CN1296387C - 纤维素粉末 - Google Patents

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Abstract

本发明提供在模塑性、流动性和崩解性能之间具有特别优异的平衡的纤维素粉末。纤维素粉末的平均聚合度为150-450，75μm或更小的粒子的平均L/D(长轴对短轴的比例)值为2.0-4.5，平均粒度为20-250μm，表观比容为4.0-7.0cm3/g，表观轻叩比容为2.4-4.5cm3/g，和静止角为55°或更小。

Description

纤维素粉末
技术领域
本发明涉及适于在医疗、食品和工业应用中作为压缩模塑赋形剂的纤维素粉末。更特别地，本发明涉及适于作为压缩模塑赋形剂的纤维素，当用于医疗应用时该纤维素具有优异的流动性和崩解性能同时保持良好的压缩模塑性，本发明还涉及包括纤维素的赋形剂。
背景技术
药物的压片具有优点，如高生产率，和所获得的片剂在它们运输期间或在它们使用时容易处理。因此，用于压缩模塑的赋形剂需要具有足够的模塑性以赋予硬度，使得在运输期间或在使用时片剂不会磨损或破坏。要求用作医药的片剂在每个片剂中的药物含量是均匀的以精确表现它们的效率。因此，当将药物和压缩模塑用赋形剂的混合粉末压缩成片剂时，应当将均匀数量的粉末填充入压片机的模具中。因此，用于压缩模塑的赋形剂不仅仅需要具有模塑性也需要具有足够的流动性。此外，作为医药的片剂不仅仅应当具有上述性能也应当具有短崩解时间以在摄取之后快速显示它们的效率。随崩解速率的增加，医药更快速地溶于消化流体，使得医药向血液的转移更快，导致医药容易吸收。因此，除模塑性和流动性以外，用于压缩模塑的赋形剂应当具有快速崩解性能。
许多活性成分不能通过压缩而模塑，因此通过与用于压缩模塑的赋形剂共混而压片。一般情况下，共混入片剂的压缩模塑用赋形剂数量越大，获得片剂的硬度越高。压缩应力越高，获得片剂的强度越高。从安全和上述性能的观点来看，结晶纤维素通常用作压缩模塑的赋形剂。
当在医药领域中压片流动性较差的活性成分等时，不可避免地施加过量的压缩应力以达到有效的片剂硬度。在压片机上的过量压缩应力促进模具和冲压机的磨损，所得片剂的崩解时间增加。例如，当要共混的活性成分，如药物较大时(即当开始材料具有较大比容时)，如共混中药时，或当微型化片剂使得片剂更容易摄取时，由于非常显著地限制共混的赋形剂数量，引起如在运输期间片剂的磨损或破坏的问题，故不能达到所需的片剂硬度。另外，存在如下问题：当使用的活性成分对冲击压，如酶、抗生素等敏感时，活性成分由冲击压产生的热量或冲击压自身灭活，由于在试图达到有效硬度的尝试中活性成分的含量降低，它不能配制成片剂。为解决这样的问题，需要用于压缩模塑的赋形剂，它应具有足够的流动性和崩解性能和比以前更高的模塑性，甚至当以少量加入时它可赋予足够的片剂硬度，或甚至在低冲击压下赋予足够的片剂硬度。
对于用作医药赋形剂的纤维素粉末，希望压缩模塑性、崩解性能和流动性同时较高。然而，由于压缩模塑性和其它性能，即崩解性能和流动性彼此相反，具有高模塑性的先前纤维素粉末没有显示优异的崩解性能和流动性。
纤维素粉末、结晶纤维素和粉状纤维素已经是已知的并用于医药、食品和工业应用。
JP-B-40-26274公开了平均聚合度为15-375，表观比容为1.84-8.92cm3/g和粒度为300μm或更小的结晶纤维素。JP-B-56-2047公开了平均聚合度为60-375，表观比容为1.6-3.1cm3/g，比容为1.40cm3/g或更大，200目或更大粉末的含量为2-80wt％和静止角为35-42°的结晶纤维素。DE2921496公开了通过如下方式生产平均聚合度为150的纤维素粉末：对形式为可流动、非纤维性和水不溶性纤维素粉末进行酸水解以调节固体含量到30-40wt％，随后在料盘上在140-150℃下干燥。RU2050362公开了一种方法，其中为生产粉状纤维素的稳定凝胶，通过如下方式获得平均聚合度为400的粉状纤维素：采用无机酸或盐溶液浸渍包含纤维素的起始材料，和然后在高温下水解起始材料同时在10-1,000s-1的剪切速率下搅拌起始材料1-10分钟。然而，具体地在这些文献中公开的结晶纤维素和粉状纤维素的缺点在于干燥之后75μm或更小的粒子的平均L/D值、表观比容和表观轻叩比容较小，使得压缩模塑性较低。
JP-A-63-267731公开了具有确定粒度(30μm或更小)和比表面积为1.3m2/g或更大的纤维素粉末。由于它通过研磨步骤生产，此纤维素粉末具有如下问题：由于75μm或更小的粒子的平均L/D值较小，它的模塑性不足够；由于它的粒子较小且轻，它的流动性较低；和由于它的表观轻叩比容太低，它的崩解性能非常低。
JP-A-1-272643公开了具有规定结晶形式(纤维素I类型)，直径为0.1μm或更大的孔的孔隙率为20％或更大，和350目尺寸或更大粉末的含量为90％或更大的纤维素粉末。JP-A-2-84401公开了具有类型I结晶形式，比表面积为20m2/g或更大，直径为0.01μm或更大的孔的总体积为0.30m3/g或更大，和平均粒度至多为100μm的纤维素粉末。尽管它们具有相对高的模塑性，然而由于干燥粉末的L/D值小于2.0，这些纤维素粉末不同于本发明的纤维素粉末。此外，所述纤维素粉末不是所需的，因为它们粒子的氮比表面积太大，使得它们的导管在压缩期间减少，导致低崩解性能。另外，在以上参考文献中公开的纤维素粉末通过如下方式获得：水解，然后在干燥之前使用有机溶剂作为淤浆的介质进行喷雾干燥。由于有机溶剂的使用要求例如具有防爆结构的干燥器和回收有机溶剂的系统和因此需要高成本，这些粉末没有投入实际使用。
JP-A-6-316535公开了通过纤维素材料的酸水解或碱氧化分解获得的结晶纤维素，它的平均聚合度为100-375，乙酸保留度为280％或更大，由Kawakita公式表示压缩特性，其中常数a和b分别是0.85-0.90和0.05-0.10，表观比容为4.0-6.0cm3/g，比容为2.4cm3/g或更大，比表面积小于20m2/g，基本没有355μm或更大的粒子，和平均粒度为30-120μm。在以上参考文献中公开的纤维素粉末描述为具有模塑性和崩解性能之间的优异平衡。具有模塑性和崩解性能之间最好平衡的例子中具体公开结晶纤维素粉末的静止角测量和发现为大于55°。此结晶纤维素粉末的流动性因此不是令人满意的。特别是当在高冲击压下模塑时，在以上参考文献中公开的结晶纤维素可具有高硬度，但具有如下问题：在干燥之后粒子的水汽比表面积较小，使得在所得片剂中导管减少以阻碍片剂的崩解，和例如在其中具有低流动性的活性成分比例较高的处方情况下，由于低流动性影响药物含量的不均匀性，所得片剂重量的变化系数增加。
此外，JP-A-11-152233公开了平均聚合度为100-375，能够通过75-μm筛网和保留在38-μm筛网上的粒子含量为70％或更大(基于结晶纤维素的总重量)，和粒子平均L/D(长轴对短轴的比例)值为2.0或更大的结晶纤维素。然而，此参考文献并没有描述其中公开的结晶纤维素的静止角。具体公开的结晶纤维素是通过筛分在JP-A-6-316535中公开的结晶纤维素而获得，它的问题是比JP-A-6-316535结晶纤维素自身更差的流动性和崩解性能。JP-A-50-19917公开了用于模塑片剂的添加剂的生产方法，该方法包括通过预处理解聚精制的纸浆到450-650的平均聚合度，和将解聚产品进行机械研磨处理直到表观轻叩比容为1.67-2.50cm3/g和粒度达到使得50％或更多的粒子通过200目筛网的数值。在此参考文献中公开的结晶纤维素的缺点在于它的聚合度太高使得它显示出纤维性，它75μm或更小粒子的平均L/D值和它的表观比容太大，使得它的崩解性能和流动性较差。对于它的表观比容，此纤维素粉末表观轻叩比容较小的事实也是通过压缩获得的片剂崩解性能劣化的原因。
如上所述，已知的常规纤维素粉末中没有同时具有模塑性、流动性和崩解性能之间良好平衡的纤维素粉末。
医药通常具有粒状制剂的形式如颗粒或细颗粒，向其上涂敷涂料以改进活性成分的稳定性，调节药物的释放速率，掩蔽味道，或赋予肠性能；或通过将涂敷剂和药物与其它成分在一起的混合物造粒而获得的基质类型粒状制剂的形式。当粒状制剂的粒度为约1mm或更小时，从容易处理的观点来看，在大多数情况下将它制成胶囊，但从成本和容易摄取的观点来看，优选通过粒状制剂和赋形剂的混合物的压缩模塑，将它制成片剂。然而，当通过压缩而压片含有涂料膜的颗粒，如持续释放的涂敷颗粒，苦味掩蔽的颗粒，肠涂敷颗粒等时，存在如下问题：涂料膜由压缩应力损害和因此在嘴、胃和肠中的溶解和释放速率增加，使得没达到期望药物效率的显示。为解决此问题，已经公开了如下方法。JP-A-53-142520公开了其中使用结晶纤维素的方法。JP-A-61-221115公开了其中根据片剂量以大约10-50％比例使用结晶纤维素的方法。JP-A-3-36089公开了使用平均粒度为30μm或更小和比表面积为1.3m2/g或更大的结晶纤维素的方法。JP-A-5-32542公开了其中使用比表面积为20m2/g或更大的结晶纤维素的方法，所述结晶纤维素含有多孔结构，其中直径为0.01μm或更大的孔的总体积为0.3cm3/g或更大。JP-A-8-104650公开了其中使用微晶纤维素的方法，该微晶纤维素的平均聚合度为150-220，表观比容为4.0-6.0cm3/g，表观轻叩比容为2.4cm3/g或更大，比表面积小于20m2/g，乙酸保留度为280％或更大，355μm或更大粒子的含量小于5wt％，具有平均粒度为30-120μm的粒度分布，由Kawakita公式表示压缩特性，其中常数a和b分别为0.85-0.90和0.05-0.10，压缩模塑特性使得通过在10MPa下压缩500mg结晶纤维素10秒而获得的基础面积为1cm2的圆柱形模塑产品在直径方向上的断裂强度为10kg或更大(按照SI单位体系的断裂强度为100N或更大)，崩解时间为100秒或更小。
然而，在JP-A-53-142520和JP-A-61-221115中公开的方法的缺点在于由于微晶纤维素的低压缩模塑性，不可避免地施加高压缩应力以达到实际硬度，使得不能充分防止对涂料膜的损害。在JP-A-3-36089中公开的方法的缺点在于微晶纤维素具有低流动性和因此易于在片剂制备期间从颗粒中分离和隔离。在JP-A-5-32542中公开的微晶纤维素的缺点在于由于高成本而是不实用的，高成本是由于用于其制备的有机溶剂的使用。在其中不能施加高压缩应力的情况下，例如，其中颗粒强度较低的情况，应当增加结晶纤维素的含量以降低压缩应力。在这样的情况下，在JP-A-8-104650中公开的结晶纤维素的缺点在于由于它使获得片剂的崩解非常困难，结晶纤维素的使用受到限制。
用于医药的许多活性成分通常在被制成细粒子之后使用，且具有的低流动性使得它们不容易通过直接压缩方法(直接冲击方法)而压缩模塑。特别地，要加入的医药用活性成分量越大，压缩模塑越困难。以上JP-A-8-104650描述了上述微晶纤维素、流化剂和中药粉末或生药粉末用崩解剂的使用保证足够的流动性以经受直接压片方法，和因此使得可以生产具有模塑性和崩解性能之间优异平衡的片剂。然而，在药物组合物中增加具有低流动性医药用活性成分(它不限于中药粉末或生药粉末)的含量的情况下，仍然存在的问题是不能达到足够的流动性。此外，如果崩解剂的量不足够，发生崩解受阻和溶解率的降低。由于医药用活性成分的压缩模塑性较差和不加入赋形剂则不能提供模塑产品，一般采用颗粒压缩方法，其中通过如下方式保证压缩模塑性，崩解性能和流动性：通过公知的湿法和干法对医药用活性成分与赋形剂一起进行成粒步骤，然后压缩模塑获得的颗粒。通常还采用额外成粒方法作为通过如下方式增强赋形剂加入效果的措施：在生产颗粒时除加入颗粒内部的赋形剂以外，在颗粒外部加入赋形剂。JP-B-5-38732公开了平均粒度为30μm或更小和比表面积为1.3m2/g或更大的结晶纤维素。JP-A-8-104650公开了使用具体的结晶纤维素通过颗粒压缩方法而压片的方法。然而，这些结晶纤维素的缺点在于当增加压缩应力时，崩解受到阻碍和溶解率降低。
发明公开
本发明用于提供具有各种性能即模塑性、流动性和崩解性能，同时具有这些性能之间良好平衡的纤维素粉末。此外，本发明用于通过将该纤维素粉末引入片剂中而提供如下片剂：具有高硬度而没有崩解阻碍的片剂，特别是当在高冲击压下模塑时；当压缩模塑时较少颗粒受破坏，对颗粒涂料膜较少损害和仅具有药物释放性能的轻微变化的含颗粒片剂；和甚至当药物含量较高时重量仍均匀，和在硬度和崩解性能之间具有良好平衡的片剂。
考虑到上述状况，本发明人认真研究和因此成功控制纤维素粉末的物理性能在限定的范围之内，发现在各种性能即模塑性、流动性和崩解性能之间具有优异平衡的纤维素粉末，从而完成本发明。本发明如下：
(1)一种纤维素粉末，平均聚合度为150-450，75μm或更小粒子的平均L/D(长轴对短轴的比例)值为2.0-4.5，平均粒度为20-250μm，表观比容为4.0-7.0cm3/g，表观轻叩比容为2.4-4.5cm3/g，和静止角为55°或更小；
(2)根据项目(1)的纤维素粉末，其中平均聚合度为230-450；
(3)根据项目(1)或(2)的纤维素粉末，其中平均聚合度不是极限(1evel-off)聚合度；
(4)根据项目(1)-(3)任意一项的纤维素粉末，其中静止角为54°或更小；
(5)根据项目(1)-(4)任意一项的纤维素粉末，其中由水汽吸收测量的纤维素粉末的比表面积为85m2/g或更大；
(6)根据项目(1)-(5)任意一项的纤维素粉末，其中通过在20MPa下压缩0.5g纤维素粉末获得的片剂的破裂负荷为170N或更大，和片剂的崩解时间是130秒或更小；
(7)根据项目(1)-(6)任意一项的纤维素粉末，其中通过在80MPa下压缩0.5g等量纤维素粉末和乳糖的混合物获得的片剂的破裂负荷为150N或更大，和片剂的崩解时间是120秒或更小；
(8)一种纤维素粉末的生产方法，包括：
i)水解天然纤维素材料以获得平均聚合度为150-450的纤维素分散体，
ii)通过在水解反应期间或在随后步骤中进行搅拌，获得纤维素分散体，其中在纤维素分散体干燥之前能够保留在75-到38-μm筛网上粒子的平均L/D值为3.0-5.5，和
iii)干燥这样获得的纤维素分散体；
(9)根据项目(8)的方法，其中平均聚合度为230-450；
(10)根据项目(8)或(9)的方法，其中平均聚合度不是极限聚合度；
(11)根据项目(8)-(10)任意一项的方法，其中干燥是在低于100℃制品温度下的喷雾干燥步骤；
(12)由根据项目(8)-(11)任意一项的生产方法获得的纤维素粉末；
(13)一种赋形剂，包括根据项目(1)-(7)和项目(12)任意一项的纤维素粉末；
(14)一种模塑产品，包括根据项目(1)-(7)和项目(12)任意一项的纤维素粉末或根据项目(13)的赋形剂；
(15)根据项目(14)的模塑产品，其中模塑产品是包含一种或多种活性成分的片剂；
(16)根据项目(15)的模塑产品，其中模塑产品包含比例为30wt％或更大的活性成分；
(17)根据项目(14)-(16)任意一项的模塑产品，其中模塑产品包含压缩时易受损的活性成分；
(18)根据项目(17)的模塑产品，其中活性成分被涂敷；
(19)根据项目(14)-(18)任意一项的模塑产品，其中模塑产品可快速崩解；
(20)根据项目(14)-(19)任意一项的模塑产品，其中模塑产品包含流化剂。
实施本发明的最好方式
以下详细描述本发明。
根据本发明的纤维素粉末的平均聚合度应当为150-450，优选200-450，更优选230-450。当平均聚合度小于150时，纤维素粉末的模塑性不足够，这是不利的。当平均聚合度大于450时，纤维素粉末显示显著的纤维性，使得它的流动性和崩解性能不合需要地劣化。当平均聚合度为230-450时，纤维素粉末在模塑性、崩解性能和流动性之间具有特别优异的平衡，因此是优选的。平均聚合度优选不是极限聚合度。当进行水解到极限聚合度时，粒子的L/D值易于由于生产工艺中的搅拌操作而变低，使得模塑性不合需要地劣化。在此使用的术语“极限聚合度”表示在如下条件下进行水解之后由粘度方法(铜乙二胺方法)测量的聚合度：2.5N盐酸，沸腾温度，和15分钟。已知当在温和条件下水解纤维素材料时，它可由酸渗透的晶体以外的区域，即所谓的非结晶区域选择解聚，使得水解的纤维素材料具有称为极限聚合度的明确平均聚合度(工业和工程化学(INDUSTRIAL ANDENGINEERING CHEMISTRY)，42卷，No.3，502-507页(1950))。在聚合程度达到极限聚合度之后，即使延长水解时间它也不会比极限聚合度更低。因此，当聚合度并不由在如下条件下的干燥纤维素粉末的水解而降低时：2.5N盐酸，沸腾温度，和15分钟，可表明聚合度已经达到极限聚合度。当聚合度由水解降低时，可表明聚合度还没有达到极限聚合度。
聚合度应当高于极限聚合度，优选约5-约300，更优选约10-约250。当差异小于5时，难以控制粒子的L/D值在限定的范围内，使得模塑性不合需要地劣化。当差异大于300时，纤维度增加，得到较差的崩解性能和流动性，这不是优选的。
在根据本发明的纤维素粉末中，能够保留在250-μm筛网上的粒子含量优选为50wt％或更小。由于在成粒时大于250μm的粒子形成密集结构，它们以大于50wt％比例的存在不合需要地劣化模塑性和崩解性能。含量优选为30wt％或更小，更优选10wt％或更小，特别地5wt％或更小。
本发明纤维素粉末的平均粒度应当为20-250μm。当平均粒度小于20μm时，纤维素粉末的粘合和内聚性能增加，不仅仅导致难于处理也导致低流动性。当平均粒度大于250μm时，纤维素粉末与活性成分分离和隔离，使得所得药物组合物的含量均匀性不合需要地倾向于降低。平均粒度优选为20-120μm。
在本发明的纤维素粉末中，75μm或更小粒子的平均L/D值为2.0-4.5，优选2.2-4.2。当75μm或更小粒子的平均L/D值小于2.0时，塑性变形性能和模塑性劣化，这不是优选的。当75μm或更小粒子的平均L/D值大于4.5时，流动性和崩解性能劣化，这不是优选的。此外，可能由于纤维素纤维达到纤维状和倾向于具有弹性恢复，模塑性倾向于劣化。
平均屈服压用作粉末塑性变形性能的指示。平均屈服压数值越低，粉末的塑性变形性能和压缩模塑性越高。当将0.5g此粉末压缩到10MPa时，本发明的高度可模塑赋形剂的平均屈服压优选为35MPa或更小。当平均屈服压大于35MPa时，模塑性劣化，这不是优选的。平均屈服压特别优选为30MPa或更小。
本发明纤维素粉末的表观比容应当为4.0-7.0cm3/g。当表观比容小于4.0cm3/g时，模塑性劣化。当表观比容大于7.0cm3/g时，崩解性能和流动性少轮，这不是优选的。此外，可能由于纤维素粉末达到纤维状和倾向于具有弹性恢复，模塑性倾向于劣化。表观比容优选为4.0-6.5cm3/g，特别为4.2-6.0cm3/g。
本发明纤维素粉末表观轻叩比容应当为2.4-4.5cm3/g，优选2.4-4.0cm3/g，特别为2.4-3.5cm3/g。甚至当表观比容为4.0-7.0cm3/g时，如果表观轻叩比容小于2.4cm3/g，由于过度固结，从纤维素粉末制备的片剂的崩解性能不合需要地劣化。
本发明纤维素粉末的静止角应当为55°或更小。当纤维素粉末的静止角大于55°时，它的流动性显著劣化。特别是当通过共混大量具有差流动性的活性成分而生产片剂时，如果用于压缩模塑的赋形剂的流动性较低，片剂的重量变化较为显著，使得片剂不能投入实际使用。本发明纤维素粉末的静止角优选为54°或更小，更优选53°或更小，特别为52°或更小。在此使用的术语“静止角”表示在调节粉末水含量到3.5-4.5％之后，由粉末测试仪(由Hosokawa Micron Corporation制造)测量的静止角。为赋予这样的高流动性，纤维素粉末的压缩性[％](＝100×(表观轻叩密度[g/cm3]-表观密度[g/cm3])/表观轻叩密度[g/cm3])优选在限定的范围之内。压缩性优选为大约30-50％，更优选30-49％，特别为30-47％。
在此使用的术语“表观轻叩密度”和“表观密度”分别表示在此定义的表观轻叩比容和表观比容的倒数。
本发明的纤维素粉末由水汽吸收测量的比表面积优选为85m2/g或更大。当比表面积小于85m2/g时，用于水渗入粒子中的面积较小和因此从纤维素粉末制备的片剂的导管数量较小，降低片剂的崩解性能，这不是优选的。尽管比表面积的上限并不特别限定，由于认为比表面积是通过干燥而降低的数值，在干燥之前纤维素粉末的该值为约200m2/g作为量度。
本发明的纤维素粉末由氮气吸收方法测量的比表面积优选为0.5-4.0m2/g。当比表面积小于0.5m2/g时，模塑性劣化，这不是优选的。当比表面积大于4.0m2/g时，崩解性能显著劣化，这不是优选的。比表面积优选为0.8-3.8m2/g，更优选0.8-3.5m2/g。
当氮气比表面积增加时，粒子中的空间(即导管)在压缩期间破碎，使得崩解性能倾向于劣化。然而，即使氮气比表面积较高，只要氮气比表面积在限定的范围内，通过控制水汽比表面积在明确的数值或更大，可以保持导管的数量以防止崩解性能的劣化。指示模塑性的实际物理性能是模塑产品的硬度。此硬度越高，压缩模塑性越高。指示崩解性能的实际物理性能是模塑产品的崩解时间。此崩解时间越短，崩解性能越好。考虑到崩解性能一般随硬度的增加而劣化，和由于用于医药等的许多活性成分具有低模塑性，在高冲击压下的压缩是不可避免的，在高冲击压下压缩而获得的模塑产品的片剂硬度和崩解时间之间的平衡在实际中是重要的。
通过在20MPa下压缩0.5g本发明纤维素粉末10秒获得的直径为1.13cm的圆柱形模塑产品在直径方向的破裂负荷优选为170N或更大，更优选180N或更大，特别为190N或更大。圆柱形模塑产品的崩解时间(在纯水中在37℃下的溶液，存在盘(disc))优选为130秒或更小，更优选120秒或更小，特别为100秒或更小。通过在80MPa下压缩0.5g同等量本发明纤维素粉末和乳糖(Pharmatose 100M，购自DMVCorp.)的混合物10秒获得的直径为1.13cm的圆柱形模塑产品在直径方向的破裂负荷优选为150N或更大，更优选170N或更大，特别为180N或更大。此圆柱形模塑产品的崩解时间(在纯水中在37℃下的溶液，存在盘)优选为120秒或更小，更优选110秒或更小，特别为90秒或更小。
此外，在采用乙腈溶剂进行浸渍处理之后，通过在90MPa下压缩0.05g本发明纤维素粉末10秒获得的直径为0.8cm的圆柱形模塑产品优选具有由如下公式(1)表示的吸附特性：
            In[θe/(θe-θ)]＝Ka·t    (1)
其中Ka≥0.0200min-1，θe是片剂在55％RH相对湿度下的饱和水汽吸附率[％]，和θ是片剂在55％RH相对湿度和t[min.]水汽吸附时间下的水汽吸附率[％]。
在此使用的术语“采用乙腈溶剂进行的浸渍处理”表示在乙腈溶剂中浸渍圆柱形模塑产品48小时以使乙腈溶剂充分地渗透该模塑产品，和在25℃下在氮气流中干燥圆柱形模塑产品直到相对湿度为0％RH。在推测操作期间发生水分吸收或吸附的情况下，例如，公式(1)线性较低的情况，应当通过采用加热真空干燥清洁纤维素表面。当Ka值小于0.0200min-1时，水的吸附率较低，使得崩解时间倾向于延长，这不是优选的。采用乙腈溶剂的浸渍处理的效果推测如下。纤维素粉末的压缩引起粒子间氢键的增加和粒子中微空间(导管)的破碎。当在乙腈中浸渍经压缩具有高密度的圆柱形模塑产品时，乙腈进入粒子中的微空间(导管)，但未进入粒子间氢键位置，从而增加导管直径。
即，可以推测随在压缩之后保留在片剂中的纤维素粉末中粒子内微空间(导管)数目的增加，乙腈溶剂更容易地渗透纤维粉末以增加导管的直径，从而得到片剂的更高水汽吸附率。也可以推测由于这样片剂快速地吸附水，降低它们在水中的崩解时间。尽管Ka值的上限并不特别限定，由于随Ka值的增加，崩解时间倾向于降低，Ka值优选为0.0400min-1或更小。Ka值优选为0.0210-0.0400min-1，更优选0.0220-0.0400min-1。
例如通过包括如下步骤的生产方法获得本发明的纤维素粉末：i)水解天然纤维素材料以获得平均聚合度为150-450的纤维素分散体的步骤，ii)通过在水解反应期间或作为随后的步骤进行搅拌，获得纤维素分散体的步骤，其中在纤维素分散体干燥之前，能够保留在75-到38-μm筛网上粒子的平均L/D值为3.0-5.5，和iii)干燥这样获得的纤维素分散体的步骤。
在此提及的天然纤维素材料是衍生自包含纤维素的天然材料的植物纤维性材料，如木材、竹子、棉、苎麻等，和优选是含有纤维素I类型结晶结构的材料。从生产率的观点来看，天然纤维素材料优选是通过精制这样的天然材料获得的纸浆及优选具有85％或更大α-纤维素含量。
获得平均聚合度为150-450的纤维素分散体的条件是，例如，在温和条件下在0.1-4N盐酸水溶液中在20-60℃下进行水解。然而，当将纤维素材料水解到极限聚合度时，粒子的L/D值易于因生产工艺中的搅拌操作而降低，使得模塑性劣化，这不是优选的。
当以湿状态筛分(通过JIS标准筛网)时，在干燥之前的纤维素分散体中的粒子优选使得能够在75-到38-μm筛网上保留的粒子的平均L/D值为3.0-5.5，更优选3.2-5.2。由于在纤维素分散体中的粒子通过干燥聚集，导致较小的L/D值，可以通过保持在干燥之前的粒子平均L/D值在明确范围内而获得具有高模塑性和良好崩解性能的纤维素粉末。可以通过将在反应期间或在随后步骤中的搅拌力控制在具体的强度而将干燥之前的粒子平均L/D值保持在明确范围内。
在反应期间或在随后步骤中的搅拌缩短纤维素纤维。当搅拌太剧烈时，粒子的平均L/D值降低，使得不能达到足够的模塑性。因此，应当控制搅拌力使得粒子的平均L/D值为3.0或更大。当搅拌力太温和时，纤维度增强，导致低模塑性和显著劣化的崩解性能。因此，优选保持搅拌力使得粒子的平均L/D值不大于5.5。
可以通过如下所述的经验公式(2)将搅拌力的强度计算为P/V(kg/m2.秒)。然而，P/V值不是绝对数值，这是由于它依赖于搅拌设备的尺寸和形状，搅拌叶片的尺寸和形状，转数，旋转叶片的数目等。在每个步骤中在干燥之前的P/V最大值为0.01-10,000，根据搅拌设备和搅拌叶片的种类，可以通过控制转数确定P/V的下限和上限。通过比较如下方式获得的P/V值而足以合适地确定下限和上限：改变使用的搅拌设备和搅拌叶片的转速，与75μm-38μm粒子的平均L/D值，例如，如下：在其中Np＝8，V＝0.03和d＝0.3的情况下调节P/V在0.3-80的范围内；在其中Np＝2.2，V＝0.07和d＝0.05的情况下调节P/V在0.01-5的范围内；和在其中Np＝2.2，V＝1和d＝1的情况下调节P/V在1-10,000的范围内。
            P/V＝Np×ρ×n3×d5/V    (2)
其中Np(-)是叶轮的功率数，ρ(kg/m3)是液体的密度，n(rps)是搅拌叶片的转数，d(m)是搅拌叶片的直径，和V(m3)是液体的体积。
应当将通过以上程序获得的纤维素分散体通过干燥制成粉末。在干燥之前的纤维素分散体的IC(电导率)优选是200μS/cm或更小，已经在反应之后将该纤维素分散体洗涤和进行pH调节。当IC值大于200μS/cm时，粒子在水中的分散性劣化，导致不令人满意的崩解。IC值优选为150μS/cm或更小，更优选100μS/cm或更小。在制备纤维素分散体中，除水以外，可以使用包含少部分有机溶剂的水，只要它并不降低本发明的效果。
为获得在模塑性、流动性和崩解性能之间具有良好平衡的纤维素粉末，优选在低于100℃的制品温度下进行喷雾干燥。在此使用的术语“制品温度”表示喷雾干燥中的出口温度，不是入口温度。在喷雾干燥中，在反应之后的纤维素分散体中的聚集粒子由从所有方向施加的收缩应力固结成致密的(变成重负载)和达到良好的流动性。此外，由于在它们之间的弱氢键，聚集粒子达到良好的崩解性能。在干燥之前的纤维素分散体浓度优选为25wt％或更小，更优选20wt％或更小。当纤维素分散体浓度太高时，粒子在干燥期间过度聚集，因此在干燥之后的粒子平均L/D值降低，使得堆积密度增加以得到低模塑性，这是不利的。纤维素分散体的浓度下限优选是1wt％或更大。当下限小于1wt％时，流动性劣化，这是不利的。此外，由于其成本提高，从生产率的观点来看这样的下限是不利的。
当与根据本发明的干燥方法比较时，其中在低于100℃的制品温度下进行喷雾干燥，JP-A-6-316535和JP-A-11-152233中描述的方法，其中将纤维素分散体在100℃或更高的温度下加热然后进行喷雾干燥或转鼓干燥，或将纤维素分散体以薄膜的形式干燥而没有加热，不是优选的，这是由于氢键牢固地形成在聚集粒子之中，使得在这些方法中崩解性能劣化。在这些方法中，在其中粒子沿它们长轴方向布置的状态下，即使在干燥之前的粒子L/D值小于限定范围的下限，在淤浆中的纤维素粒子键也容易聚集。因此，可以抑制粒子L/D值由于干燥导致的降低以得到良好的模塑性。然而，不能与模塑性一起具有崩解性能和流动性。只有通过在干燥之前控制粒子的L/D值在限定的范围内并且在小于100℃的制品温度下进行喷雾干燥，才可以获得除良好模塑性以外还具有良好流动性和崩解性能的纤维素粉末。为控制在干燥之前的粒子L/D值在限定的范围内，优选在其中平均聚合度并不达到极限聚合度的条件下进行水解，如上所述。
此外，对于通过转鼓干燥或薄膜干燥获得的纤维素粉末，必须在干燥之后研磨它以赋予所需的粉末物理性能。然而，当研磨所有的粒子时，由于粒子表面变成非密集的和不均匀的，所以通过摩擦在粒子之间产生的静电量变大。由于它也引起流动性的劣化，这种大量静电的产生是不利的。然而，可以在干燥之后研磨纤维素粉末，只要不降低本发明的效果。
由于在有机溶剂通过粒子中空间的蒸发时的毛细力与水相比较弱，使得抑制粒子间氢键的形成，所以其中在采用有机溶剂的淤浆中溶剂的完全或过量替代之后干燥未干燥淤浆的方法是不利的。因此，氮气比表面积增加太多而劣化崩解性能，这不是优选的。加入的有机溶剂的比例根据淤浆中溶剂的重量是50wt％或更小，优选30wt％或更小，特别地20wt％或更小。大量有机溶剂的采用不是优选的，这是由于它要求大规模设备如防爆干燥设备和用于回收有机溶剂的设备，因此需要高成本。
在本发明纤维素粉末干燥时的重量损失优选为8％或更小。当干燥时的重量损失大于8％时，模塑性劣化，这不是优选的。
在此提及的赋形剂是在医疗、食品或工业应用中通过公知方法，在活性成分向药物组合物的配制中，用作粘合剂、崩解剂、成粒助剂、填料、流化剂等的物质。赋形剂优选是用于压缩模塑，在压缩模塑性、崩解性能和流动性之间具有优异平衡的赋形剂。
在此提及的模塑产品是包含本发明的纤维素粉末及由适当选自如下的公知方法获得的模塑产品：混合、搅拌、成粒、压缩成片剂、粒度调节、干燥等。当用于医药时，模塑产品包括，例如，固体药物组合物如片剂、粉末、细颗粒、颗粒、提取物、丸剂、胶囊、锭剂、泥敷剂等。本发明的模塑产品不仅仅包括用于医药的模塑产品，也包括用于食品的模塑产品(如甜食、健康食品、纹理改进剂、和食纤维质补充物)、固体粉底霜、洗浴剂、动物药物、诊断药物、农用化学品、肥料、陶瓷催化剂等。
足够的是在此提及的模塑产品包含本发明的纤维素粉末。尽管纤维素粉末的含量并不特别限定，它应当为1wt％或更大，基于模塑产品的重量。当含量小于1wt％时，不能向模塑产品赋予令人满意的物理性能；例如，模塑产品磨损或破坏。含量优选为3wt％或更大，更优选5wt％或更大。
此外，除本发明的纤维素粉末以外，如需要，在此提及的模塑产品还包含其它添加剂如活性成分、崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂、调节剂、增香剂、着色剂、甜料、表面活性剂等。
崩解剂包括，例如，纤维素如交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素等；淀粉如羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、稻米淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、部分预凝胶化的淀粉等；和聚乙烯聚吡咯烷酮。
粘合剂包括，例如，糖如白糖、葡萄糖、乳糖、果糖等；糖醇如甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓醇、山梨糖醇等；水溶性多糖如明胶、茁霉多糖、角叉菜胶、槐树豆胶、琼脂、魔芋甘露聚糖、黄原胶、罗望籽胶、果胶、藻酸钠、阿拉伯胶等；纤维素如结晶纤维素、粉状纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等；淀粉如预凝胶化淀粉、淀粉糊等；合成聚合物如聚(乙烯基吡咯烷酮)、羧基乙烯基聚合物、聚(乙烯醇)等；和无机化合物如磷酸氢钙、碳酸钙、合成水滑石、硅酸铝镁等。
流化剂包括水合二氧化硅、轻硅酸酐等。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯、滑石等。调节剂包括谷氨酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、马来酸、抗坏血酸、氯化钠、1-薄荷醇等。
增香剂包括橙子、香草、草莓、酸乳、薄荷醇、油(如茴香油、肉桂油、橙皮油和薄荷油)、绿茶粉等。着色剂包括食品色料(如食品红No.3、食品黄No.5和食品蓝No.1)、铜叶绿酸钠、氧化钛、核黄素等。甜料包括天冬甜素、糖精、甘草酸二钾、甜叶菊、麦芽糖、麦芽糖醇、稠麦芽糖浆、粉状甜八仙花叶等。表面活性剂包括磷脂、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、氢化蓖麻油等。
在此提及的活性成分包括药用活性成分、农用化学品成分、肥料成分、饲料成分、食品成分、化妆品成分、着色剂、增香剂、金属、陶瓷、催化剂、表面活性剂等，并且可以为任何形式如粉末、晶体、油、溶液等。活性成分可以是涂敷用以例如控制溶解和释放或减轻苦味的成分。
例如，药用活性成分是口服给予的那些成分，如解热镇痛消炎药、催眠药、睡眠抑制剂、眩晕剂(dinics)、婴儿止痛剂、健胃剂、抗酸剂、消化药、强心剂、心律失常用药物、降血压药、血管舒张剂、利尿剂、抗溃疡药、控制肠功能用药物、骨质疏松用治疗药、镇咳祛痰剂、镇喘剂、抗菌剂、尿频用药物、补药、维生素制剂等。
活性成分在本发明模塑产品中的含量为0.01-99wt％，基于模塑产品的重量。当活性成分的含量小于0.01wt％时，不能期望获得足够的药效。当含量大于99wt％时，赋形剂的含量不足够，使得不能赋予令人满意的物理性能；例如，模塑产品磨损或破坏。
当本发明的纤维素粉末用于其中模塑产品中活性成分含量较高的情况下，是特别有利的，这是由于它具有，例如，如下优点：它可赋予足够的模塑性而不促进甚至在高冲击压下崩解的延迟；它允许要加入的纤维素粉末数量的降低并因此允许模塑产品的小型化；所获得片剂的磨损程度较低，在包装入瓶子和运输期间它们的成粉和破裂最小。当活性成分的含量是5wt％或更大，优选10wt％或更大，更优选30wt％或更大，特别是50wt％或更大时，本发明的纤维素粉末是有利的。
由于本发明的纤维素粉末具有优异的压缩模塑性，它可以用小共混数量或低压缩力模塑，因此非常适于压片活性成分。本发明的纤维素粉末使得可以进行具有差模塑性的药用活性成分的压片，中药大片剂、原药、感冒药、维生素制剂等的小型化，和口内快速溶解片剂、含颗粒片剂等的制备。
在此提及的片剂是包含本发明纤维素粉末和选择性地其它添加剂的模塑产品，并通过直接压片方法、颗粒压缩方法和额外成粒方法中任一方法获得。通过直接压缩获得的片剂是特别优选的。
由于例如，可以在高冲击压下进行变成片剂的压缩而不促进崩解的延迟，本发明的纤维素粉末特别有利地用于具有低模塑性的医药的活性成分。模塑性是否较低可以由通过如下方式获得的片剂的硬度确定：在模具(由Kikusui Seisakusho Ltd.从材料SUK2，3制造)中放置0.5g药用活性成分，采用平冲压机和1cm2的基础面积(由Kikusui SeisakushoLtd.从材料SUK2，3制造)压缩活性成分直到压强为100MPa(使用静态压缩机如由Aikoh Engineering Co.，Ltd制造的PCM-1A，压缩速率大约为20-30cm/min)。当药用活性成分的片剂硬度小于100N，优选小于50N，更优胜选小于10N时，特别有效地使用本发明的纤维素粉末。这样的药物包括非那西汀、对乙酰氨基酚、乙水杨胺等。
当与流化剂和崩解剂结合使用本发明的纤维素粉末时，可以生产模塑性和崩解性能特别优异的片剂而不劣化片剂生产期间的流动性。作为崩解剂，优选使用超级崩解剂如交联羧甲纤维素钠(如由FMC Corp.制造的“Ac-Di-Sol”)，这是由于当以少量加入时它是有效的。作为流化剂，轻硅酸酐是特别优选的，流化剂包括“Aerosil”(由NipponAerosil Co.，Ltd.制造)、“Carplex”(由Shionogi& Co.，Ltd.制造)、“Cyroid”(由Fuji Davisson Co.，Ltd.制造)、“Adsolider”(由FreundSangyo K.K.制造)等。尽管上述组分的比例并不特别限制，但它们的合适例子如下：本发明的微晶纤维素1-99wt％，崩解剂0.5-20wt％，和流化剂0.1-5wt％。
优选采用包括如下操作的方法：首先预混合活性成分和流化剂，将它们与本发明的纤维素粉末、崩解剂和任选的其它添加剂混合，然后将获得的混合物制成片剂，这是由于此方法比其中一次混合所有组分的方法得到更高的流动性和模塑性。随活性成分流动性的降低和活性成分比例的增加，定时加入流化剂具有更显著的效果。
特别是当要求快速崩解性能时，本发明的模塑产品是特别有效的，这是由于即便在低冲击压下生产时本发明的模塑产品可以具有足够的硬度，因此可以很厚，使得可以在模塑产品中留下许多导管。术语“快速崩解性能”表示模塑产品在介质如水、人造胃液、人造肠液、唾液等中在1分钟内崩解。具有这样特性的药物组合物包括口内快速可溶片剂、口内快速可崩解片剂等。
本发明的纤维素粉末也非常适于压片例如每个含有涂料膜的颗粒。当将涂敷颗粒、本发明的纤维素粉末和任选的其它添加剂的混合物制成片剂时，即使极大地降低压缩应力，仍可以达到实用硬度。因此，可以抑制由压缩应力对涂料膜的损害，从而可以将混合物制成片剂同时使得颗粒保持它们期望的溶解和释放性能。
在此压缩时易损的活性成分是，例如，由压缩应力或加热失活的活性成分，或由于活性成分的涂料膜受压力损害而不能显示期望的溶解和释放性能的活性成分。
包含本发明涂敷活性成分的模塑产品指的是这样一种模塑产品，其具有以上定义模塑产品形式，如粉末、颗粒制剂(如细颗粒或颗粒)等且包含一种或多种活性成分的模塑产品，其中活性成分自身由膜涂敷；由活性成分和添加剂制成的粒子由膜涂敷；通过将活性成分和涂敷剂的混合物成粒而涂敷活性成分；或其混合物。使用涂敷剂，例如用于掩蔽味道，赋予持续释放性能或肠性能，或防止水分，和涂敷剂包括，例如，纤维素类型涂敷剂(如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和乙酸纤维素)、丙烯酸类聚合物类型涂敷剂(如Eudragit RS，Eudragit L和Eudragit NE)、虫胶和硅氧烷树脂。这些物质可以单独或结合使用。作为使用这些涂敷剂的方法，可以使用公知方法。可以将涂敷剂溶于有机溶剂或悬浮在水中。可以将悬浮于水中的涂敷剂自由地与一种或多种医药用活性成分和其它组分一起成粒。
随着在包含一种或多种本发明涂敷活性成分的模塑产品中的共混的本发明纤维素粉末比例的增加，通过纤维素粉末对涂敷膜损害造成的抑制变得更为有效。要共混的比例优选是1-90wt％。当比例小于1wt％时，不能获得足够的效果。当比例大于90wt％时，活性成分的比例不够，这是不利的。比例更优选为5-80wt％，特别为5-70wt％。
本发明的纤维素粉末可以在湿成粒中用作例如糖涂敷片剂中糖涂料的增强剂，挤出成粒中的挤出性改进剂，或在破碎成粒、流化床成粒、高剪切成粒、翻滚流化床成粒等中的成粒助剂，并能制备粒状药物组合物或要压缩成片剂的颗粒。为制备要压缩成片剂的颗粒，可以采用干燥成粒方法。此外，通过如下方法进行压片也是适用的：将本发明的纤维素粉末加入通过公知方法获得的颗粒中，将混合物压缩模塑(额外成粒方法)。由于本发明的纤维素粉末具有高吸水性能，即便将高度水溶性药用活性成分成粒时仍可以降低成粒的速率。因此它降低粗粒子的形成，因此，有益于成粒收率的增加。由于它的低粒子密度，本发明的纤维素粉末产生大体积成粒产品，因此也有益于制备用于压缩压片具有高压缩模塑性的颗粒。此外，本发明的纤维素粉末可以共混入粉末，例如，用以防止粘连或改进流动性，或它可以共混入胶囊，例如，用以改进填充程度。
通过如下实施例详细描述本发明，实施例并不限制本发明的范围。在实施例和对比例中用于测量物理性能的方法如下。
1)平均聚合度
由第13修订版日本药典中结晶纤维素识别测试(3)中描述的铜乙二胺溶液粘度法测量的数值。
2)干燥之前的粒子L/D
按如下方法测量在干燥之前纤维素分散体中粒子的平均L/D值。将纤维素分散体通过JIS标准筛网(Z8801-1987)筛选，将通过75-μm筛网和保留在38-μm筛网上的粒子的显微照片进行图象分析处理(设备：Hyper 700，软件：Imagehyper，由Interquest Inc.制造)。粒子的L/D定义为在限定任何粒子范围的矩形中具有最小面积的矩形的长边和短边之间的比例(长边/短边)。作为粒子的平均L/D值，使用至少100个粒子L/D值的平均值。
3)干燥时重量的损失[％]
在105℃下干燥1g粉末3小时之后，重量损失表达为重量百分比。
4)能够保留在250-μm筛网上的粒子比例[％]
使用低接头类型筛网振动器(筛网振器A型，由Heikoh Seisaku-shoCo.，Ltd.制造)，将10g样品通过具有250μm开口的JIS标准筛网(Z8801-1987)筛选，保留在250-μm筛网上的粒子重量以基于总重量的重量百分比表示。
5)75μm或更小粒子的平均L/D值
将采用空气喷射筛网(型号A200LS，由ALPINE制造)的筛选中通过75-μm JIS标准筛网的粒子的显微照片进行图象分析处理(设备：Hyper 700，软件：Imagehyper，由Interquest Inc.制造)。粒子的L/D定义为在限定任何粒子范围的矩形中具有最小面积的矩形的长边和短边之间的比例(长边/短边)。作为粒子的平均L/D值，使用至少400个粒子L/D值的平均值。
应当在预先将粒子离散使得它们彼此不缠结之后测量平均L/D值。
6)表观比容[cm3/g]
在2-3分钟内，使用计量进料器等将粉末样品粗装入100-cm3玻璃测量筒中，采用软刷子如书写刷将粉末层的顶部体积变平，其后读出粉末样品的体积。表观体积表达为将读出的数值除以粉末样品重量而获得的数值。适当地确定粉末的重量使得它的体积大致为70-100cm3。
7)表观轻叩比容[cm3/g]
使用商业粉末物理性能测量机(粉末测试仪T-R型，由HosokawaMicron Corporation制造)，将100-cm3杯采用粉末填充并轻叩180次。然后，通过将杯体积除以保留在杯中的粉末层重量而计算出表观轻叩比容。
8)静止角[°]
将粉末的水含量(通过红外水分仪(型号FD-220，由KETT ScienceLaboratory制造：1g，105℃)测量)调节到3.5-4.5％。其后，使用商业粉末物理性能测量机(粉末测试仪T-R型，由Hosokawa MicronCorporation制造)，粉末在如下条件下落下：孔直径为0.8cm的金属漏斗(由不能产生静电的材料制成)，和振动分度1.5。测量由粉末形成的堆状物的脊线角度(两个脊线的角度；测量距离3°)。静止角[°]表达为三次测量的平均值。
9)压缩性[％]
通过如下公式(3)使用以上定义的表观比容和表观轻叩比容计算压缩性：
压缩性＝100×[(1/表观轻叩比容)-(1/表观比容)]/(1/表观轻叩比容)    (3)
10)平均粒度[μm]
使用低接头类型筛网振动器(筛网振动器A型，由Taira Kosaku-shoCo.，Ltd.制造)和JIS标准筛网(Z8801-1987)，将10g粉末样品筛分10分钟以测量粒度分布。平均粒度分布表达为相应于50％累积重量百分比的粒度。
11)水汽比表面积[m2/g]
使用动态水汽吸附设备DVS-1(由Surface Measurement SystemsLtd.制造)和水汽作为吸附气体，在0-30％RH范围中，根据如下所述测量步骤测量由样品吸附的水汽量，通过BET方法计算水汽比表面积。通过将水的分子占据面积取为8.1埃而进行计算。作为样品，将通过在5-cm3样品管中在100℃下真空干燥3小时从约0.10g纤维素粉末中除去水获得的0.01-0.02g样品放入上述设备中进行测量。
(测量步骤)
允许样品在每种如下相对湿度下静置如下测量时间，测量吸附到样品上的水汽数量。
相对湿度                                测量时间
0％RH                                   200分钟或更短
3％RH                                   150分钟或更短
6、9、12、15、18、21、24、27或30％RH    100分钟或更短
12)氮气吸附比表面积[m2/g]
使用由Shimadzu Corp.制造的Flowsorb II2300和氮气作为吸附气体通过BET方法测量。
13)平均屈服压[MPa]
将粉末的水含量(通过红外水分仪(型号FD-220，由KETT ScienceLaboratory制造1g，105℃)测量)调节到3.5-4.5％。然后，在模具(由Kikusui Seisakusho Ltd.从材料SUK2，3制造)中放置0.5g粉末样品，采用基础面积为1cm2的平冲压机(由Kikusui Seisakusho Ltd.从材料SUK2，3制造)压缩直到压强为10MPa(使用由Aikoh Engineering Co.，Ltd制造的PCM-1A压缩机，将压缩速率调节到1cm/min)。在0.02秒的数据输入速率下，将应力P和在应力P时的粉末层高度h[cm]输入计算机并记录在其中。
将从应力P时的粉末层体积V[cm3]计算的应力P和In[1/(1-D)]之间的关系以图显示，随后在2-10MPa的应力P[MPa]范围通过最小二乘法进行线性回归。平均屈服压定义为回归线斜率k的倒数。V[cm3]表达为具有平表面的冲压机基础面积(1cm2)和在应力P时的粉末层高度h[cm]的乘积。应当在没有压缩机器系统中的应变(在模具，冲压机，负载池，活塞等中的总应变)情况下测量粉末层高度h。D通过如下公式(4)计算：
D＝[(0.5×(1-W/100))/V)]/1.59    (4)
其中D是片剂的填充率，W是通过红外水分仪(型号FD-220，由KETTScience Laboratory制造；1g，105℃)测量的水含量[％]，数值1.59是采用空气比较类型比重计(Pycnometer 930，由Beckmann AG制造)测量的纤维素粉末的真实密度[g/cm3]。
14)片剂的水汽吸附率Ka[1/min]
将通过在90MPa下压缩0.05g样品10秒(使用由Aikoh EngineeringCo.，Ltd制造的压缩机PCM-1A，将压缩速率调节到29cm/min)获得的直径为0.8cm的圆柱形模塑产品在乙腈(气相色谱用)中浸渍48小时，放入动态蒸气吸附测量设备(型号DVS-1，由Microtec Nichion Co.，Ltd.制造)，然后在25℃和0％RH的相对湿度下在氮气流中干燥直到片剂重量达到足够的平衡(5分钟的重量变化程度为0.0015％/min或更小)。然后，将相对湿度设定为55％RH，每1分钟记录片剂重量直到片剂重量达到平衡(5分钟的重量变化程度为0.0015％/min或更小)。在水汽吸附时间t和In[θe/(θe-θ)]之间的关系以图显示，随后在20-100分钟内通过最小二乘法进行线性回归。回归线的斜率取为Ka。在55％RH相对湿度下片剂的饱和水汽吸附率θe[％]和在55％RH相对湿度下片剂的水汽吸附率θe[％]和水汽吸附时间t计算如下：
θe＝100×ms/m0[％]    (5)
θ＝100×mt/m0[％]    (6)
其中m0是当在0％RH相对湿度下充分达到平衡时的片剂重量[g]，mt是在55％RH相对湿度和水汽吸附时间t下的片剂重量[g]，和ms是当在55％RH相对湿度下充分达到平衡时的片剂重量[g]。
15)硬度[N]
使用Schleuniger硬度计(型号6D，由Freund Sangyo K.K.制造)，在直径方向将负荷施加到圆柱形模塑产品或片剂上，测量在其被破坏时的负荷。硬度表达为对于五个样品的数均负荷值。100％纤维素粉末的圆柱形模塑产品和等量纤维素粉末和乳糖混合物的圆柱形模塑产品按如下生产。将0.5g样品放入模具(由Kikusui Seisakusho Ltd.从材料SUK2，3制造)中，采用直径为1.13cm(基础面积：1cm2)的平冲压机(由Kikusui Seisakusho Ltd.从材料SUK2，3制造)压缩。通过在20MPa下压缩和维持压缩应力10秒而生产100％纤维素粉末的圆柱形模塑产品(使用由Aikoh Engineering Co.，Ltd制造的压缩机PCM-1A，将压缩速率调节到约10cm/min)。通过在80MPa下压缩和维持压缩应力10秒而生产等量纤维素粉末和乳糖混合物的圆柱形模塑产品(使用由AikohEngineering Co.，Ltd制造的压缩机PCM-1A，将压缩速率调节到约25cm/min)。
16)崩解时间[秒]
根据第13修订版日本药典中规定的一般测试方法和崩解方法进行崩解测试。通过崩解测试仪(型号NT-40HS，由Toyama Sangyo Co.，Ltd.制造，装配有盘)测量圆柱形模塑制品或片剂的崩解时间。崩解时间表达为针对六个样品测量的数均值。
17)片剂的CV值[％]
将十个片剂精确称重，CV值定义为片剂重量的变化系数。
18)片剂的磨损程度[％]
测量20个片剂的重量(Wa)，将片剂放入片剂磨损程度测试仪(由PTFR-A制造，PHARMA TEST)中，随后在25rpm下旋转4分钟。然后，除去粘结到片剂上的细粉末，再次测量片剂的重量(Wb)。通过公式(7)计算磨损程度：
磨损程度＝100×(Wa-Wb)/Wa    (7)
19)药物的溶解率[％]
通过桨式法，通过使用自动溶解测试仪DT-610(由Nippon BunkoKogyo Co.，Ltd.制造)测量溶解率。作为测试液体，使用在第13修订版日本药典中规定的一般测试方法和降解测试方法中的测试液体中的第一液体。进行三次测量，计算测量值的平均值。
对比例27
将两千克市售SP纸浆(聚合度：1030，极限聚合度：220)切碎，放入30L的4N盐酸水溶液中，然后在60℃下，通过低速率搅拌器的搅拌(搅拌速率：10rpm)水解72小时(30LGL反应器，由IkebukuroHohroh Kogyo Co.，Ltd.制造；叶片直径：约30cm)。将获得的酸不溶性残余物通过使用布氏漏斗过滤，将过滤残余物采用70L纯水洗涤4次，采用氨水中和，然后放入90L聚乙烯桶中。向其中加入纯水和将获得的混合物制成浓度为10％的纤维素分散体(pH：6.7，IC：45μS/cm)，同时采用三合一电机(型号1200G，8M/M，由HEIDON制造；叶片直径：约5cm)搅拌(搅拌速率：100rpm)。
将纤维素分散体进行喷雾干燥(分散体进料速率6L/hr，入口温度180-220℃，和出口温度50-70℃)以获得纤维素粉末A(干燥时的重量损失：3.5％)。表1显示纤维素粉末A的物理性能和通过压缩100％纤维素粉末A获得的圆柱形模塑产品的物理性能。表2显示通过压缩等量纤维素粉末A和乳糖的混合物获得的圆柱形模塑产品的物理性能。
实施例2
通过如实施例1中相同的程序获得纤维素粉末B(干燥时的重量损失：4.2％)，区别在于使用市售SP纸浆(聚合度：790，极限聚合度：220)和改变水解条件到：4N，40℃和48小时，纤维素分散体浓度变到8％，它的pH变到6.0，它的IC变到35μS/cm。表1显示纤维素粉末B的物理性能和通过压缩100％纤维素粉末B获得的圆柱形模塑产品的物理性能。表2显示通过压缩等量纤维素粉末B和乳糖的混合物获得的圆柱形模塑产品的物理性能。
实施例3
通过如实施例2中相同的程序获得纤维素粉末C(干燥时的重量损失：3.8％)，区别在于改变反应期间的搅拌速率到5rpm，和纤维素分散体浓度变到12％(制造分散体的搅拌速率：50rpm)，它的pH变到6.5，和它的IC变到40μS/cm。表1显示纤维素粉末C的物理性能和通过压缩100％纤维素粉末C获得的圆柱形模塑产品的物理性能。表2显示通过压缩等量纤维素粉末C和乳糖的混合物获得的圆柱形模塑产品的物理性能。
实施例4
通过如实施例2中相同的程序获得纤维素粉末D(干燥时的重量损失：3.2％)，区别在于纤维素分散体浓度变到16％，它的pH变到6.9，和它的IC变到65μS/cm。表1显示纤维素粉末D的物理性能和通过压缩100％纤维素粉末D获得的圆柱形模塑产品的物理性能。表2显示通过压缩等量纤维素粉末D和乳糖的混合物获得的圆柱形模塑产品的物理性能。
实施例5
通过如实施例2中相同的程序获得纤维素粉末E(干燥时的重量损失：4.0％)，区别在于改变水解条件到3N盐酸水溶液，40℃和40小时，纤维素分散体浓度变到8％，它的pH变到6.3，和它的IC变到38μS/cm。表1显示纤维素粉末E的物理性能和通过压缩100％纤维素粉末E获得的圆柱形模塑产品的物理性能。表2显示通过压缩等量纤维素粉末E和乳糖的混合物获得的圆柱形模塑产品的物理性能。
实施例6
通过如实施例1中相同的程序获得纤维素粉末F，区别在于使用市售SP纸浆(聚合度：870，极限聚合度：220)和改变水解条件到3N盐酸水溶液，40℃和24小时，反应期间的搅拌速率变到15rpm，纤维素分散体浓度变到8％，它的pH变到5.7，和它的IC变到30μS/cm。表1显示纤维素粉末F的物理性能和通过压缩100％纤维素粉末F获得的圆柱形模塑产品的物理性能。表2显示通过压缩等量纤维素粉末F和乳糖的混合物获得的圆柱形模塑产品的物理性能。
实施例7
通过如实施例1中相同的程序获得纤维素粉末G，区别在于改变水解条件到3N盐酸水溶液，40℃和20小时，反应期间的搅拌速率变到20rpm，纤维素分散体浓度变到6％，它的pH变到7.1，和它的IC变到180μS/cm。表1显示纤维素粉末G的物理性能和通过压缩100％纤维素粉末G获得的圆柱形模塑产品的物理性能。表2显示通过压缩等量纤维素粉末G和乳糖的混合物获得的圆柱形模塑产品的物理性能。
对比例1
将市售SP纸浆(聚合度：790，极限聚合度：220)在30L的3N盐酸水溶液中，在105℃下，通过低速率搅拌器的搅拌(搅拌速率：30rpm)水解30分钟(30LGL反应器，由Ikebukuro Hohroh Kogyo Co.，Ltd.制造；叶片直径：约30cm)。将获得的酸不溶性残余物通过布氏漏斗过滤，将过滤残余物采用70L纯水洗涤4次，采用氨水中和，然后放入90L聚乙烯桶中。向其中加入纯水和将获得的混合物制成浓度为17％的纤维素分散体(pH：6.4，IC：120μS/cm)，同时采用三合一电机(型号1200G，8M/M，由HEIDON制造；叶片直径：约5cm)搅拌(搅拌速率：500rpm)。
将纤维素粉末在转鼓干燥器(Kusunoki Seisakusho Co.，Ltd.，KDD-1型，蒸汽压：0.35MPa，转鼓表面温度：136℃，转鼓转数：2rpm，和储槽中的分散体温度：100℃)干燥和然后采用锤磨机研磨，通过具有425μm开口的筛网除去粗粒子以获得纤维素粉末H(干燥时的重量损失：3.9％，相应于JP-A-6-316535中描述的实施例1)。表1显示纤维素粉末H的物理性能和通过压缩纤维素粉末H获得的圆柱形模塑产品的物理性能。表2显示通过压缩等量纤维素粉末H和乳糖的混合物获得的圆柱形模塑产品的物理性能。
对比例2
将两千克市售SP纸浆(聚合度：1030，极限聚合度：220)切碎，然后在30L的0.14N盐酸水溶液中，在121℃下，通过低速率搅拌器的搅拌(搅拌速率：30rpm)水解1小时(30LGL反应器，由IkebukuroHohroh Kogyo Co.，Ltd.制造；叶片直径：约30cm)。将获得的酸不溶性残余物使用布氏漏斗过滤，将过滤残余物采用70L纯水洗涤4次，采用氨水中和，放入90L聚乙烯桶中，然后制成浓度为17％的纤维素分散体(pH：6.4，IC：64μS/cm)，同时采用三合一电机(型号1200G，8M/M，由HEIDON制造；叶片直径：约5cm)搅拌(搅拌速率：500rpm)。
将纤维素分散体进行喷雾干燥(分散体进料速率6L/hr，入口温度180-220℃，和出口温度70℃)，其后通过325目筛网除去粗粒子以获得纤维素粉末I(干燥时的重量损失：4.1％，相应于JP-B-40-26274中的实施例1)。表1显示获得的纤维素粉末I的物理性能和通过压缩纤维素粉末I获得的圆柱形模塑产品的物理性能。表2显示通过压缩等量纤维素粉末I和乳糖的混合物获得的圆柱形模塑产品的物理性能。
对比例3
将用于溶解的针叶树和阔叶树的纸浆片(α-纤维素90.5％，β-纤维素4.7％，铜铵相对粘度4.70，和白度93)崩解，在12L次氯酸钠溶液(可利用氯化物：1.6g/L)中浸泡以调节pH到10.9，然后在60℃下处理310分钟。将这样处理的纸浆采用水充分洗涤，离心脱水，然后通过吹空气在105℃下干燥。将干燥的纸浆采用振动式球磨机研磨30分钟，其后采用100目筛网除去粗粒子以获得纤维素粉末J(干燥时的重量损失：2.0％，相应于JP-A-50-19917中的实施例2)。表1显示获得的纤维素粉末J的物理性能和通过压缩纤维素粉末J获得的圆柱形模塑产品的物理性能。表2显示通过压缩等量纤维素粉末J和乳糖的混合物获得的圆柱形模塑产品的物理性能。
对比例4
将商业KP纸浆(聚合度：840，极限聚合度：145)在0.7％盐酸水溶液中在125℃下水解150分钟，将水解残余物中和，洗涤，然后过滤以获得湿饼。将湿饼在捏合机中充分研磨，其后向其中加入乙醇，使得乙醇对湿饼研磨产品的体积比为1。将获得的混合物通过压榨过滤和然后空气干燥。将获得的干燥粉末采用锤磨机研磨，采用40目筛网除去粗粒子以获得纤维素粉末K(干燥时的重量损失：3.0％，相应于JP-A-56-2047中的实施例1)。表1显示获得的纤维素粉末K的物理性能和通过压缩纤维素粉末K获得的圆柱形模塑产品的物理性能。表2显示通过压缩等量纤维素粉末K和乳糖的混合物获得的圆柱形模塑产品的物理性能。
对比例5
将对比例2的纤维素粉末I采用气动研磨机(单轨喷射磨STJ-200型，由Seishin Enterprose Co.，Ltd.制造)研磨，通过具有75μm开口的筛网除去粗粒子以获得纤维素粉末L(干燥时的重量损失：4.1％，相应于JP-A-63-267731中的实施例1)。表1显示获得的纤维素粉末L的物理性能和通过压缩纤维素粉末L获得的圆柱形模塑产品的物理性能。表2显示通过压缩等量纤维素粉末L和乳糖的混合物获得的圆柱形模塑产品的物理性能。
对比例6
将实施例5的纤维素粉末E采用磁力球磨机研磨12小时以获得获得纤维素粉末M(干燥时的重量损失：5.1％)。表1显示获得的纤维素粉末M的物理性能和通过压缩纤维素粉末M获得的圆柱形模塑产品的物理性能。表2显示通过压缩等量纤维素粉末M和乳糖的混合物获得的圆柱形模塑产品的物理性能。
对比例7
进行如在对比例2中的相同工艺，区别在于改变水解条件为7％盐酸水溶液，105℃和20分钟。在过滤和洗涤之后，将异丙醇加入到洗涤的过滤残余物中，将残余物采用由Nihon Seiki Seisakusho Ltd制造的Gohrin均化器15M型分散。将获得的分散体的固体含量调节到10％，然后进行喷雾干燥。通过使用具有250-μm开口的筛网除去粗粒子以获得纤维素粉末N(干燥时的重量损失：3.5％，相应于JP-A-2-84401中的实施例2)。表1显示获得的纤维素粉末N的物理性能和通过压缩纤维素粉末N获得的圆柱形模塑产品的物理性能。
表2显示通过压缩等量纤维素粉末N和乳糖的混合物获得的圆柱形模塑产品的物理性能。
对比例8
使用空气喷射筛网，从对比例1的纤维素粉末H采用75-μm筛网除去粗粒子和采用38-μm筛网除去细粒子以获得纤维素粉末O(干燥时的重量损失：4.0％，相应于JP-A-11-152233中的实施例)。表1显示获得的纤维素粉末O的物理性能和通过压缩纤维素粉末N获得的圆柱形模塑产品的物理性能。
表2显示通过压缩等量纤维素粉末O和乳糖的混合物获得的圆柱形模塑产品的物理性能。
对比例9
将在实施例5中获得的相同纤维素分散体采用TK均匀混合器搅拌(搅拌速率：4,000rpm)，然后进行喷雾干燥(分散体进料速率：6L/hr，入口温度180-220℃，和出口温度50-70℃)以获得纤维素粉末P(干燥时的重量损失：3.8％)。表1显示纤维素粉末P的物理性能和通过压缩纤维素粉末P获得的圆柱形模塑产品的物理性能。表2显示通过压缩等量纤维素粉末P和乳糖的混合物获得的圆柱形模塑产品的物理性能。
对比例10
将市售SP纸浆(聚合度：790，极限聚合度：220)切碎，然后在10％盐酸水溶液中，在105℃下水解5分钟，将获得的酸不溶性残余物过滤，洗涤，然后进行pH调节和浓度调节以获得固体含量为17％，pH为6.4和电导率为120μS/cm的纤维素粒子分散体。将分散体在转鼓干燥器(Kusunoki Seisakusho Co.，Ltd.，型号KDD-1，蒸汽压：0.35MPa，转鼓表面温度：136℃，转数：2rpm，储槽中的分散体温度：100℃)干燥，然后采用锤磨机研磨，通过具有425μm开口的筛网除去粗粒子以获得纤维素粉末Q(干燥时的重量损失：4.5％，相应于JP-A-6-316535中描述的对比例8)。表1显示纤维素粉末Q的物理性能和通过压缩纤维素粉Q获得的圆柱形模塑产品的物理性能。表2显示通过压缩等量纤维素粉末Q和乳糖的混合物获得的圆柱形模塑产品的物理性能。
对比例11
将十克切碎的市售SP纸浆(聚合度：1030，极限聚合度：220)在异丙醇中采用0.25N盐酸溶液浸渍，然后在90℃下水解10分钟，同时搅拌，使得起始材料层的剪切速率为10s-1。然后，将水解残余物在托盘上在40℃下干燥24小时以获得纤维素粉末R(干燥时的重量损失：2.5％，相应于RU2050362中的实施例8)。表1显示获得的纤维素粉末R的物理性能和通过压缩纤维素粉R获得的圆柱形模塑产品的物理性能。表2显示通过压缩等量纤维素粉末R和乳糖的混合物获得的圆柱形模塑产品的物理性能。
实施例8
在聚乙烯袋中，将实施例3的20wt％纤维素粉末C，19.5wt％乳糖(Pharmatose 100M，购自DMV Corp.)，60wt％乙水杨胺(由IwakiSeiyaku Co.，Ltd.制造)和0.5wt％轻硅酸酐(Aerosil 200，由Nippon AerosilCo.，Ltd.制造)充分混合3分钟，向其中加入基于混合粉末总重量为0.5wt％的硬脂酸镁(由Taihei Kagaku Sangyo Co.，Ltd.制造)，随后缓慢混合另外30秒。表3显示获得混合粉末的静止角。
采用旋转压片机(CLEANPRESS CORRECT 12HUK，由KikusuiSeisakusho Ltd.制造)，在24rpm的转台旋转速度下和使用直径为0.6cm的11R冲压机的3,000N压缩力下，将此混合粉末压缩成每个称重为100mg的片剂。表3显示片剂的物理性能。
实施例9
通过如实施例8的相同程序制备混合粉末和片剂，区别在于使用实施例5的纤维素粉末E。表3显示混合粉末的静止角和片剂的物理性能。
对比例12
通过如实施例8的相同程序制备混合粉末和片剂，区别在于使用对比例1的纤维素粉末H。表3显示混合粉末的静止角和片剂的物理性能。
对比例13
通过如实施例8的相同程序制备混合粉末和片剂，区别在于使用对比例2的纤维素粉末I。表3显示混合粉末的静止角和片剂的物理性能。
实施例10
在聚乙烯袋中，将60wt％对乙酰氨基酚(细粉末类型，由YoshitomiFine Chemical Co.，Ltd.制造)和0.5wt％轻硅酸酐(Aerosil 200，由NipponAerosil Co.，Ltd.制造)混合3分钟以在先改进药物的流动性。然后，向其中加入30wt％实施例3的纤维素粉末C和9.5wt％玉米淀粉(购自Nippon Starch Chemical Co.，Ltd.)，随后在聚乙烯袋中充分混合3分钟。向其中加入数量为0.5wt％的硬脂酸镁(由Taihei Kagaku Sangyo Co.，Ltd.制造)，随后进一步缓慢混合30秒。表4显示获得混合粉末的静止角。
采用旋转压片机(CLEANPRESS CORRECT 12HUK，由KikusuiSeisakusho Ltd.制造)，在53rpm的转台旋转速度下和使用直径为0.6cm的11R冲压机的5,000N压缩力下，将此混合粉末压缩成每个称重为100mg的片剂。表4显示所述片剂的物理性能。作为片剂的崩解时间，显示无盘获得的数值。作为包含在片剂中的药物的溶解率，显示在100rpm桨转数下获得的数值。
实施例11
在聚乙烯袋中，将30wt％实施例3的纤维素粉末C，9.5wt％聚乙烯聚吡咯烷酮(Colidon CL，由BASF制造)，60wt％对乙酰氨基酚(细粉末类型，由Yoshitomi Fine Chemical Co.，Ltd.制造)和0.5wt％轻硅酸酐(Aerosil 200，由Nippon Aerosil Co.，Ltd.制造)同时混合3分钟。向其中加入数量为0.5wt％的硬脂酸镁(由Taihei Kagaku Sangyo Co.，Ltd.制造)，随后进一步缓慢混合30秒。表5显示获得的混合粉末的静止角。
采用旋转压片机(CLEANPRESS CORRECT 12HUK，由KikusuiSeisakusho Ltd.制造)，在53rpm的转台旋转速度下和使用直径为0.6cm的11R冲压机的5,000N压缩力下，将此混合粉末压缩成每个称重为100mg的片剂。表5显示片剂的物理性能。作为片剂的崩解时间，显示无盘获得的数值。
实施例12
在聚乙烯袋中，将60wt％对乙酰氨基酚(细粉末类型，由YoshitomiFine Chemical Co.，Ltd.制造)和0.5wt％轻硅酸酐(Aerosil 200，由NipponAerosil Co.，Ltd.制造)混合3分钟以在先改进药物的流动性。然后，向其中加入30wt％实施例3的纤维素粉末C和9.5wt％聚乙烯聚吡咯烷酮(Colidon CL，由BASF制造)，随后在聚乙烯袋中充分混合3分钟。向其中加入数量为0.5wt％的硬脂酸镁(由Taihei Kagaku Sangyo Co.，Ltd.制造)，随后进一步缓慢混合30秒。表5显示获得的混合粉末的静止角。
采用旋转压片机(CLEANPRESS CORRECT 12HUK，由KikusuiSeisakusho Ltd.制造)，在53rpm的转台旋转速度下和使用直径为0.6cm的11R冲击机的5,000N压缩力下，将此混合粉末压缩成每个称重为100mg的片剂。表5显示片剂的物理性能。作为片剂的崩解时间，显示无盘获得的数值。
实施例13
重复实施例12的方法，区别在于使用实施例5的纤维素粉末E。表5获得的混合粉末的静止角和由混合粉末制成的片剂的物理性能。
实施例14
在聚乙烯袋中，将70wt％对乙酰氨基酚(细粉末类型，由YoshitomiFine Chemical Co.，Ltd.制造)和0.5wt％轻硅酸酐(Aerosil 200，由NipponAerosil Co.，Ltd.制造)混合3分钟以在先改进药物的流动性。然后，向其中加入25wt％实施例3的纤维素粉末C和4.5wt％交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol，由FMC Corp.制造，由Asahi Kasei Co.销售)，随后在聚乙烯袋中充分混合3分钟。向其中加入基于混合粉末总重为0.5wt％的硬脂酸镁(由Taihei Kagaku Sangyo Co.，Ltd.制造)，随后进一步缓慢混合30秒。表6显示获得的混合粉末的静止角。
采用旋转压片机(CLEANPRESS CORRECT 12HUK，由KikusuiSeisakusho Ltd.制造)，在53rpm的转台旋转速度下和使用直径为0.8cm的12R冲压机的10,000N压缩力下，将此混合粉末压缩成每个称重为180mg的片剂。表6显示片剂的物理性能。作为片剂的崩解时间，显示无盘获得的数值。
实施例15
重复实施例14的方法，区别在于使用实施例5的纤维素粉末E。表6显示获得的混合粉末的静止角和由混合粉末制成的片剂的物理性能。作为片剂的崩解时间，显示无盘获得的数值。
对比例14
重复实施例10的工艺，区别在于使用对比例1的纤维素粉末H。表4显示获得的混合粉末的静止角和由混合粉末制成的片剂的物理性能。作为片剂的崩解时间，显示无盘获得的数值。作为包含在片剂中的药物的溶解率，显示在100rpm桨转数下获得的数值。
对比例15
重复实施例10的工艺，区别在于使用对比例2的纤维素粉末I。表4显示获得的混合粉末的静止角和由混合粉末制成的片剂的物理性能。作为片剂的崩解时间，显示无盘获得的数值。作为包含在片剂中的药物的溶解率，显示在100rpm桨转数下获得的数值。
对比例16
重复实施例11的工艺，区别在于使用对比例1的纤维素粉末H。表5显示获得的混合粉末的静止角和由混合粉末制成的片剂的物理性能。作为片剂的崩解时间，显示无盘获得的数值。
对比例17
重复实施例11的工艺，区别在于使用对比例2的纤维素粉末I。表5显示获得的混合粉末的静止角和由混合粉末制成的片剂的物理性能。作为片剂的崩解时间，显示无盘获得的数值。
对比例18
重复实施例12的工艺，区别在于使用对比例1的纤维素粉末H。表5显示获得的混合粉末的静止角和由混合粉末制成的片剂的物理性能。作为片剂的崩解时间，显示无盘获得的数值。
对比例19
重复实施例12的工艺，区别在于使用对比例2的纤维素粉末I。表5显示获得的混合粉末的静止角和由混合粉末制成的片剂的物理性能。作为片剂的崩解时间，显示无盘获得的数值。
对比例20
重复实施例14的工艺，区别在于使用对比例1的纤维素粉末H。表6显示获得的混合粉末的静止角和由混合粉末制成的片剂的物理性能。作为片剂的崩解时间，显示无盘获得的数值。
对比例21
重复实施例14的工艺，区别在于使用对比例2的纤维素粉末I。表6显示获得的混合粉末的静止角和由混合粉末制成的片剂的物理性能。作为片剂的崩解时间，显示无盘获得的数值。
实施例16
(核粒子的制备)
向旋转流化床涂敷设备(“Multiplex”MP-01型，由Powrex制造；使用具有侧空气的Wurster塔)中加入0.7kg马来酸曲美布汀(trimebutinmaleate)(购自Sumitomo Fine Chem.Co.，Ltd.)，采用5wt％羟丙基甲基纤维素(TC-5E，购自Shin-etsu Chemical Co.，Ltd.)粘合剂溶液喷雾(喷雾空气压：0.13MPa，喷雾空气流速：35L/min，侧空气压：0.10MPa，进入空气温度：75℃，排气温度：37℃，空气流速：40m3/小时，和粘合剂溶液进料流速：7g/min)直到它的比例为基于马来酸曲美布汀重量计的3wt％(按照固体)，随后进行预成粒。通过使用开口为250μm的筛网从预成粒产品除去粗粒子，将0.7kg残余物加入到上述涂敷设备中，采用由如下物质组成的膜涂覆液体喷雾：38.1wt％含水乙基纤维素分散体(“Aquacoat”ECD-30，由FMC Corp.制造，由Asahi ChemicalIndustry Co.销售，固体含量30wt％)，2.9wt％三醋汀，38.1wt％的15wt％甘露糖醇水溶液和20.9wt％水(喷雾空气压：0.10Mpa，喷雾空气流速：30L/min，侧空气压：0.02MPa，进入空气温度：70℃，排气温度：36℃，空气流速：40m3/hr，和膜涂覆液进料流速：8g/min)直到它的比例为基于马来酸曲美布汀预成粒产品重量的3wt％(按照固体)，以获得涂敷颗粒。将涂敷的颗粒在托盘上在40℃下干燥30分钟，然后通过在托盘上在80℃下干燥60分钟进行固化(通过加热成膜)处理，以获得核粒子A。表7显示在1分钟之后，在含核粒子片剂A中马来酸曲美布汀的溶解率。
(含核粒子片剂的制备)
在模具(由Kikusui Seisakusho Ltd.从材料SUK2，3制造)中，放置0.2g由如下物质组成的样品：59wt％实施例2的纤维素粉末B，26wt％核粒子A和15wt％交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol，由FMC Corp.制造，由Asahi Kasei Co.销售)，采用直径为0.8cm的平面冲压机(由KikusuiSeisakusho Ltd.从材料SUK2，3制造)压缩。将压缩应力保持在1,400N下10秒以获得含核粒子的片剂A。作为压缩机器，使用由AikohEngineering Co.，Ltd制造的PCM-1A。表7显示含核粒子的片剂A的片剂硬度，和在1分钟之后，在含核粒子片剂A中马来酸曲美布汀的溶解率。
实施例17
由如实施例16中的相同程序获得含核粒子的片剂B，区别在于改变它们的组成和压缩应力如下：实施例2的纤维素粉末B：59wt％，核粒子A：26wt％，玉米淀粉：10wt％，交联羧甲纤维素钠：5wt％，和压缩应力：1,500N。表7显示含核粒子的片剂B的片剂硬度，和在1分钟之后，在含核粒子片剂B中马来酸曲美布汀的溶解率。
实施例18
由如实施例16中的相同程序获得含核粒子的片剂C，区别在于改变它们的组成和压缩应力如下：实施例2的纤维素粉末B：59wt％，核粒子A：26wt％，部分预凝胶化淀粉(“PCS”PC-10，购自Asahi KaseiCo.)：10wt％，和交联羧甲纤维素钠：5wt％。表7显示含核粒子的片剂C的片剂硬度，和在1分钟之后，在含核粒子片剂C中马来酸曲美布汀的溶解率。
实施例19
(核粒子的制备)
将球形核(“Celfia”CP-305，购自Asahi Kasei Co.)加入到旋转流化床涂敷设备(“Multiplex”MP-25型，由Powrex制造)中，采用由如下物质组成的药物涂敷溶液喷雾：10份维生素B2，2wt％羟丙基纤维素(L类型，购自Nippon Soda Co.，Ltd.)和88wt％水，以获得包含2wt％维生素B2的分层颗粒。向旋转流化床涂敷设备(“Multiplex”MP-01型，由Powrex制造)中，加入1.5kg分层颗粒，采用由如下物质组成的膜涂覆液体喷雾：32.0wt％含水乙基纤维素分散体(“Aquacoat”ECD-30，由FMC Corp.制造，由Asahi Chemical Industry Co.销售，固体含量30wt％)，2.4wt％柠檬酸三乙酯，30wt％的10wt％羟丙基甲基纤维素水溶液和35.6wt％水(喷雾空气压：0.16MPa，喷雾空气流速：40L/min，进入空气温度：75℃，排气温度：36℃，空气流速：75m3/hr，和膜涂覆液进料流速：21g/min)直到它的比例为基于分层颗粒重量的50wt％(按照固体)，以获得涂敷颗粒。将涂敷的颗粒在托盘上在50℃下干燥30分钟，然后在80℃下固化(通过加热成膜)60分钟，以获得核粒子B。表8显示在30分钟之后，在含核粒子片剂B中维生素B2的溶解率。
(含核粒子片剂的制备)
由如实施例16中的相同程序获得含核粒子的片剂D，区别在于改变它们的组成和压缩应力如下：实施例2的纤维素粉末B：50份，核粒子B：45份，交联羧甲纤维素钠：5份，和压缩应力：2,200N。表8显示含核粒子的片剂D的片剂硬度，和在30分钟之后，在含核粒子片剂D中维生素B2的溶解率。
对比例22
由如实施例16中的相同程序获得含核粒子的片剂E，区别在于使用对比例1的纤维素粉末H。表7显示含核粒子的片剂E的片剂硬度。含核粒子的片剂E在溶解测试中几乎不崩解，使得未能测量到在含核粒子的片剂E中马来酸曲美布汀的溶解率。
对比例23
由如实施例16中的相同程序获得含核粒子的片剂F，区别在于使用对比例2的纤维素粉末I和改变压缩应力到1,700N。表7显示含核粒子的片剂F的片剂硬度，和在1分钟之后，在含核粒子片剂F中马来酸曲美布汀的溶解率。
对比例24
由如实施例17中的相同程序获得含核粒子的片剂G，区别在于使用对比例2的纤维素粉末I和改变压缩应力到2,000N。表7显示含核粒子的片剂G的片剂硬度，和在1分钟之后，在含核粒子片剂G中马来酸曲美布汀的溶解率。
对比例25
由如实施例18中的相同程序获得含核粒子的片剂H，区别在于使用对比例2的纤维素粉末I和改变压缩应力到1,800N。表7显示含核粒子的片剂H的片剂硬度，和在1分钟之后，在含核粒子片剂H中马来酸曲美布汀的溶解率。
对比例26
由如实施例19中的相同程序获得含核粒子的片剂I，区别在于使用对比例2的纤维素粉末I和改变压缩应力到3,300N。表8显示含核粒子的片剂I的片剂硬度，和在30分钟之后，在含核粒子片剂I中维生素B2的溶解率。
                                    表1
  粉末物理性能   100％纤维素粉末的圆柱形模塑产品的物理性能
  纤维素粉末   聚合度   干燥之前的粒子LD   能够保留在250μm筛网上的粒子[％]   75μm或更小粒子的LD   平均比容[cm3/g]   平均轻叩比容[cm3/g]   平均粒度[μm]   静止角[°]   比表面积[m2/g]   屈服压[MPa]   Ka[1/min]   硬度[N]   崩解时间[秒]
  水汽   氮气
  实施例   1   A   220   3.1   0   2.1   4.1   2.6   48   46   93   1.1   29   0.0270   185   15
  2   B   270   3.4   0   2.5   4.7   2.7   45   48   91   1.2   27   0.0240   201   55
  3   C   270   4.0   1   3.0   5.1   2.8   50   50   90   1.4   23   0.0230   252   70
  4   D   270   3.4   4   2.5   4.4   2.6   105   44   92   1.0   29   0.0250   190   35
  5   E   330   4.6   3   3.5   5.3   2.9   45   51   90   1.5   21   0.0226   310   75
  6   F   375   5.0   2   4.0   5.8   3.2   49   51   89   1.6   24   0.0222   248   85
  7   G   440   5.3   3   4.3   6.3   3.3   38   54   88   1.7   27   0.0215   203   108
  对比例   1   H   220   2.9   6   2.3   5.4   2.7   47   56   84   1.9   26   0.0195   191   150
  2   I   220   2.9   0   1.8   3.1   2.3   49   44   93   1.0   40   0.0306   161   12
  3   J   488   5.8   3   4.7   7.1   2.5   50   65   84   0.9   32   0.0170   188   290
  4   K   145   2.5   0   1.6   2.0   1.6   40   35   86   0.6   45   0.0350   130   7
  5   L   220   2.9   0   1.6   5.0   2.3   12   57   83   2.3   33   0.0175   177   214
  6   M   330   5.0   0   1.7   2.0   1.5   19   63   94   0.6   43   0.0405   100   5
  7   N   220   2.4   0   1.5   5.7   2.8   48   55   82   24.1   36   0.0185   190   250
  8   O   220   2.9   0   2.5   6.3   2.8   50   59   84   2.4   24   0.0188   210   220
  9   P   330   2.7   0   1.6   2.9   2.2   30   43   92   1.2   44   0.0266   150   19
  10   Q   380   5.6   15   4.6   5.5   3.2   82   55   84   0.8   35   0.0177   174   218
  11   R   356   2.0   8   1.9   3.6   2.3   75   46   91   1.5   39   0.0273   166   15
                                    表2
  纤维素粉末   等量纤维素粉末和乳糖混合物的模塑产品的物理性能
  硬度[N]   崩解时间[秒]
  实施例   1   A   154   12
  2   B   171   35
  3   C   220   52
  4   D   161   15
  5   E   281   54
  6   F   217   65
  7   G   172   72
  对比例   1   H   164   130
  2   I   131   9
  3   J   158   250
  4   K   100   6
  5   L   144   195
  6   M   70   4
  7   N   162   215
  8   O   179   190
  9   P   118   15
  10   Q   143   202
  11   R   132   12
                                    表3
  粉末物理性能   片剂性能
  静止角[°]   硬度[N]   CV值[％]   崩解时间[秒]
  实施例   8   49   48   0.6   10
  9   45   59   0.7   15
  对比例   10   52   42   1.9   25
  11   42   32   0.5   9
                                    表4
  粉末物理性能   片剂物理性能
  静止角[°]   硬度[N]   CV值[％]   崩解时间[秒]   在5分钟之后的溶解率[％]
  实施例   10   51   62   0.8   15   86.7
  对比例   14   58   51   1.2   30   77.4
  15   46   34   0.9   10   99.7
                                    表5
  粉末物理性能   片剂性能
  静止角[°]   硬度[N]   CV值[％]   崩解时间[秒]
  实施例   11   50   66   0.9   10
  12   49   74   0.6   11
  13   50   81   0.8   11
  对比例   16   57   55   1.5   12
  17   46   39   0.9   10
  18   56   61   1.1   11
  19   45   40   0.8   11
                                    表6
  粉末物理性能   片剂物理性能
  静止角[°]   硬度[N]   CV值[％]   崩解时间[秒]   磨损程度[％]
  实施例   14   52   79   0.5   15   0.07
  15   53   91   0.7   18   0.02
  对比例   20   59   68   1.1   31   0.10
  21   48   59   0.5   15   0.70
                                    表7
  含核粒子的片剂   硬度[N]   在1分钟之后的溶解率[％]
  核粒子A   -   -   12.0
  实施例   16   A   44   19.8
  17   B   41   19.0
  18   C   40   21.0
  对比例   22   E   44   -
  23   F   43   27.2
  24   G   46   25.5
  25   H   45   33.9
                                    表8
  含核粒子的片剂   硬度[N]   在1分钟之后的溶解率[％]
  核粒子B   -   -   7.5
  实施例   19   D   44   9.8
  对比例   26   I   44   17.0
工业实用性
由于本发明纤维素粉末的流动性和崩解性能优异，同时保持了良好的压缩模塑性，该纤维素粉末可以提供具有高硬度而没有崩解阻碍的片剂，特别是甚至在高冲击压下模塑片剂时。此外，纤维素粉末可以提供片剂，该片剂甚至在药物含量较高时保持重量的均匀性，并在硬度和崩解性能之间具有良好的平衡。因此，本发明的纤维素粉末非常适用于小型化，例如，包含具有大比容的活性成分的片剂，或具有高活性成分含量的片剂。另外，在包含涂敷活性成分的含颗粒片剂中，本发明的纤维素粉末显示这样的优点，即片剂的压缩模塑几乎不破坏颗粒，几乎不损害颗粒的涂料膜，和几乎不引起药物释放性能的变化。

Claims (14)

1.一种纤维素粉末，其平均聚合度为150-450，75μm或更小粒子的平均L/D(长轴对短轴的比例)值为2.0-4.5，平均粒度为20-250μm，表观比容为4.0-7.0cm3/g，表观轻叩比容为2.4-4.5cm3/g，静止角为55°或更小，其中平均聚合度比在如下条件下进行水解之后由粘度方法测量的聚合度高5-300：2.5N盐酸，沸腾温度，和15分钟。
2.根据权利要求1的纤维素粉末，其中平均聚合度为230-450。
3.根据权利要求1或2的纤维素粉末，其中静止角为54°或更小，并且通过在20MPa下压缩0.5g纤维素粉末获得的片剂的破裂负荷为190N或更大。
4.根据权利要求1或2的纤维素粉末，其中由水汽吸附测量的纤维素粉末比表面积为85m2/g或更大。
5.根据权利要求1或2的纤维素粉末，其中通过在20MPa下压缩0.5g纤维素粉末获得的片剂的破裂负荷为190N或更大，片剂的崩解时间是130秒或更小。
6.根据权利要求1或2的纤维素粉末，其中通过在80MPa下压缩0.5g等量纤维素粉末和乳糖的混合物获得的片剂的破裂负荷为150N或更大，片剂的崩解时间是120秒或更小。
7.一种赋形剂，其包含根据权利要求1的纤维素粉末。
8.一种模塑产品，其包含根据权利要求1的纤维素粉末或根据权利要求7的赋形剂。
9.根据权利要求8的模塑产品，其中模塑产品是包含一种或多种活性成分的片剂。
10.根据权利要求9的模塑产品，其中模塑产品包含比例为至少30wt％的活性成分。
11.根据权利要求8的模塑产品，其中模塑产品包含至少一种压缩时易损的活性成分。
12.根据权利要求8的模塑产品，其中活性成分被涂敷了涂层。
13.根据权利要求8的模塑产品，其中模塑产品可快速崩解。
14.根据权利要求8的模塑产品，其中模塑产品包含流化剂。
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Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7056531B1 (en) * 2000-05-04 2006-06-06 Nature's Way Products, Inc. Sustained release compositions for orally administered substances and methods
EP1300420B1 (en) * 2000-07-05 2015-11-18 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Cellulose powder
CN1222318C (zh) * 2000-11-06 2005-10-12 旭化成株式会社 制剂用纤维素粒子
CA2448295C (en) 2001-05-30 2008-04-15 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Fine-cellulose-containing complex
JP2003267867A (ja) * 2002-03-15 2003-09-25 Nof Corp テアニン含有圧縮成形物、製造方法および用途
CN100553625C (zh) 2002-04-09 2009-10-28 弗拉梅技术公司 活性成分微囊的口服混悬液
CN100465214C (zh) * 2003-05-30 2009-03-04 旭化成化学株式会社 纤维素粉末
CN100402585C (zh) * 2004-01-30 2008-07-16 旭化成化学株式会社 多孔纤维素聚集体以及包含这种聚集体的组合物成形品
JP2005232260A (ja) * 2004-02-18 2005-09-02 Asahi Kasei Chemicals Corp セルロース無機化合物多孔質複合粒子
JP2005255619A (ja) * 2004-03-11 2005-09-22 Asahi Kasei Chemicals Corp 昇華性活性成分および多孔質セルロース粒子含有固形製剤組成物
JP2005255617A (ja) * 2004-03-11 2005-09-22 Asahi Kasei Chemicals Corp 微粒子状活性成分および多孔質セルロース凝集体含有固形製剤組成物
JP2005255618A (ja) * 2004-03-11 2005-09-22 Asahi Kasei Chemicals Corp 水難溶性活性成分および多孔質セルロース粒子含有固形製剤組成物。
JP2005255616A (ja) * 2004-03-11 2005-09-22 Asahi Kasei Chemicals Corp 液状、半固形状活性成分および多孔質セルロース凝集体粒子含有固形製剤組成物
FR2878161B1 (fr) * 2004-11-23 2008-10-31 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, solide et concue pour eviter le mesusage
FR2878158B1 (fr) * 2004-11-24 2009-01-16 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale, microparticulaire solide concue pour eviter le mesusage
JP4944467B2 (ja) * 2005-03-24 2012-05-30 第一三共株式会社 医薬用組成物
EP1862184A4 (en) * 2005-03-24 2012-12-19 Daiichi Sankyo Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US8153157B2 (en) 2005-04-22 2012-04-10 Asahi Kasei Chemicals Corporation Porous cellulose aggregate and molding composition thereof
TWI391138B (zh) 2005-09-27 2013-04-01 Asahi Kasei Chemicals Corp 含有纖維寡糖之組合物
GB0521513D0 (en) * 2005-10-21 2005-11-30 Sherwood Technology Ltd Laser marking on substrates
US8652529B2 (en) * 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
JP4841564B2 (ja) 2005-12-06 2011-12-21 旭化成ケミカルズ株式会社 高速直接打錠による錠剤の製造方法
CN101351232A (zh) * 2005-12-28 2009-01-21 巴斯夫欧洲公司 用于生产吸水性材料的方法
CN101478966B (zh) * 2006-06-27 2013-08-21 第一三共株式会社 压缩制剂
US8343547B2 (en) * 2006-08-08 2013-01-01 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Solid dosage form comprising solid dispersion
US8343548B2 (en) * 2006-08-08 2013-01-01 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Solid dosage form comprising solid dispersion
US20110282050A1 (en) * 2007-01-24 2011-11-17 Merz Gunnar R Method of preparing alkali cellulose or a cellulose derivative
KR101109633B1 (ko) * 2007-08-03 2012-01-31 제이더블유중외제약 주식회사 활성성분의 코팅막이 보호되는 구강내붕해제형을 제조하기위한 조성물
EP2184056B1 (en) * 2007-08-27 2019-04-24 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Process for production of tablets containing both crystalline cellulose and granules
JP5258268B2 (ja) * 2007-11-19 2013-08-07 フロイント産業株式会社 球形粒の製造方法
FR2926133B1 (fr) * 2008-01-09 2010-01-22 France Cheddite Procede de fabrication de cylindres pour douille de cartouche et composition.
EP2287234B1 (en) * 2008-05-21 2016-03-23 Asahi Kasei Chemicals Corporation Cellulose powder having excellent segregation preventive effect, and compositions thereof
WO2009157564A1 (ja) * 2008-06-26 2009-12-30 旭化成ケミカルズ株式会社 セルロース組成物
CN101481424B (zh) * 2009-02-06 2010-11-17 北京大学 一种超细微晶纤维素及其制备方法
US9511167B2 (en) 2009-05-28 2016-12-06 Gp Cellulose Gmbh Modified cellulose from chemical kraft fiber and methods of making and using the same
US9512237B2 (en) 2009-05-28 2016-12-06 Gp Cellulose Gmbh Method for inhibiting the growth of microbes with a modified cellulose fiber
MX2011012494A (es) 2009-05-28 2012-02-21 Gp Cellulose Gmbh Celulosa modificada a partir de fibra kraft quimica y metodos para elaborarla y su uso.
US9512563B2 (en) 2009-05-28 2016-12-06 Gp Cellulose Gmbh Surface treated modified cellulose from chemical kraft fiber and methods of making and using same
FI126573B (fi) * 2010-06-07 2017-02-28 Kemira Oyj Menetelmä mikroselluloosan valmistamiseksi
WO2012002253A1 (ja) 2010-06-29 2012-01-05 旭化成ケミカルズ株式会社 セルロースと無機化合物を含む複合粒子
JP2013531059A (ja) * 2010-07-22 2013-08-01 ルピン・リミテッド マルチユニット錠剤組成物
JP6254078B2 (ja) 2011-05-23 2017-12-27 ゲーペー ツェルローゼ ゲーエムベーハー 白色度および明度が改善された針葉樹クラフト繊維、ならびにそれを作製する方法および使用する方法
CN102311505B (zh) * 2011-07-18 2012-12-05 东华大学 一种基于废弃溶解性纤维制备纤维素纳米球的方法
JP5982874B2 (ja) * 2011-12-08 2016-08-31 日本製紙株式会社 粉末状セルロースの製造方法
CN104302831A (zh) 2012-01-12 2015-01-21 Gp纤维素股份有限公司 具有降低的黄变特性的低粘性牛皮纸纤维及其制造和使用方法
JP6032917B2 (ja) * 2012-03-29 2016-11-30 小林製薬株式会社 錠剤
PL2839071T3 (pl) 2012-04-18 2019-05-31 Gp Cellulose Gmbh Zastosowanie środka powierzchniowo czynnego do obróbki masy celulozowej i poprawa przyłączania masy celulozowej siarczanowej do włókna w celu produkcji wiskozy i innych drugorzędnych produktów włóknistych
JP2013224265A (ja) * 2012-04-19 2013-10-31 Asahi Kasei Chemicals Corp 打圧感受性薬物を含有する錠剤
IN2014DN10072A (zh) 2012-05-31 2015-08-14 Asahi Kasei Chemicals Corp
JP6210981B2 (ja) * 2012-05-31 2017-10-11 旭化成株式会社 セルロース粉末
JP6104905B2 (ja) * 2012-05-31 2017-03-29 旭化成株式会社 セルロース粉末
JP6472758B2 (ja) 2013-02-08 2019-02-20 ゲーペー ツェルローゼ ゲーエムベーハー 改善されたα−セルロース含量を有する軟材クラフト繊維およびその化学セルロース製品の生産における使用
BR112015019882A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Gp Cellulose Gmbh fibra kraft clareada oxidada e métodos para fazer polpa kraft e fibra kraft de madeira macia e para clarear polpa kraft de celulose em sequência de branqueamento de multi-estágios
MX357604B (es) 2013-03-15 2018-07-16 Gp Cellulose Gmbh Una fibra kraft de baja viscosidad que tiene un contenido de carboxilo mejorado, y metodos para fabricar y usar la misma.
JP6138635B2 (ja) * 2013-08-30 2017-05-31 旭化成株式会社 セルロース系核粒子及びその製造方法
JP6279869B2 (ja) * 2013-10-01 2018-02-14 花王株式会社 カチオン化ヒドロキシアルキルセルロースの製造方法
JP6273151B2 (ja) * 2014-01-08 2018-01-31 旭化成株式会社 セルロース系核粒子及びその製造方法
US20170157582A1 (en) * 2014-07-02 2017-06-08 Corning Incorporated Spray drying mixed batch material for plasma melting
WO2016024493A1 (ja) 2014-08-12 2016-02-18 旭化成ケミカルズ株式会社 微小セルロース粉末
EP3006468A1 (en) * 2014-10-10 2016-04-13 Technische Universität München Nanocrystalline cellulose, its preparation and uses of such nanocrystalline cellulose
KR102078098B1 (ko) 2015-09-17 2020-02-17 오지 홀딩스 가부시키가이샤 조성물, 미세 섬유상 셀룰로오스 함유물 및 미세 섬유상 셀룰로오스 함유물의 제조 방법
EP3353232B1 (en) * 2015-09-25 2020-12-02 SAPPI Netherlands Services B.V. Supercritical co2 cellulose spraydrying
JP5943368B1 (ja) * 2015-09-30 2016-07-05 ユニ・チャーム株式会社 ペットフード
JP2018052909A (ja) * 2016-05-16 2018-04-05 日本製紙株式会社 化粧用組成物
CN109414051A (zh) * 2016-06-28 2019-03-01 株式会社日本抗菌总和研究所 赋形剂和片剂
US10865519B2 (en) 2016-11-16 2020-12-15 Gp Cellulose Gmbh Modified cellulose from chemical fiber and methods of making and using the same
JP2018083923A (ja) * 2016-11-25 2018-05-31 旭化成株式会社 セルロース分散液、セルロース分散液の製造方法、成形体組成物、成形体、及び成形体組成物の製造方法
BR112021011263A2 (pt) * 2018-12-27 2021-08-31 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Pó de celulose, uso do mesmo, e comprimidos
WO2020202598A1 (ja) * 2019-04-02 2020-10-08 旭化成株式会社 セルロース粉末、錠剤及び錠剤の製造方法
JP7367331B2 (ja) * 2019-04-12 2023-10-24 王子ホールディングス株式会社 緩衝材用パルプチップおよびその製造方法
CN113417164A (zh) * 2021-07-27 2021-09-21 湖州市菱湖新望化学有限公司 一种粉状纤维素的生产方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53142520A (en) * 1977-04-01 1978-12-12 Hoechst Ag Tableting method of microcapsule
JPH0532542A (ja) * 1991-07-25 1993-02-09 Asahi Chem Ind Co Ltd コーテイング顆粒含有錠
JPH08104650A (ja) * 1994-03-01 1996-04-23 Asahi Chem Ind Co Ltd 医薬品組成物
JPH11152233A (ja) * 1997-11-20 1999-06-08 Asahi Chem Ind Co Ltd 結晶セルロース及びその製法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5117172B2 (zh) 1973-06-28 1976-05-31
JPS538732A (en) 1976-07-12 1978-01-26 Toa Nenryo Kogyo Kk Method of producing separator for battery
JPS5420126A (en) * 1977-07-12 1979-02-15 Asahi Chem Ind Co Ltd Pharmaceutical composition
AU508480B2 (en) * 1977-04-13 1980-03-20 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Microcrystalline cellulose excipient and pharmaceutical composition containing thesame
DD138219A1 (de) 1978-08-02 1979-10-17 Guenther Magister Verfahren zur herstellung rieselfaehigen,nicht faserfoermigen zellulosepulvers
JPS562047A (en) 1979-06-19 1981-01-10 Toshiba Corp Debugging unit
CA1259924A (en) 1985-03-25 1989-09-26 Wallace E. Becker Pharmaceutical tableting method
JPS63267731A (ja) 1987-04-23 1988-11-04 Asahi Chem Ind Co Ltd 錠剤組成物
JP2535054B2 (ja) 1988-04-26 1996-09-18 旭化成工業株式会社 多孔性セルロ―ス粒子
JP2733259B2 (ja) 1988-09-20 1998-03-30 旭化成工業株式会社 多孔性微小セルロース粒子
EP0458484A3 (en) 1989-05-26 1992-12-09 The Kendall Company Rubber-based adhesive tapes
JPH0336089A (ja) 1989-07-04 1991-02-15 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
JPH0538732A (ja) 1991-08-07 1993-02-19 Asahi Chem Ind Co Ltd 反応射出成形体補強用繊維シート
RU2050362C1 (ru) 1991-12-06 1995-12-20 Научно-производственное малое предприятие "Новэкотех" Способ получения порошкообразного целлюлозного материала
JP3568567B2 (ja) 1993-01-05 2004-09-22 旭化成ケミカルズ株式会社 高成形性賦形剤およびその製造方法
TW260612B (zh) * 1993-01-05 1995-10-21 Asahi Chemical Ind
EP1300420B1 (en) * 2000-07-05 2015-11-18 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Cellulose powder
JP4841564B2 (ja) * 2005-12-06 2011-12-21 旭化成ケミカルズ株式会社 高速直接打錠による錠剤の製造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53142520A (en) * 1977-04-01 1978-12-12 Hoechst Ag Tableting method of microcapsule
JPH0532542A (ja) * 1991-07-25 1993-02-09 Asahi Chem Ind Co Ltd コーテイング顆粒含有錠
JPH08104650A (ja) * 1994-03-01 1996-04-23 Asahi Chem Ind Co Ltd 医薬品組成物
JPH11152233A (ja) * 1997-11-20 1999-06-08 Asahi Chem Ind Co Ltd 結晶セルロース及びその製法

Also Published As

Publication number Publication date
US20100291161A1 (en) 2010-11-18
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AU2001267860B2 (en) 2005-06-16

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