获得制剂用纤维素粒子F。干燥前的纤维素分散液中的经研磨粒子的粒径和制剂用纤维素粒子F的物理性质如表1所示。
实施例7
将市售的DP切割成碎片，然后用105℃的3％盐酸水溶液水解15分钟。将所得的酸不溶性残余物过滤，然后用水进行洗涤，得到固体浓度为约40％的微晶纤维素的饼状产物。将该饼状产物用万能混合搅拌机研磨1小时。向其中加入水。用均化混合器将该经研磨的饼状产物和水的混合物制备成固体含量为15重量％的纤维素分散液。在对粒径、pH和IC进行调节后，按照与实施例1相同的条件对该分散液进行喷雾干燥。用网眼为300μm的筛网除去粗大的粒子，然后通过使其通过网眼为75μm的筛网来除去细小的粒子。从而获得制剂用纤维素粒子G。干燥前的纤维素分散液中的经研磨粒子的粒径和制剂用纤维素粒子G的物理性质如表2所示。
实施例8
用万能混合搅拌机将实施例7所得的饼状产物研磨30分钟。向其中加入水。用均化混合器将该经研磨的饼状产物和水的混合物制备成固体含量为20重量％的纤维素分散液。在对粒径、pH和IC进行调节后，按照与实施例1相同的条件对该分散液进行喷雾干燥，只是将流量变为约6.5l/小时并且将旋转盘的旋转速度变为2000rpm。用网眼为420μm的筛网除去粗大的粒子，然后通过使其通过网眼为350μm的筛网来除去细小的粒子。从而获得制剂用纤维素粒子H。干燥前的纤维素分散液中的经研磨粒子的粒径和制剂用纤维素粒子H的物理性质如表2所示。实施例9
向实施例1的经研磨的饼状物中加入水，然后用均化混合器将该混合物制备成固体含量为14重量％的纤维素分散液。在对粒径、pH和IC进行调节后，将该分散液与12重量％的乳糖水溶液进行混合，混合比例为1000g分散液比500g乳糖水溶液，然后按照与实施例1相同的条件对该混合物进行喷雾干燥。用网眼为212μm的筛网除去粗大的粒子，然后通过使其通过网眼为75μm的筛网来除去细小的粒子。从而获得制剂用纤维素粒子I。加入乳糖水溶液前的纤维素分散液中的经研磨粒子的粒径和制剂用纤维素粒子I的物理性质如表2所示。
实施例10
向实施例1的经研磨的饼状物中加入水，然后用均化混合器将该混合物制备成固体含量为9重量％的纤维素分散液。在对粒径、pH和IC进行调节后，将该分散液与9重量％的乳糖水溶液进行混合，混合比例为1000g分散液比1000g乳糖水溶液，然后按照与实施例1相同的条件对该混合物进行喷雾干燥，只是将给气温度变为约180℃。用网眼为150μm的筛网除去粗大的粒子，然后通过使其通过网眼为63μm的筛网来除去细小的粒子。从而获得制剂用纤维素粒子J。加入乳糖水溶液前的纤维素分散液中的经研磨粒子的粒径和制剂用纤维素粒子J的物理性质如表2所示。
实施例11
向实施例1的经研磨的饼状物中加入水，然后用均化混合器将该混合物制备成固体含量为8重量％的纤维素分散液。在对粒径、pH和IC进行调节后，将该分散液与17.1重量％的乳糖水溶液和3重量％的羟丙基纤维素(L型，由Nippon Soda Co.，Ltd.制造)水溶液进行混合，混合比例为500g分散液比900g乳糖溶液比200g羟丙基纤维素溶液，然后按照与实施例1相同的条件对该混合物进行喷雾干燥，只是将给气温度变为约180℃。用网眼为150μm的筛网除去粗大的粒子，然后通过使其通过网眼为75μm的筛网来除去细小的粒子。从而获得制剂用纤维素粒子K。加入乳糖水溶液前的纤维素分散液中的经研磨粒子的粒径和制剂用纤维素粒子K的物理性质如表2所示。
实施例12
向实施例1的经研磨的饼状物中加入水，然后用均化混合器将该混合物制备成固体含量为14.7重量％的纤维素分散液。在对粒径、pH和IC进行调节后，将该分散液与1.5重量％的羟丙基纤维素(L型，由Nippon Soda Co.，Ltd.制造)水溶液进行混合，混合比例为1000g分散液比200g羟丙基纤维素水溶液，然后在与实施例1相同的条件下对该混合物进行喷雾干燥。用网眼为300μm的筛网除去粗大的粒子，然后通过使其通过网眼为150μm的筛网来除去细小的粒子。从而获得制剂用纤维素粒子L。加入羟丙基纤维素水溶液前的纤维素分散液中的经研磨粒子的粒径和制剂用纤维素粒子L的物理性质如表2所示。
实施例13
将实施例1所得的固体含量为约40％的饼状产物用万能混合机研磨90分钟。向经研磨的饼状产物中加入水，然后用均化混合器将该混合物制备成固体含量为3重量％的纤维素分散液。在对粒径、pH和IC进行调节后，使用与实施例1相同的旋转盘将该分散液进行喷雾干燥，所用干燥操作条件为旋转盘旋转速度为约25000rpm，流量为约3l/小时，给气温度为约180℃，排气温度为约85℃。用网眼为38μm的筛网除去粗大的粒子，从而获得制剂用纤维素粒子M。发现该制剂用纤维素粒子M具有0.62g/ml的敲击堆密度。该纤维素分散液中的经研磨粒子的粒径和制剂用纤维素粒子M的物理性质如表3所示。
实施例14
用万能混合搅拌机将实施例6所得的饼状产物研磨1小时。向经研磨的饼状产物中加入水，然后用均化混合器将该混合物制备成固体含量为15％的纤维素分散液。在120MPa的压力下使该分散液通过高压破碎机三次，从而完成破碎处理。在对粒径、pH和IC进行调节后，在与实施例1相同的条件下对该分散液进行喷雾干燥，只是将旋转盘的旋转速度变为4000rpm。用网眼为212μm的筛网除去粗大的粒子，然后用网眼为75μm的筛网除去细小的颗粒。从而获得制剂用纤维素粒子N。发现该制剂用纤维素粒子N具有0.62g/ml的敲击堆密度。该纤维素分散液中的经研磨粒子的粒径和制剂用纤维素粒子N的物理性质如表3所示。
实施例15
向实施例1的经研磨的饼状物中加入水，然后用均化混合器将该混合物制备成固体含量为10.0重量％的纤维素分散液。在对粒径、pH和IC进行调节后，将该分散液与10.0重量％的乳糖水溶液、10.0重量％的玉米淀粉分散液和5.0重量％的羟丙基纤维素(L型，由NipponSoda Co.，Ltd.制造)进行混合，混合比例为300g分散液对200g乳糖溶液、480g的玉米淀粉分散液和40g的羟丙基纤维素，然后在与实施例1相同的条件下对该混合物进行喷雾干燥，只是将给气温度变为180℃。用网眼为150μm的筛网除去粗大的粒子，然后通过使其通过网眼为75μm的筛网来除去细小的粒子。从而获得制剂用纤维素粒子O。加入乳糖水溶液前的纤维素分散液中的经研磨粒子的粒径和制剂用纤维素粒子O的物理性质如表3所示。比较例1
向由实施例1所得的固体含量为约40％的饼状产物中加入水，然后用均化混合器将该混合物制备成固体含量为15重量％的纤维素分散液。在对粒径、pH和IC进行调节后，将该分散液在与实施例1相同的条件下进行喷雾干燥。用网眼为212μm的筛网除去粗大的粒子，然后通过使其通过网眼为45μm的筛网来除去细小的粒子。从而获得制剂用纤维素粒子P。干燥前的纤维素分散液中的纤维素粒子的粒径和粒子P的物理性质如表3所示。比较例2
将市售的DP切割成碎片，然后用105℃的1％盐酸水溶液在水解10分钟。将所得的酸不溶性残余物过滤，然后用水进行洗涤，得到固体浓度为约40％的微晶纤维素的饼状产物。将该饼状产物用万能混合搅拌机研磨10分钟。向其中加入水。用均化混合器将该经研磨的饼状产物和水的混合物形成固体含量为15重量％的纤维素分散液。在对粒径、pH和IC进行调节后，在与实施例1相同的条件下对该分散液进行喷雾干燥。用网眼为300μm的筛网除去粗大的粒子，然后通过使其通过网眼为106μm的筛网来除去细小的粒子。从而获得制剂用纤维素粒子Q。干燥前的纤维素分散液中的经研磨粒子的粒径和粒子Q的物理性质如表3所示。比较例3
用万能混合搅拌机将比较例2所得的饼状产物研磨1小时。向其中加入水。用均化混合器将该经研磨的饼状产物和水的混合物形成固体含量为10重量％的纤维素分散液。在120MPa的压力下使该分散液通过高压破碎机三次，从而完成破碎处理。在对粒径、pH和IC进行调节后，在与实施例1相同的条件下对该分散液进行喷雾干燥，只是将给气温度变为180℃。用网眼为250μm的筛网除去粗大的粒子，然后通过使其通过网眼为75μm的筛网来除去细小的粒子。从而获得制剂用纤维素粒子R。干燥前的纤维素分散液中的经研磨粒子的粒径和粒子R的物理性质如表3所示。比较例4
根据JP-A 7-173050中所公开的方法，将1.5kg的微晶纤维素放入到高速搅拌造粒机(FM-VG-10型，由Powrex Co.制造)中，向其中加入1.0kg的水，然后将该混合物捏合5分钟。将所得的1公斤湿颗粒转移到Malmerizer(Q-230型，由Fuji Paudal Co.，Ltd.制造)中，然后将其以500rpm的速度转动10分钟，同时以10g/分钟的速度喷水，从而将该颗粒形成球形。此后，在热气干燥机(PV-211型，由TabaiESPEC Co.制造)中，将这些球形物在40℃下干燥一天一夜。用网眼为150μm的筛网除去粗大的粒子，然后用网眼为75μm的筛网来除去细小的粒子，从而获得制剂用纤维素粒子S。粒子S的物理性质如表4所示。比较例5
用与比较例4相同的方法来进行粒子的制备。用网眼为212μm的筛网除去粗大的粒子，并且用网眼为106μm的筛网来除去细小的粒子，从而获得制剂用纤维素粒子T。粒子T的物理性质如表4所示。比较例6
用与比较例4相同的方法来进行粒子的制备，只是将加入的水增加至1.2kg。用网眼为300μm的筛网除去粗大的粒子，并且用网眼为212μm的筛网来除去细小的粒子，从而获得制剂用纤维素粒子U。粒子U的物理性质如表4所示。比较例7
将市售的结晶纤维素(AVICEL(注册商标)PH-200，由FMC Co.制造)通过网眼为45μm的筛网以除去细小的粒子，从而获得粒子V。粒子V的物理性质如表4所示。比较例8
将废人造丝切碎，然后用100℃的10％盐酸水溶液将其水解40分钟。将所得的酸不溶性残余物用热水通过倾析法进行洗涤，然后将其制备成固体含量为10重量％的纤维素分散液。在对粒径、pH和IC进行调节后，在与实施例1相同的条件下对该分散液进行喷雾干燥，只是将给气温度变为180℃。用网眼为75μm的筛网除去粗大的粒子，然后用网眼为45μm的筛网来除去细小的粒子，从而获得制剂用纤维素粒子W。干燥前的纤维素分散液中的经研磨粒子的粒径和粒子W的物理性质如表4所示。比较例8
将市售的糖类球形核粒子(NONPAREIL(注册商标)NP101“32-42”(精制糖∶玉米淀粉＝7∶3)，由Freund Industrial Co.，Ltd.制造)通过网眼为420μm的筛网进行筛分以除去粗大的粒子，从而获得粒子X。粒子X的物理性质如表4所示。
实施例16
用带有切向(tangential)底部喷雾器的旋转流化床型造粒包衣机(“MULTIPLEX”MP-01型，由Powrex Co.制造)将1.0kg得自实施例1的制剂用纤维素粒子A在如下的条件下流化20分钟：旋转盘的旋转速度：450rpm，喷雾的气压：0.16MPa，喷雾的空气流量：40l/分钟，保护气压：0.20MPa，给气温度：室温(无加热器)，排气温度：室温，风量：40m3/小时。与该粒子的流动性、脆性以及其与袋滤器的附着有关的结果如表5所示。
实施例17
将得自实施例2的粒子B在与实施例16相同的条件下流化20分钟。与粒子的流动性、脆性以及其与袋滤器的附着有关的结果如表5所示。比较例10
将得自比较例1的粒子P在与实施例14相同的条件下流化20分钟。与粒子的流动性、脆性以及其与袋滤器的附着有关的结果如表5所示。比较例11
将得自比较例7的粒子V在与实施例16相同的条件下流化20分钟。与粒子的流动性、脆性以及其与袋滤器的附着有关的结果如表5所示。
实施例18
除将风量变为50m3/小时外，在与实施例16相同的条件下，将1.0kg得自实施例8的制剂用纤维素粒子H流化10分钟，与粒子的流动性、脆性以及其与袋滤器的附着有关的结果如表6所示。比较例12
在与实施例18的条件相同的条件下，将得自比较例9的粒子X流化10分钟。与粒子的流动性、脆性以及其与袋滤器的附着有关的结果如表6所示。
实施例19
用带有改进的武斯特氏柱的MP-01型将1.0kg得自实施例3的制剂用纤维素粒子C在如下的条件下流化20分钟：喷雾的气压：0.16MPa，喷雾的空气流量：40l/分钟，侧气压：0.20MPa，侧面的空气吐出时间：0.2秒，侧面的空气停止时间：3.0秒，给气温度：室温(无加热器)，排气温度：室温，风量：30m3/小时。与粒子的流动性、脆性以及其与袋滤器的附着有关的结果如表7所示。比较例13
在与实施例19相同的条件下，将1.0kg得自比较例8的粒子K流化20分钟。与粒子的流动性、脆性以及其与袋滤器的附着有关的结果如表7所示。
实施例20
在与实施例19相同的条件下，将1.0kg得自实施例13的制剂用纤维素粒子M流化20分钟。与粒子的流动性、脆性以及其与袋滤器的附着有关的结果如表8所示。比较例14
在与实施例20相同的条件下，将1.0kg得自比较例1的粒子P流化20分钟，其中该粒子中的一部分通过从网眼为38μm的筛网通过而被除去。与粒子的流动性、脆性以及其与袋滤器的附着有关的结果如表8所示。
实施例21
用带有切向底部喷雾器的MP-01型将包含3份咖啡因、2份羟丙基纤维素(L型，由Nippon Soda Co.，Ltd.制造)和95份水的活性成分以5.5g/分钟的比例制剂用在如下的条件下向0.5kg得自实施例1的制剂用纤维素粒子A进行喷雾：旋转盘转速：450rpm，喷雾的气压：0.16MPa，喷雾的空气流量：40l/分钟，保护气压：0.20MPa，给气温度：75℃，排气温度：35℃，风量：30m3/小时，直至成层于制剂用纤维素粒子上的咖啡因的量达到2重量％为止。将所得的颗粒通过网眼为177μm的筛网，计算粗粒子占该颗粒的比例。如表9所示，其证明了可以在几乎不发生聚集的情况下进行活性成分的成层。比较例15
在与实施例21相同的条件下，将咖啡因成层于0.5kg得自比较例4的粒子S上。如表9所示，发现与实施例1中的制剂用纤维素粒子A相比，其更容易发生聚集。比较例16
用带有切向底部喷雾器的MP-01型将与实施例21的活性成分溶液类似的活性成分溶液以4.5g/分钟的比例向0.5kg得自比较例7的粒子V(已通过网眼为177μm的筛网除去了粗大的粒子，并通过使其通过网眼为75μm的筛网而除去了细小粒子)在如下的条件下进行喷雾：旋转盘转速：280rpm，喷雾的气压：0.13MPa，喷雾的空气流量：30l/分钟，保护气压：0.10MPa，给气温度：75℃，排气温度：36℃，风量：30m3/hr，直至成层于粒子上的咖啡因的量达到2重量％为止。如表9所示，发现与实施例1中的制剂用纤维素粒子A相比，其更容易发生聚集。
实施例22
在与实施例21相同的条件下，将咖啡因成层于0.5kg得自实施例2的纤维素粒子B上，直至成层于纤维素粒子上的咖啡因的量达到2重量％为止。将所得的颗粒通过网眼为212μm的筛网，计算粗大粒子占该颗粒的比例。如表10所示，其证明了可以在几乎不发生聚集的情况下进行活性成分的成层。比较例17
在与实施例22相同的条件下，将咖啡因成层于0.5kg得自比较例5的粒子T上，直至成层于粒子上的咖啡因的量达到2重量％为止。如表10所示，发现与实施例2中的制剂用纤维素粒子B相比，其更容易发生聚集。
实施例23
用带有切向底部喷雾器的MP-01型将包含4份咖啡因、5份羟丙基纤维素(SL型，由Nippon Soda Co.，Ltd.制造)和91份水的活性成分以5.5g/分钟的比例制剂用在如下的条件下向0.8kg得自实施例1的制剂用纤维素粒子A喷雾：旋转盘转速：450rpm，喷雾的气压：0.20MPa，喷雾的空气流量：40l/分钟，保护气压：0.20MPa，给气温度：80℃，排气温度：37℃，风量：30m3/小时，直至成层于制剂用纤维素粒子上的咖啡因的量达到10重量％为止。将所得的颗粒通过网眼为212μm的筛网，计算粗粒子占该颗粒的比例。如表11所示，其证明了可以在仅发生很少聚集的情况下进行活性成分的成层。比较例18
在与实施例23相同的条件下，将咖啡因成层于0.8kg得自比较例4的粒子S上。如表11所示，发现与实施例1的制剂用纤维素粒子A相比，其更容易发生聚集。
实施例24
在与实施例23相同的条件下，将咖啡因成层于0.8kg得自实施例2的纤维素粒子B上直至成层于该纤维素粒子上的咖啡因的量达到10重量％为止。将所得的颗粒通过网眼为250μm的筛网，计算粗粒子占该颗粒的比例。如表12所示，其证明可以在几乎不发生聚集的情况下进行活性成分的成层。比较例19
在与实施例23相同的条件下，将咖啡因成层于0.8kg得自比较例5的粒子T上，直至成层于粒子上的咖啡因的量达到10重量％为止。如表12所示，发现与实施例2中的制剂用纤维素粒子B相比，其更容易发生聚集。
实施例25
用带有切向底部喷雾器的MP-01型，将包含4份咖啡因、5份羟丙基纤维素(SL型，由Nippon Soda Co.，Ltd.制造)和91份水的活性成分以9.0g/分钟的比例在如下的条件下向1.0kg得自比较例7的粒子G(已通过网眼为212μm的筛网除去了细小粒子)喷雾：旋转盘转速：450rpm，喷雾的气压：0.20MPa，喷雾的空气流量：40l/分钟，保护气压：0.20MPa，给气温度：80℃，排气温度：36℃，风量：40m3/小时，直至成层于该制剂用纤维素粒子上的咖啡因的量达到10重量％为止。将所得的颗粒通过网眼为350μm的筛网，计算粗大粒子占该颗粒的比例。如表13所示，证明可以在仅发生很少聚集的情况下来进行活性成分的成层。比较例20
在与实施例25相同的条件下，将咖啡因成层于1.0kg得自比较例6的粒子U上。如表13所示，发现与实施例7中的制剂用纤维素粒子G相比，其更容易发生聚集。
实施例26
用带有改进的武斯特氏柱的MP-01型，将包含10份维生素B2、2份羟丙基纤维素(SL型，得自Nippon Soda Co.，Ltd制造)和88份水的活性成分的分散液以5.0g/分钟的比例制剂用在如下的条件下向0.8kg得自实施例13的制剂用纤维素粒子M喷雾：喷雾的气压：0.20MPa，喷雾的空气流量：40l/分钟，侧面的气压：0.20MPa，侧面空气吐出时间：0.2秒，侧面的空气停止时间：3.0秒，给气温度：75℃，排气温度：37℃，风量：35m3/小时，直至成层于该制剂用纤维素粒子上的维生素B2的量达到2重量％为止。将所得的颗粒通过网眼为38μm的筛网，计算粗大粒子占该颗粒的比例。如表14所示，证实可以在仅发生很少聚集的情况下来进行活性成分的成层。比较例21
用带有改进的武斯特氏柱的MP-01型，除将喷雾的气压、喷雾的空气流速和侧面的气压分别变为0.16MPa、30l/分钟和0.18Mpa以外，在与实施例21相同的条件下将维生素B2成层于0.8kg得自比较例1的粒子P(已通过用网眼为38μm的筛网进行筛分从而除去了一部分粒子)上。如表14所示，发现与实施例13的制剂用纤维素粒子M相比，其更容易发生聚集。
实施例27
将活性成分的成层在与实施例21相同的条件下进行两次，将所得的颗粒通过网眼为177μm的筛网以除去一部分。用带有切向底部喷雾器的MP-01型，将包含38.1份乙基纤维素水分散液、2.9份甘油三乙酸酯、5.7份D-甘露醇和53.3份水的包衣液(固体成分重量比/乙基纤维素水分散液∶甘油三乙酸酯∶D-甘露醇＝1.0∶0.25∶0.50)在如下的条件下喷雾到0.7kg上面所制备的颗粒上：旋转盘转速：450rpm，喷雾的气压：0.18MPa，喷雾的空气流量：40l/分钟，保护气压：0.20MPa，给气温度：70℃，排气温度：36℃，风量：40m3/小时，包衣液给料速度：7g/分钟，直至包衣于该颗粒上的固体量达到25.0重量％为止。将所得的包衣颗粒通过网眼为212μm的筛网，计算粗大粒子占该包衣颗粒的比例。如表15所示，证明可以在仅发生很少聚集的情况下获得包衣颗粒。将所得的颗粒在80℃下用热风干燥器热处理1小时，从而完成膜的制备，并且其后由10名专门小组的成员来对其进行苦味分析。如表15所示，发现即使在30秒后也没有苦味，因此证明其掩盖了苦味。比较例22
在与比较例16相同的条件下将活性成分的成层进行两次。将所得的颗粒通过网眼为177μm的筛网以除去一部分颗粒，然后将其再通过网眼为75μm的筛网以除去被磨碎了的细小粒子。用带有切向底部喷雾器的MP-01型，将与实施例18相同的包衣液在如下的条件下喷雾到0.7kg上面所准备的颗粒上：旋转盘转速：320rpm，喷雾的气压：0.13MPa，喷雾的空气流量：30l/分钟，保护气压：0.10MPa，给气温度：70℃，排气温度：37℃，风量：40m3/小时，包衣液给料速度：6g/分钟，直至包衣于该颗粒上的固体量达到25.0重量％为止。将所得的包衣颗粒通过网眼为212μm的筛网，然后再使其通过网眼为75μm的筛网以除去被破碎了的细小粒子。计算粗大粒子占该包衣颗粒的比例。如表15所示，发现与实施例27所得的颗粒相比，其更容易发生聚集。将所得的颗粒进行与实施例27的热成膜处理相同的处理。将所得的颗粒进行与实施例27相同的苦味分析。如表15所示，在30秒后发现出现苦味，从而证明其不能掩盖苦味。
实施例28
将50份得自实施例27的包衣颗粒、17份D-甘露醇、30份微晶纤维素(Ceolus KG-802，由Asahi Chemical Industry Co.，Ltd.制造)、以及3份交联羧甲基纤维素钠在塑料袋中混合3分钟，然后将0.5g该样品放入到压缩机(TESTSTAND 1321DW-CREEP型，由AIKOHEngineering Co.，Ltd.制造)的臼中，用底面积为1cm2的平面杵以1cm/分钟的速度进行压缩，直至压力达到10MPa为止，从而获得包含颗粒的片剂。由10名专门小组的成员来对其进行苦味分析。在口中的溶解良好，并且即使在30秒后几乎也没有发现苦味。因此，其证实了苦味被掩盖。比较例23
用与实施例28相同的方法来制备包含颗粒的片剂，只是使用50份得自比较例22的包衣颗粒。将所得片剂进行与实施例28相同的分析。结果是，虽然片剂在口中的溶解良好，但是在服用后立即发现苦味，所以证明其不能掩盖苦味。
实施例29
用带有切向底部喷雾器的MP-01型，将包含10份维生素B2、2份羟丙基纤维素(SL型，由Nippon Soda Co.，Ltd.制造)和88份水的活性成分的分散液以5.0g/分钟在如下的条件下向1.0kg得自实施例1的制剂用纤维素粒子A进行喷雾：旋转盘转速：450rpm，喷雾的气压：0.16MPa，喷雾的空气流量：40l/分钟，保护气压：0.20MPa，给气温度：75℃，排气温度：35℃，直至成层于该制剂用纤维素粒子上的维生素B2的量达到2重量％为止。将所得的颗粒通过网眼为177μm的筛网以除去一部分颗粒。随后，用带有切向底部喷雾器的MP-01型，将包含38.1份乙基纤维素水分散液、2.9份枸橼酸三乙酯、1.4份羟丙基甲基纤维素(TC-5E，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)和59.6份水的包衣液(固体成分重量比/乙基纤维素水分散液∶枸橼酸三乙酯∶TC-5E＝1.0∶0.25∶0.125)在如下的条件下喷雾到0.7kg上面所制备的粒子上：旋转盘转速：450rpm，喷雾的气压：0.18MPa，喷雾的空气流量：40l/分钟，保护气压：0.20MPa，给气温度：70℃，排气温度：36℃，风量：40m3/小时，包衣液给料速度：7g/分钟，直至包衣于该颗粒上的固体量达到20.0重量％为止。将所得的包衣颗粒通过网眼为212μm的筛网以除去粗大的粒子。将所得的颗粒在80℃下用热风干燥器热处理1小时，从而完成膜的制备，然后根据第13版日本药典中的第二溶解物质试验方法(试验液：900ml第13版日本药典通用试验方法的崩解试验方法中的第一种液体，浆的转速：100rpm，用自动溶解试验机DT-610型，由JASCO Co.制造)对其进行试验。通过吸光光度法测定4小时后维生素B2的溶解率时，发现3次的平均值为39％。比较例24
用带有切向底部喷雾器的MP-01型，将与实施例24相同的成层活性成分分散液以5g/分钟的比例在如下的条件下向1.0kg得自比较例7的粒子V(已通过网眼为177μm的筛网除去粗大的粒子，并且还通过网眼为75μm的筛网除去细小粒子)进行喷雾：旋转盘转速：280rpm，喷雾的气压：0.13MPa，喷雾的空气流量：30l/分钟，保护气压：0.10MPa，给气温度：75℃，排气温度：36℃，风量：30m3/小时，直至包衣于制剂用纤维素粒子上的维生素B2量达到2重量％为止。将所得的包衣颗粒通过网眼为177μm的筛网以除去一部分颗粒，然后再使其通过网眼为75μm的筛网以除去被粉碎了的细小粒子。随后，用带有切向底部喷雾器的MP-01型，将与实施例29相同的包衣液在如下的条件下喷雾到0.7kg上面所制备的颗粒上：旋转盘转速：320rpm，喷雾的气压：0.13MPa，喷雾的空气流量：30l/分钟，保护气压：0.10MPa，给气温度：70℃，排气温度：37℃，风量：40m3/小时，包衣液给料速度：5.5g/分钟，直至包衣于该颗粒上的固体量达到20.0重量％为止。将所得的包衣颗粒通过网眼为212μm的筛网以除去粗大的粒子，然后再使其通过网眼为75μm的筛网以除去被粉碎了的细小粒子。在用与实施例24相同的热处理对其进行处理后，进行物质溶解试验。结果，通过吸光光度法测定4小时后维生素B2的溶解率时，发现3次的平均值为82％。发现与实施例29中的包衣颗粒相比，虽然在各种情况下包衣的数量相同，但是本例中溶出没有受到控制。
表1
   实施例1A    实施例2B    实施例3C    实施例4D   实施例5E    实施例6F
  微晶纤维素的聚合度    153    153    153    153    245    135
  纤维素分散液中粒子的粒径[μm]    7    7    7    7    9    5
  纤维素分散液的pH    7.0    7.1    6.9    7.2    6.8    7.3
  纤维素分散液的IC[μS/cm]    61    60    65    67    58    63
  干燥失重[％]    3.4    3.2    3.9    3.0    3.3    3.6
  长宽比    0.85    0.85    0.87    0.81    0.78    0.89
  敲击堆密度[g/ml]    0.78    0.77    0.80    0.74    0.75    0.83
  休止角[°]    32    32    36    31    36    30
  形状系数    1.28    1.30    1.26    1.32    1.29    1.22
  平均粒径[μm]    93    99    55    161    235    85
  负荷峰值[mN]    363    399    258    453    312    320
  比表面积[m2/g]    0.26    0.26    0.28    0.25    0.25    0.27
  水汽吸附[％]    2.54    2.53    2.73    2.45    2.39    2.67
表2
 实施例7G  实施例8H  实施例9I  实施例10J  实施例11K  实施例12L
  微晶纤维素的聚合度     270     270     153     153     153     153
  纤维素分散液中粒子的粒径[μm]     12     14     7     7     7     7
  纤维素分散液的pH     6.5     6.4     6.9     7.0     6.8     7.0
  纤维素分散液的IC[μS/cm]     55     57     66     64     60     68
  干燥失重[％]     3.5     3.4     3.8     3.8     3.5     2.9
  长宽比     0.72     0.77     0.83     0.85     0.83     0.80
  敲击堆密度[g/ml]     0.68     0.64     0.79     0.80     0.77     0.73
  休止角[°]     38     37     31     33     34     31
  形状系数     1.40     1.42     1.25     1.21     1.46     1.36
  平均粒径[μm]     180     372     110     95     103     223
  负荷峰值[mN]     169     193     334     230     205     583
  比表面积[m2/g]     0.20     0.19     0.37     0.53     0.58     0.37
  水汽吸附[％]     1.95     1.72     2.50     2.50     2.42     2.39
表3
 实施例13M  实施例14N  实施例15O  比较例1P  比较例2Q  比较例3R
  微晶纤维素的聚合度     153     135     153     153     400     400
  纤维素分散液中粒子的粒径[μm]     6     5     7     17     25     13
  纤维素分散液的Ph     7.3     7.1     7.1     7.1     7.5     7.4
  纤维素分散液的IC[μS/cm]     65     64     66     67     71     69
  干燥失重[％]     3.4     3.8     3.6     3.4     3.2     3.8
  长宽比     0.78     0.84     0.82     0.83     0.65     0.71
  敲击堆密度[g/ml]     0.79     0.90     0.75     0.52     0.30     0.45
  休止角[°]     40     34     36     39     55     46
  形状系数     1.11     1.28     1.36     1.46     1.59     1.55
  平均粒径[μm]     25     123     107     128     222     165
  负荷峰值[mN]     ＜50     465     172     111     95     125
  比表面积[m2/g]     0.30     0.28     0.49     0.69     0.75     0.62
  水汽吸附[％]     2.18     2.41     2.21     2.86     0.73     2.56
表4
 比较例4S  比较例5T  比较例6U  比较例7V  比较例8W  比较例9X
  微晶纤维素的聚合度     240     240     240     242     55     -
  纤维素分散液中粒子的粒径[μm]     -     -     -     -     3     -
  纤维素分散液的pH     -     -     -     -     7.5     -
  纤维素分散液的IC[μS/cm]     -     -     -     -     74     -
  干燥失重[％]     2.2     2.3     2.4     4.2     3.1     2.7
  长宽比     0.90     0.90     0.91     0.75     0.86     0.91
  敲击堆密度[g/ml]     0.88     0.89     0.93     0.41     0.74     0.78
  休止角[°]     28     27     27     4l     39     32
  形状系数     1.07     1.07     1.08     1.53     1.35     1.51
  平均粒径[μm]     136     165     245     153     59     378
  负荷峰值[mN]     667     724     1520     80     88     121
  比表面积[m2/g]     0.10     0.10     0.10     1.07     0.83     0.38
  水汽吸附[％]     0.87     1.84     0.60     2.76     1.89     1.31
表5
    实施例16     实施例17     比较例10     比较例11
    核粒子     A     B     P     S
    流动性     良好     良好     良好     良好
    粒子的脆性     小     小     大     大
    对袋滤器的附着     少     少     多     多
表6
实施例18  比较例12
  核粒子     H     X
  流动性     良好     良好
  粒子的脆性     小     大
  对袋滤器的附着     少     多
表7
 实施例19  比较例13
  核粒子     C     W
  流动性     良好     良好
  粒子的脆性     小     大
  对袋滤器的附着     少     多
表8
实施例20   比较例14
  核粒子     M     P(通过38μm)
  流动性     良好     相对良好
  粒子的脆性     小     大
  对袋滤器的附着     少     多
表9
    实施例21   比较例15   比较例16
  核粒子     A   S   V
  粗大粒子的定义     大于177μm   大于177μm   大于177μm
  粗大粒子的出现率(％)     1.1   9.4   18.6
表10
  实施例22   比较例17
    核粒子   B   T
    粗大粒子的定义   大于212μm   大于212μm
    粗大粒子的出现率(％)   1.0   7.8
表11
  实施例23   比较例18
  核粒子   A   S
  粗大粒子的定义   大于212μm   大于212μm
  粗大粒子的出现率(％)   8.4   21.0
表12
  实施例24   比较例19
  核粒子   B   T
  粗大粒子的定义   大于250μm   大于250μm
  粗大粒子的出现率(％)   5.3   16.3
表13
   实施例25   比较例20
    核粒子    G(大于212μm)   T
    粗大粒子的定义    大于350μm   大于350μm
    粗大粒子的出现率(％)    3.0   10.3
表14
  实施例26     比较例21
  核粒子    M     P(通过38μm)
  粗大粒子的定义    大于38μm     大于38μm
  粗大粒子的出现率(％)    13.0     32.2
表15
  实施例27   比较例20
  颗粒配制   实施例21   比较例16
  粗大粒子的定义   大于212μm   大于212μm
  粗大粒子的出现率(％)   3.5   21.6
  感觉分析   不苦   苦
工业实用性
本发明的制剂用纤维素粒子具有适宜的敲击堆密度、适宜的形状系数、高长宽比、适宜的水蒸汽吸收和适宜的粒子强度，因此十分适宜用作制剂用粒子，特别适宜用作被活性成分所包覆的核粒子。

Claims (11)

1.制剂用纤维素粒子，其包含不少于10％量的平均聚合度为60至350的微晶纤维素，并且其具有0.60至0.95g/ml的敲击堆密度，不低于0.7的长宽比，1.10至1.50的形状系数，以及10至400μm的平均粒径。
2.如权利要求1所述的制剂用纤维素粒子，其中该粒子具有0.15至0.60m2/g的比表面积。
3.如权利要求1或2所述的制剂用纤维素粒子，其中该粒子具有不低于1.50％的水汽吸附量。
4.如权利要求1至3中任一项所述的制剂用纤维素粒子，其中该粒子具有130至630mN的负荷峰值。
5.如权利要求1至4中任一项所述的制剂用纤维素粒子，其中平均粒径为40至400μm。
6.如权利要求1至5中任一项所述的制剂用纤维素粒子，其中形状系数为1.15至1.50。
7.如权利要求1至6中任一项所述的制剂用纤维素粒子，其中敲击堆密度为0.60至0.90g/ml。
8.如权利要求1至7中任一项所述的制剂用纤维素粒子，其中敲击堆密度为0.60至0.85g/ml。
9.制备如权利要求1至8中任一项所述的制剂用纤维素粒子的方法，该方法包括下列步骤：将纤维素物质水解以获得60至350的平均聚合度；随后将这种水解产物进行研磨以获得不高于15μm的平均粒径；制备包含所得微晶纤维素的分散液；将所述的分散液制备成液滴；并且其后将所述的液滴干燥。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述的固体含量不低于1％的包含微晶纤维素的分散液通过使用转速为500至30000rpm的旋转盘被制备成液滴，然后被干燥。
11.包含如权利要求1至8中任一项所述的制剂用纤维素粒子的球形颗粒，其中所述的活性成分被包含在该球形颗粒的表面上或内部。
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