CN1161155C - 无机气凝胶在制药中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及无机气凝胶作为辅料和/或赋形剂在药物活性物质和/或制剂中的用途。

Description

无机气凝胶在制药中的用途
本发明涉及无机气凝胶作为辅料和/或赋形剂用于药物活性物质和/或制剂的用途。
气凝胶，特别是那些孔隙率大于60％和密度低于0.6g/cm3d气凝胶具有特别地低的导热性和因此正如在EP-A-0171 722中描述的一样被用作绝热材料。此外，基于其对固体物质非常低的折射率气凝胶用于切伦科夫探测器是已知的。另外，因为气凝胶特别的声阻抗，在文献中描述了例如在超声波领域中作为阻抗匹配装置的可能的用途。
在广义上，例如在“具有空气作为分散介质的气凝胶”的意义上讲的气凝胶是通过干燥合适的凝胶制备的。术语“气凝胶”在这种意义上包括狭义上的气凝胶、干凝胶和冷凝胶。这里，如果在高于临界温度的温度下和从高于临界压力的压力开始除去凝胶中的大部分液体，那么干燥的凝胶被称为狭义上的气凝胶。然而，如果低于临界温度除去凝胶的液体，例如同时形成液/气界相时，那么所得到的凝胶被称为干凝胶。
当在本发明中使用术语气凝胶时，涉及的是广义上的，例如在“具有空气作为分散介质的凝胶”意义上的气凝胶。
此外，气凝胶基本上被划分为无机和有机气凝胶。
自从1931年就已经知道无机气凝胶(S.S.Kistler，自然(Nature)1931，127，741)。从那时起，已经使用各种不同的原材料制备气凝胶。这里，例如制备SiO2、Al2O3、TiO2、ZrO2、SnO2、Li2O、CeO2和V2O5气凝胶及它们的混合物是可能的(H.D.Ges ser，P.C.Goswami，化学综述(Chem.Rev.)1981，89，756ff)。多年来，同样已知由各种不同的原材料例如用蜜胺甲醛制备有机气凝胶(R.W.Pekala，材料科学杂志(J.Mater.Sci.)1989，24，3221)。
这里，可以以各种不同的方法制备无机气凝胶。
例如，可以通过酸解和在乙醇中冷凝原硅酸四乙酯制备SiO2气凝胶。在这种方法中，所得到凝胶在保持结构下可以通过超临界干燥法干燥。例如从EP-A-0 396 076或WO92/03378已知基于这种干燥技术的制备方法。
如果在干燥之前SiO2凝胶与含氯的甲硅烷基化试剂反应，那么可以提供另一种低临界温度干燥SiO2凝胶的方法来代替。这里例如可以通过四烷氧基硅烷借助于水在合适的有机溶剂中酸解制备SiO2凝胶。在使用合适的有机溶剂代替该溶剂后，所得到的凝胶在另一步骤中与甲硅烷基化试剂反应。然后，在空气中，从有机溶剂中干燥出SiO2凝胶。因此得到孔隙率大于60％和密度低于0.4g/cm3的气凝胶。
在WO94/25149中详细描述了基于这种干燥技术的制备方法。
此外，为了提高凝胶网络强度，正如在WO92/20623中描述的一样，可以在酒精水溶液中干燥之前使用四烷氧基硅烷处理和陈化上述凝胶。
此外，也可以以水玻璃为基础制备SiO2凝胶。由DE-A-43 42 548中已知基于这种技术的制备方法。
德国专利申请19502453.2描述了无氯气的甲硅烷基化试剂的使用。
根据专门采用的方法，由超临界干燥得到的气凝胶是亲水的，或在短期内是疏水的。然而，从长远来看，它们仍然是亲水的。
这点在超临界干燥期间通过憎水化步骤可以避免。由EP-A-0396 076已知这样的方法。
由于它们的制备方法(在干燥前甲硅烷化)，低临界温度干燥的气凝胶是永久性疏水的。
例如，由US-A-4,123,511已知胶态硅石在治疗铜组合物中的应用。
同样，有机气凝胶在药物中的应用也是已知的(WO 95/01165)。
本发明的目的是寻找气凝胶的新用途。
现在，已经令人惊奇地发现无机气凝胶适合作为辅料和/或赋形剂用于药物活性物质和/或制剂。
在本申请中无机气凝胶被理解为基于无机材料制备的气凝胶。
术语“基于无机材料制备的气凝胶”特别地也包括那些例如通过甲硅烷化改性的气凝胶。
优选的是主要包括SiO2、Al2O3、TiO2、ZrO2或它们的混合物的气凝胶。根据用途，它们可以具有亲水和/或疏水的表面基团(例如OH、OR、R)。具有亲水和/或疏水的表面基团的气凝胶的制备这里可以通过本领域普通技术人员已知的各种不同的方法完成。含有SiO2的亲水和/或疏水气凝胶，特别是SiO2气凝胶是特别优选的。
此外，已经令人惊奇地发现通过选择合适的亲水和/或疏水气凝胶可以使适当的物质以加速或延缓的形式被释放，其中，用气凝胶载负这些物质。另外，气凝胶可以作为分散剂用于在固体或液体介质中分散固态、液态或气态物质。加之，特别地，在亲水气凝胶的帮助下，为了将疏水(例如亲油)物质加到液体和/或半固态亲水分散介质中，和在疏水气凝胶的帮助下，为了将亲水物质加到液态疏水分散介质中，载以亲水和/或疏水物质的亲水和/或疏水气凝胶可以毫无问题的溶和到亲水和/或疏水的液态、半固态或固态介质中。例如，疏水气凝胶漂浮在亲水的含水溶液，通过这漂浮在胃液上的赋形剂体系是可能的。此外，将液态的亲水或疏水物质转化为固态的可自由流动的粉末和颗粒也是可能的。因此，毫无问题地加工成片剂、胶囊或栓剂是可能的。另外，使用合适的气凝胶制备有或无分离现象的洗液、霜和凝胶也是可能的。在这些应用中的物质是可以在药学中使用的物质例如药物、芳香物质和增香剂。
下面借助于实施例进一步详细地描述本发明，但本发明并不限于此。
制备实施例
实施例1
制备永久性疏水气凝胶
将1升的钠水玻璃溶液(含有7重量％的SiO2和Na2O∶SiO2为1∶3.3)与0.5升的酸性离子交换树脂(具有磺酸基团的苯乙烯-二乙烯基苯的共聚物，商业上可得到，其商品名Duolite C20)一起搅拌直到水溶液的PH值为2.3。然后，过滤出离子交换树脂和使用1摩尔NaOH溶液调节水溶液使PH值为5.0。然后，在85℃下将所得到的凝胶陈化3小时和接着用丙酮置换水，使用了3升的丙酮。然后用三甲基氯硅烷(5重量％三甲基氯硅烷/克湿凝胶)使含有丙酮的凝胶甲硅烷化。在空气中干燥该凝胶(在40℃下3小时，然后，在50℃下2小时和150℃下12小时)。
所得到的透明的气凝胶的密度是0.15g/cm3，根据BET所测的比表面积是480m2/g，和它是永久性疏水的。
实施例2
制备亲水性气凝胶
在600℃下，在温和的气流中，用管式炉热解实施例1中制备的永久性疏水气凝胶1小时。所得到的透明的气凝胶的密度是0.18g/cm3，根据BET所测的比表面积是450m2/g，和它是亲水的。
使用实施例：
在使用实施例中，使用如按照实施例1和2的制备方法得到的亲水和疏水性气凝胶，
实施例1
气凝胶的润湿性
气凝胶              亲水性               疏水性
丙酮                   +                   +
乙醇                   +                   +
乙酸乙酯               +                   +
正己烷                 +                   +
甲醇                   +                   +
异丙醇                 +                   +
水                     +                   -
+：润湿         ；-：没有润湿
实施例2
在强烈机械混合下气凝胶的吸水性
                吸水性(％)            说明
                 达240                自由流动的粉末
气凝胶，亲水的   280                  凝胶状稠度
                 300                  多液体悬浮体
气凝胶，疏水的   达140                自由流动的粉末
                 260                  粘性浆料
                 320                粘性白色悬浮液
实施例3
用气凝胶载以羧基荧光素钠
在5克气凝胶中掺入50ml 1.5％的乙醇的羧基荧光素钠溶液和将该混合物搅拌2小时。在过滤之后，在室温和常压下干燥残余物并筛分产物。得到一种自由流动的粉末。
                     羧基荧光素钠的含量
气凝胶，亲水性       6.2％
气凝胶，疏水性       5.7％
也就是说，至少38％的这种物质被吸收。
实施例4：
羧基荧光素钠从气凝胶中释放：
释放装置：搅拌棒(USP)
介质：水，37℃
释放
时间(分钟)        5       60      150
气凝胶，亲水性    51％    80％    n.d.
气凝胶，疏水性    13％    18％    38％
实施例5：
用气凝胶载以药物活性物质
通过该赋形剂(气凝胶，亲水性/疏水性)悬浮在活性物质溶液中使该赋形剂载以活性物质和接着干燥(常压或减压下)或者将活性物质溶液涂在干的赋形剂上和接着干燥。得到一种自由流动的粉末。
A〕起初加入1克的气凝胶，在搅拌下加入2ml的5％的呋塞米溶液(丙酮)，在室温和常压下，使溶剂蒸发，
活性物质的吸附量：50％
B〕起初加入1克的气凝胶，在搅拌下加入2ml的5％的呋塞米溶液(丙酮)，在室温和常压下，使溶剂蒸发，重复操作直到所希望的吸附量(例如4次)
活性物质的吸附量：33.3％
C〕起初加入1克的气凝胶，加入5％的呋塞米溶液(丙酮)直到得到正好可以流动的粉末，然后干燥(常压或减压下)
活性物质的吸附量：13.0％
D〕起初加入1克的气凝胶，在搅拌下加入15ml的1.3％的呋塞米-钠溶液(丙酮)，在室温和常压下，使溶剂蒸发
活性物质的吸附量：16.6％
E)起初加入1克的气凝胶，在搅拌下加入15ml的1.3％的Penbutulolhemisulfate溶液(甲醇/乙醇1∶1)，在室温和常压下，使溶剂蒸发，
活性物质的吸附量：16.6％
F)起初加入1克的气凝胶，在搅拌下加入20ml的1％的HOE 277*溶液(乙醇)，在室温和常压下，使溶剂蒸发，
活性物质的吸附量：16.6％
*吡啶-2，4-二羧酸N，N-(3-甲氧基丙基)酰胺(描述在EP-A-0409119中)
G)起初加入1克的气凝胶，在搅拌下加入13.5ml的0.75％的甲泼尼龙溶液(乙醇)，在室温和常压下，使溶剂蒸发，
活性物质的吸附量：9.1％
实施例6
药物活性物质从气凝胶中释放
A)从疏水性气凝胶中释放甲泼尼龙
吸附量：             9.1％甲泼尼龙
释放方法：           叶式搅拌器方法GP10
介质：               盐酸0.1N
时间    甲泼尼龙纯物质的释放    甲泼尼龙从疏水性气凝胶中的释放
(分钟)          (％)                         (％)
15              18.8                         16.8
120             84.1                         41.1
480             91.5                         58.7
1440            92.3                         77.2
B)从气凝胶中释放甲泼尼龙
吸附量：            9.1％甲泼尼龙
释放方法：          叶式搅拌器方法GP10
介质：              磷酸盐缓冲剂pH7.5
时间      甲泼尼龙        甲泼尼龙从亲水性  甲泼尼龙从疏水性
(分钟)    纯物质的释放    气凝胶中的释放    气凝胶中的释放
              (％)             (％)               (％)
3             3.9              56.5               1.6
6             12.5             68.2               3.1
15            33.2             75.3               6.5
30            53.9             78.6               11.6
C)从气凝胶中释放Hoe277
吸附量：               16.6％Hoe277
释放方法：             叶式搅拌器方法GP10
介质：                 盐酸0.1N
时间      Hoe277从亲水性    Hoe277从疏水性
(分钟)    气凝胶中的释放    气凝胶中的释放
               (％)              (％)
6              94.3              20.8
15             94.3              24.9
30             94.8              28.9
D)从气凝胶中释放呋塞米
吸附量：             50％呋塞米
释放方法：           叶式搅拌器方法GP10
介质：               水
时间    呋塞米纯物质    呋塞米从疏水性
(分钟)    的释放        气凝胶中的释放
           (％)          (％)
3          8.7           2.3
6          15.7          2.7
15         29.9          5.5
30         49.5          9.0
实施例7
制备气凝胶片剂
配方：    微晶纤维素    1份
          玉米淀粉      1份
          硬酯酸镁      0.01份
          气凝胶*      0.05份
：由实施例3得到的含有羧基荧光素钠的气凝胶(亲水或疏水的)
方法：将组份混合，接着直接用偏心压片机压成圆的双平面的片剂(直径6mm)，其重量为100mg和径向压强为50和100N。
可以毫无问题的使用疏水和亲水的气凝胶制备片剂。
实施例8
制备气凝胶胶囊
配方：            气凝胶*             2份
                  乳糖1H2O D 80**    98份
：由实施例3得到的含有羧基荧光素钠的气凝胶(亲水或疏水的)
：Meggle，Wasserburg
方法：人工装填
借助于亲水和疏水的气凝胶可以得到能够毫无问题的装入胶囊的自由流动的粉末。
实施例9(a、b、c和d)：
制备亲水或疏水的气凝胶栓剂：
配方：          气凝胶*             2份
                Witepsol**          98份
：由实施例3得到的含有羧基荧光素钠的气凝胶(亲水(a，b)或疏水(c，d)的)
：Witepsol H12(a，c)或Witepsol W 45(b，d)，HulsAG，Witten
方法：溶化成型法
亲水的和疏水的气凝胶可以毫不困难地加入两种栓剂基本组份中。
实施例10(a、b、c和d)：
制备含水的气凝胶栓剂：
配方：        气凝胶*               1份
              荧光素钠溶液，1.5％    1份
              Witepsol**            98份
：由实施例3得到的含有羧酸荧光素钠的气凝胶(亲水(a，b)或疏水(c，d)的)
：Witepsol H12(a，c)或Witepsol W45(b，d)，HulsAG，Witten
方法：熔化成型法
含水相可以毫不困难地加入两种栓剂基本组份中。
实施例11
气凝胶洗液的制备
配方：
气凝胶                               4.41g
丙二醇                               8.82g
Polysorbate 60                       4.41g
Polysorbate 65                       4.41g
液态石蜡，高度液相                   13.24g
聚丙烯酸                             0.22g
氢氧化钠溶液1N                       0.88g
依地酸，二水合四钠盐                 0.09g
4-羟基苯甲酸甲酯                     0.10g
4-羟基苯甲酸丙酯                     0.01g
水                                   63.41g
借助于亲水和疏水的气凝胶得到一种白色均匀的乳液，有剥离效果。
实施例12(a和b)：
含气凝胶的凝胶的制备
配方；          气凝胶*           11.0g
                Miglyol 812        99.0g
：气凝胶(亲水的(a)或疏水的(b))
得到透明的或浅乳白色的凝胶，具有剥离效果。
实施例13
用亲水或疏水的气凝胶载以亲油性物质
配方：           气凝胶             3g
                 苏丹红             0.5g
                 异丙醇             80g
将苏丹红溶解在异丙醇中，并与合适的气凝胶一起搅拌2小时。在分离出过剩的液相之后，在室温和常压下干燥气凝胶。得到含有苏丹红的自由流动粉末。
实施例14
亲油性物质在亲水性介质中的分散
A)     气凝胶，亲水的含有苏丹红    1份
       水                          99份
得到均匀的红色悬浮液。没有发现颗粒的聚集。
B)(对比实施例)
                苏丹红              0.1份
                水                  99份
含有苏丹红的气凝胶均匀分散在水的表面上，没有产生凝聚物。
实施例15
用气凝胶载以亲水性物质
                          疏水的           亲水的
配方    气凝胶            1份              1份
        水                1.4份            2份
        含水量(％)        58               66
在剧烈研磨之后，得到均匀的自由流动粉末。
实施例16：
亲水性物质在疏水性介质中的分散
A)  气凝胶(含水的)            1份
    (亲水或疏水的)
    芝麻油                    50份
在缓和搅拌下，得到均匀的含水的悬浮液。甚至在24小时之后也没有观察到水的分离。
B)  水                      0.1份
    芝麻油                  50份甚至在强烈搅拌下，水(亲水模型物质)在芝麻油中不可能均匀地分散。在短时间之后，被分散的水滴聚集。这里一直存在明显的相分离。
实施例17
制备具有被包含在内的亲水相的亲水气凝胶栓剂
配方：    气凝胶，亲水的             1份
          荧光素钠溶液，1.5％        2份
在研磨之后，得到可以自由流动的粉末，该粉末可以毫无问题地并均匀地加入熔融的栓剂基础组份(Witepsol H 12或W 45)中，加入量可达33％(大约等于22％的亲水相)。没有亲水相从栓剂中流出。与之相反，具有5％的荧光素钠溶液(1.5％)的Witepsol H 12栓剂是不均匀的。水相从栓剂中流出。

Claims (9)

1、通过甲基硅烷化表面改性的疏水无机气凝胶作为辅料和/或赋形剂在药物活性物质和/或制剂中的用途。
2、根据权利要求1的用途，其中所述的表面改性的气凝胶具有疏水性表面基团。
3、根据权利要求1或2的气凝胶的用途，其作为药物辅料用于固体、半固体、和/或液体口服制剂中。
4、根据权利要求1或2的气凝胶的用途，其作为药物辅料用于局部制剂。
5、根据权利要求4的气凝胶的用途，该制剂用于皮肤、阴道、直肠和口腔粘膜给药。
6、根据权利要求1或2的气凝胶的用途，其作为药物赋形剂用于加速、控制和/或延缓药物的释放。
7、根据权利要求6的气凝胶的用途，其作为漂浮在胃液上的药物形式。
8、根据权利要求6的气凝胶的用途，其可用于制备液态药物。
9、根据权利要求1或2的气凝胶的用途，其特征是使用孔隙率大于60％和密度低于0.6g/cm3的气凝胶颗粒。
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