CN1020852C - 用作口服的新的药用制剂 - Google Patents

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Abstract

一种由芯子材料、一层或多层底包衣层和肠溶衣组成的药用制剂，它们的制备方法以及在治疗胃肠疾病中的应用。其中芯子材料含有奥美普拉唑和呈碱性反应的化合物，或含有奥美普拉唑有选择的碱性盐和呈碱性反应的化合物；底包衣层含有在水中可溶的或能迅速崩解的呈惰性反应的化合物；或水中可溶的能形成膜的聚合化合物，还可以有选择地含有缓冲pH的碱性化合物。

Description

本发明是关于含有奥美普拉唑（omeprazole）稳定的新的口服药用制剂，制备该制剂的方法，以及当应用该制剂时影响胃酸分泌及提供胃肠细胞保护作用的方法。
从EP-A1-0005129已知，奥美普拉唑（omeprazole），5-甲氧基-2（（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基）亚硫酰基）-1H-苯并咪唑，是有效的胃酸抑制剂。奥美普拉唑对于胃酸分泌具有很好的抑制作用（Lancet，Nov    27，1982，P.1223～1224），并且可用于治疗胃和十二指肠溃疡。但是，奥美普拉唑在酸性和中性反应介质中易于降解/转变。在pH值小于4的水溶液中，奥美普拉唑的半存留期小于10分钟。在中性pH值，降解反应也进行得较快，例如在pH＝7的情况下，奥美普拉唑的半存留期约为14小时，然而在较高的pH值，在溶液中的稳定性更好（pilbrant和cederberg，scand.J.Gastroenterology    1985，20（Suppl.108）P.113～120）。在固体状态下的稳定性是相同的。奥美普拉唑的降解作用可被呈酸性反应的化合物催化，但在与呈碱性反应的化合物形成的混合物是稳定的。奥美普拉唑的稳定性还受温度和有机溶剂的影响。
从以上关于奥美普拉唑的稳定性特点中可以明显看出，奥美普拉唑的口服剂型必须要避免与呈酸性反应的胃酸接触，以便到达小肠而没有降解。
在人的药理学研究中发现，奥美普拉唑从药用剂型中释放的速率可以影响奥美普拉唑吸收到全身循环的总水平（Pilbrant和Cederberg， scand.J.Gastroenterology    1985，20（Suppl.108）P.113-120）。生物上完全有效的奥美普拉唑的剂型必须在胃肠道邻近部位迅速地释放有效药物。
为了得到能避免奥美普拉唑与酸性胃液接触的奥美普拉唑的药用剂型，芯子必须要包肠溶衣。但是，普通的肠溶衣是用酸性化合物制成的。如果用这样的肠溶衣进行包衣，那么奥美普拉唑会由于直接或间接地与它接触而迅速地分解，结果是制剂严重地变色，并且会随着时间的推移使奥美普拉唑的含量降低。
为了提高贮存稳定性，含奥美普拉唑的芯子也必须含呈碱性反应的成分。当这样的碱性芯子用各种普通的肠溶衣聚合物进行肠包衣，那么就会使包衣和含在芯子中的有效药物在小肠的邻近部位溶解，并且在该剂型流入小肠之前存在于胃内期间，还会允许胃液中的水份通过肠溶衣扩散到芯子中。胃液中扩散的水份将会溶解部分紧靠着肠溶液层的芯子，并且在那里形成包衣剂型内的碱性溶液。该碱性溶液将会影响肠溶衣并且最终使它溶解。
奥美普拉唑的肠包衣剂型由pilbrant和cederberg在上面所引的文献scand.J.Gastroenterlogy    1985，20（supl.108）P.113～120中报道。pilbrant和cederberg叙述了普通的肠包衣剂型，并且说明该剂型作为临床研究具有合格的贮存稳定性。以后发现，当作为销售的药用剂型需要长期贮存时，该剂型的稳定性是不够的。
如果奥美普拉唑应用普通的配方，那么其稳定性尤其在湿度方面是不能令人满意的。为了减少麻烦，采用了特定的防温包装。但是，在当今的药物分发体系，这仍不能满意的解决问题，并且还导致费用增加。在这种情况下，有必要研究具有较好稳定性的奥美普拉唑新肠溶制剂。
DE-A1-3046559叙述了使剂型包衣的方法。首先，剂型用含微晶纤维素的水不溶层包衣，然后包第二肠溶衣层，以便得到在结肠中释放有 效药物的剂型。该制剂的方法不能按所要求使奥美普拉唑在小肠内释放。
US-A-2540979叙述了一种肠包衣的口服剂型，其中肠溶衣与第二和/或第一层水不溶的“蜡”层结合。该制剂的方法不适用于含奥美普拉唑的芯子，因为在材料如邻苯二甲酸乙酸纤维素（CAP）与奥美普拉唑之间直接的接触会引起奥美普拉唑降解或变色。
DE-B2-2336218叙述了由一种或多种普通的肠溶衣聚合物和一种或多种不可溶的纤维素衍生物的混合物组成的渗析膜的制备方法。在胃液中，这样的膜不会给予奥美普拉唑适当的保护。
DE-A1-1204363叙述了三层包衣的方法。第一层在胃中是可溶的，但在肠液中不溶。第二层是与pH无关的水可溶层，第三层是肠溶衣。该制剂以及DE-A1-1617615所叙的制剂产生了在胃液中不溶的剂型和缓慢在肠液中溶解的剂型。这样的制剂不适用于其中要求药物在小肠中需迅速释放的奥美普拉唑。
DE-A1-1204363叙述了三层包衣，以便在回肠中释放药物，这是不属于本发明范围内的目标。
GB-A-1485676叙述了得到一种制剂的方法，把含有效药物和发气泡系统（如碳酸盐和/或碳酸氢盐与药学上可以接受的酸的混合物）的芯子包上肠溶衣，因而该制剂能在小肠内发气泡。该配方不能适用于含奥美普拉唑的药用剂型，因为在芯子中酸与奥美普拉唑的接触会导致奥美普拉唑降解。
WO85/03436叙述了一种药用制剂，其中芯子含有用作保持恒定pH和恒定扩散速率的缓冲剂化合物（例如磷酸二氢钠）与有效药物的混合物，芯子用控制扩散的第一包衣层包衣。该制剂不适用于其中要求在小肠中需迅速释放的奥美普拉唑。在芯子上直接包肠溶衣，也会有害地影响含奥美普拉唑的上述剂型的贮存稳定性。
本发明的目的是提供奥美普拉唑的肠溶衣剂型，该剂型能在酸性介 质中抗溶解，在中性～碱性介质中可迅速地溶解，并且具有很好的长期贮存稳定性。下面叙述该新剂型的特征。含奥美普拉唑与碱性化合物的混合物的芯子，或含奥美普拉唑有选择的碱性盐与碱性化合物的混合物的芯子用二层或多层包衣，第一层是在水中可溶的或在水中可迅速地降解，并且由非酸性的或惰性的药学上可以接受的物质构成。第一层将碱性芯子材料与外层肠溶衣隔离开。最后的肠包衣剂型以适当的方式处理，以便使水含量降到很低的水平，结果得到具有良好的长期贮存稳定性的剂型。
芯子
将奥美普拉唑与惰性的最好是水可溶普通药用成分混合，在最后的混合物中得到奥美普拉唑的优选浓度，并与呈碱性反应的或惰性的药学上可以接受的物质相混合，当水吸收到混合物的颗粒中或当以少量水加到混合物中时，结果在奥美普拉唑颗粒四周形成pH不小于7，最好“微观pH”（micro-pH）不小于8。上述物质可以选自以下物质，例如磷酸、碳酸、柠檬酸或其他合适的弱无机酸或有机酸的钠、钾、钙、镁和铝盐;一般用作抗酸制剂的物质，如铝、钙和镁的氢氧化物;氧化镁或复合的物质，如Al2O3.6MgO.CO2.12H2O，（Mg6Al2（OH）16CO3、4H2O），MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O或类似化合物;有机的pH一缓冲物质，如三羟甲氨基甲烷或其他类似的药学上可以接受的pH一缓冲物质，但不限于这些物质。应用奥美普拉唑呈碱性反应的盐，如钠、钾、镁、钙等（见EP-A2-124495所述），或单独应用，或与以前所述的普通缓冲物质合并使用，可以得到稳定的、高pH值的粉状混合物。
然后，用普通的制剂方法将粉状混合物配制成小球，即丸剂、片剂、硬明胶胶囊或软明胶胶囊。丸剂、片剂、胶囊剂可用作下一步的芯子。
隔离层
含有奥美普拉唑的呈碱性反应的芯子必须与含游离羧基的肠溶衣聚合物隔离开，否则在包衣过程中或贮存中会引起奥美普拉唑降解/变色。底包衣层（下面称为隔离层）还可作为pH缓冲区域，其中从外面向碱性芯子内扩散的氢离子可以和从碱性芯子向包衣制品表面扩散的羟基反应。通过引入选自以下一组通常用于抗酸剂配方的化合物到该层中，隔层的pH一缓冲性质可以进一步加强，例子有氧化镁、氢氧化镁或碳酸镁、氢氧化铝、氢氧化钙、碳酸铝、碳酸钙、硅酸铝、硅酸钙;复合的铝/镁化合物，如Al2O3.6MgO.CO2.12H2O.（Mg6Al2（OH）16CO3.4H2O）、MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O或类似化合物;或其他药学上可以接受的pH一缓冲化合物，如磷酸、柠檬酸或其他合适的弱无机酸或有机酸的钠、钾、钙、镁或铝盐。
隔离层由一层或多层水可溶的惰性层所组成，可以有选择地含有具pH一缓冲作用的化合物。
应用普通的包衣技术，在适当的包衣锅内或在流化床内，应用水和/或一般的有机溶剂作为包衣溶液，可以将隔离层应用于芯子一丸剂或片剂。隔离层材料选自于药学上可以接受的水可溶的惰性化合物，或用作薄膜包衣聚合物，例如糖、聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯缩乙醛二乙胺基醋酸酯等。隔离层的厚度不超过2微米，对于园的小丸剂最好不少于4微米，对于片剂最好不少于10微米。
在片剂的情况下，适用于包衣的另外方法是应用干压包衣技术。首先，按上述方法压制含有奥美普拉唑的片子。应用合适的压片机，围绕该片子压一层。该外层（隔离层）是由在水中可溶或在水中能迅速崩解 的药学上可以接受的片剂赋形剂组成的。该隔离层的厚度为不少于1毫米。该隔离层还可含有普通的增塑剂、着色剂、色素、二氧化钛、滑石和其他添加剂。
在明胶胶囊的情况下，明胶胶囊本身可用作为隔离层。
肠溶衣层
可以应普通的包衣技术，例如用包衣锅或包衣流化床，应用聚合物在水和/或合适有机溶剂中的溶液或用该聚合物的胶乳悬浮液，将肠溶衣层包在底包衣的芯子上。可以应用的肠溶衣聚合物有例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、羧甲基乙基纤维素、共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯，如商品名Eudragit
Figure 871032848_IMG1
L12，5或Eudragit
Figure 871032848_IMG2
L100（Rǒhm pharma）的已知化合物，或用于肠溶衣的类似化合物。肠溶衣还可以用以水为基质的聚合物分散剂，例如Aquateric （FMC公司）、Eudragit
Figure 871032848_IMG4
L-100-55（Rohm pharma）、溶衣CE5142（BASF）。肠溶衣层可以有选择地含有药学上可以接受的增塑剂，例如鲸蜡醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸酯，如商品名为Citroflex（pfizer）的已知化合物，苯二甲酸酯、琥珀酸二丁酯或类似的增塑剂。对各个肠溶衣聚合物，通常需选定增塑剂用量的最佳数值，一般为肠溶衣聚合物的1～20%。肠溶衣层内还可以含有分散剂（如滑石）、着色剂和色素。
因此，本发明的特定制剂包括奥美普拉唑与呈碱性反应的化合物的混合物组成的芯子，或奥美普拉唑有选择的碱性盐与呈碱性反应的化合物的混合物组成的芯子。呈碱性反应的芯子材料和/或有效成分（奥美普拉唑）的碱性盐可以提高奥美普拉唑的稳定性。混悬在水中的芯子形成具有一定pH的溶液或混悬液，其pH值高于其中用作肠溶衣的可溶性聚合物形成的溶液的pH值。芯子用水可溶的或在水中能迅速崩解的呈惰性反应的包衣材料，优先用pH缓冲剂物质进行包衣，该层包衣将碱性芯子与 肠溶衣隔离开。如果没有这层隔离层，那么抗胃液作用的时间会太短和/或剂型的贮存稳定性也会不合格。最后，底包衣的剂型包肠溶衣，以使该剂型在酸性介质中不溶，但在中性～碱性介质，例如在邻近小肠部位的液体中可以迅速地崩解/溶解，在该位置溶解正是所需要的。
最后的剂型
最后的剂型或者是肠溶衣的片剂、胶囊剂，或者是在肠溶衣丸剂的情况下，为混悬在硬明胶胶囊内的丸剂，小药囊或配制在片剂中的丸剂。对于长期贮存稳定性来说，十分重要的是含奥美普拉唑的最后剂型（肠溶衣片剂、胶囊剂或丸剂）的水份含量要保持很低，最好不超过1.5%（重量）。因此，用肠溶衣丸剂装填的硬明胶胶囊最后的包装容器中最好还要放置干燥剂，这样可以使明胶壳的水份含量降低到一定的水平，其中装在胶囊中的肠溶衣丸剂的水份含量不得超过1.5%（重量）。
方法
制备口服剂型的方法是本发明的另一方面内容。在制得芯子之后，芯子首先包隔离层，然后包上肠溶衣层。包衣可按上述方法进行。
本发明的制剂在减少胃酸分泌和/或提供胃肠细胞保护作用方面是特别有益的。每天服用本发明制剂1次～数次。每天服用的有效物质的常用剂量可以改变，并可根据各种因素（如各个患者的需要、服用的方式和病情）而决定。一般来说，每天服用奥美普拉唑的剂量为1～400毫克。应用本发明新的口服剂型治疗上述疾病的方法是本发明又一方面的内容。
以下述实例详细叙述本发明。
实例1
评价肠包衣片剂中各种镁化合物的作用。首先按照表1中列出的配方，用已知技术制备片芯，随后包上表2所述的隔离层和肠溶衣层。
表1    片芯的配方（毫克）
配方序号    1    2    3    4    5    6    7
奥美普拉唑    15.0    15.0    15.0    15.0    15.0    15.0    15.0
乳糖    134.0    119.0    119.0    119.0    118.8    118.5    119.0
羟丙基纤维素
（低级取代）    5.0    5.0    5.0    5.0    5.0    5.0    5.0
羟丙基纤维素    1.0    1.0    1.0    1.0    1.0    1.0    1.0
滑石    5.0    5.0    5.0    5.0    5.0    5.0    5.0
Na2HPO4- 15.0 - - 0.2 - -
十二烷基硫酸钠    -    -    -    -    -    0.5    -
MgO    -    -    15.0    -    -    -    -
Mg（OH）2- - - 15.0 15.0 15.0 -
合成的含水滑块石
〔Al2O3·6MgO. - - - - - - 15.0
CO2.12H2O〕
总计    160.0    160.0    160.0    160.0    160.0    160.0    160.0
表2    肠溶衣层的配方（毫克）
配方序号    Ⅰ    Ⅱ    Ⅲ    Ⅳ
隔离层（内层）：
羟丙基纤维素    -    2.0    2.0    2.0
氢氧化镁    -    -    0.3    -
合成的含水滑块石    -    -    -    0.3
隔离层（外层）：
羟丙基纤维素    -    2.0    2.0    2.0
肠溶衣层：
邻苯二甲酸羟
丙基甲基纤维素    7.0    7.0    7.0    7.0
鲸蜡醇    0.5    0.5    0.5    0.5
所得的片剂在通常所说的加速条件（即40℃75%相对湿度）下以开的形式贮存，观察其外观随时间的推移的变化。在上述条件下贮存六个月相当于在通尚常温度下贮存三年。如果药物在上述条件下贮存大约一星期仍然是完整无变化的，则表示实际应用时可以保证有较高的稳定性。结果总结于表3中，从表中可见，当镁化合物包含在内隔离层中时，可得到显著的稳定作用。
表3    稳定作用（制剂的外观）
片芯材料
包衣层    1    2    3    4    5    6    7
开始    C    A    A    A    A    A    A
Ⅰ.60℃;7天以后    E    D    C    C    C    C    D
40℃，75%相对湿
度;7天以后    F    E    B    B    B    B    E
开始    A    A    A    A    A    A    A
Ⅱ.60℃;7天以后    E    B    A    A    A    A    C
40℃，75%相对湿
度;7天以后    E    D    A    A    A    A    D
开始    A    A    A    A    A    A    A
Ⅲ.60℃;15天以后    B    A    A    A    A    A    A
40℃，30天以后    A    A    A    A    A    A    A
40℃，75%相对湿
度;15天以后    B    A    A    A    A    A    A
开始    A    A    A    A    A    A    A
Ⅳ.60℃;15天以后    B    A    A    A    A    A    A
40℃，30天以后    A    A    A    A    A    A    A
40℃，75%相对湿
度;15天以后    B    A    A    A    A    A    A
A：白色，    B：棕白色，    C：暗棕色，
D：浅棕色，    E：棕色，    F：深棕色。
上表中评为A（白色）的所有样品表示即使在表面有裂缝也无任何 变色现象。评价为B（棕白色）的样品在外观上内有一点变化，但在裂缝表面可观察到一些变色现象。
表4列出了按照实例1（配方4-Ⅳ）配制的奥美普拉唑的稳定性试验结果。该配方组合物于室温下在指示时间内贮存在密闭的玻璃瓶中，该试验清楚地表明，可获得稳定性非常高的制剂。
表4    肠溶衣的奥美普拉唑制剂的稳定性
（配方4-Ⅳ的片剂）
贮存时间    外观    奥美普拉唑含量（%）
试验开始    白色    100.0
于室温下一年    白色    99.9
于室温下二年    白色    100.0
实例2
未包衣的丸剂
Figure 871032848_IMG5
将无水成份（Ⅰ）预先在搅拌器中混匀，加入含有混悬的奥美普拉唑的制粒液体（Ⅲ），用湿法将团块混合至适当均匀。湿团块经挤压机挤压并制成丸剂。将丸剂干燥并按适当的颗粒大小进行分类。
底包衣的丸剂
未包衣的奥美普拉唑丸剂    6000克
Figure 871032848_IMG6
在流化床装置中将聚合物溶液（Ⅲ）喷雾到未包衣的丸剂上，喷雾器放置于上述流化床装置上面。
包有肠溶衣的丸剂
底包衣的丸剂    500克
Figure 871032848_IMG7
在流化床装置内用置于流化床上面的喷雾器将聚合物溶液（Ⅳ）喷雾到底包衣的丸剂上。干燥至水份含量为0.5%以后，将肠溶衣丸剂分类，并装填到硬胶囊内，其量为225毫克，相当于20毫克奥美普拉唑。30粒胶囊装入带有干燥剂的容器内，并密闭。
实例3
本实例叙述了可用于底包衣的各种聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇。
未包衣的丸剂
Figure 871032848_IMG8
未包衣的丸剂按实例2所述方法制备。
底包衣的丸剂
Figure 871032848_IMG9
底包衣的丸剂按实例2所述方法制备。
包有肠溶衣的丸剂
肠溶衣丸剂按实例2所述方法制备。
实例4
未包衣的丸剂
未包衣的丸剂按实例2所述方法制备。
底包衣的丸剂
未包衣的丸剂    500克
Figure 871032848_IMG12
底包衣的丸剂按实例2所述方法制备。
包有肠溶衣的丸剂
底包衣的丸剂    500克
Figure 871032848_IMG13
肠溶衣丸剂按实例2所述方法制备。
实例5
本实例叙述了可用作肠溶衣材料的各种聚合物，例如邻苯二甲酸乙酸纤维素，聚一（乙酸乙烯酯/乙烯醇邻苯二甲酸酯），邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，聚一（甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯），聚一（丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯）。上述聚合物可以与增塑剂一起应用，或单独应用，增塑剂有例如聚乙二醇、甘油三乙酸酯、二甲基聚硅氧烷、Citroflex
Figure 871032848_IMG14
、鲸蜡醇、十八烷醇、邻苯二甲酸二乙酯。
肠溶衣丸剂也可用以水为基质的聚合物分散剂，如Aquateric（FMC公司）、Eudragit
Figure 871032848_IMG15
L100-55、包衣CE 5142（BASF）进行制备。
未包衣的丸剂
Figure 871032848_IMG16
未包衣的丸剂按上述方法进行制备。
底包衣的丸剂
将未包衣的丸剂按实例2所述方法包底衣。
肠溶衣丸剂
底包衣的丸剂    500克
肠溶衣丸剂按上述方法进行制备
实例6
含奥美普拉唑钠盐的配方
未包衣的丸剂
除了用奥美普拉唑钠盐和混合物Ⅰ中其他成分一起加入之外，其余可按实例2所述方法制备该制剂。
底包衣的丸剂
未包衣的丸剂    500克
用Ⅲ包底衣的丸剂    500克
Figure 871032848_IMG20
按前述方法在流化床中依次将二个底包衣层（Ⅲ和Ⅳ）包到未包衣的丸剂上。
包有肠溶衣的丸剂
底包衣的丸剂    500克
Figure 871032848_IMG21
肠溶衣丸剂按实例2所述方法制备。
实例7和8
含奥美普拉唑镁盐的配方
未包衣的丸剂    实例编号
7    8
Figure 871032848_IMG22
除了用奥美普拉唑镁盐和混合物Ⅰ中其他成分一起加入外，其余可按实例2所述方法制备该制剂。
底包衣的丸剂    实例编号
7和8
未包衣的丸剂    500克
Figure 871032848_IMG23
该丸剂按实例2所述方法制备。
包有肠溶衣的丸剂    实例编号
7和8
底包衣的丸剂    500克
Figure 871032848_IMG24
该肠溶衣丸剂按实例2所述方法制备。
实例9和10
制备片剂
片芯    实例编号
9    10
奥类普拉唑    400克    -
Figure 871032848_IMG25
硬脂酸镁    30克    30克
将粉状混合物Ⅰ仔细地混匀并用溶液Ⅱ制成颗粒。湿的块团在流化床干燥器中通入50℃空气干燥30分钟。然后经干燥的混合物强制通过孔经为0.5毫米的筛子。与硬脂酸镁混合后，在压片机上将颗粒用6毫米冲头压成片剂。片剂重100毫克。
底包衣
含奥类普拉唑的片剂在多孔包衣锅装置中用约10%（重量）羟丙基甲基纤维素水溶液包底衣。
含奥类普拉唑钠盐的片剂用干包衣技术包底衣，含有以下成分的片剂颗粒按下法制备：
无水乳糖    4000克
聚乙烯吡咯烷酮（PVP）    180克
乙醇95%    420克
硬脂酸镁    42克
乳糖用PVP乙醇溶液制成颗粒并干燥，干燥后与硬脂酸镁混合。
应用Manesty Dry CotaR压片机将颗粒用干法包在实例9的片芯周围。干法包衣片剂的片重为475毫克，每片含20毫克奥美普拉唑。
肠溶衣
上面制得的底包衣片剂应用相同的包衣溶液包肠溶衣：
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素    1500克
鲸蜡醇    105克
二氯甲烷    15000克
异丙醇    15000克
蒸馏水    3150克
在多孔包衣锅中进行包衣。每公斤片剂需应用约1公斤的包衣溶液。
比较例Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ
下述实例叙述了当底包衣层不存在时，应用的缓冲盐发挥了肠溶衣奥美普拉唑丸剂的作用。为使产品能够长期贮存，需要大量的缓冲盐。同时，该类型丸剂的抗酸性较差。参见上述实例4。
未包衣的丸剂    比较例编号
Ⅰ    Ⅱ    Ⅲ
Figure 871032848_IMG26
按以上实例2所述方法制备未包衣的丸剂。
包有肠溶衣的丸剂
未包衣的丸剂    500克
按以上实例2所述方法制备未包衣的丸剂。
例Ⅳ
该配方与以上实例6是相同的，但不用底衣层。
未包衣的丸剂
Figure 871032848_IMG28
未包衣的丸剂    500克
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素    57克
Figure 871032848_IMG29
肠溶衣丸剂按实例2所述方法制备。
例Ⅴ
该配方与以上实例8是相同的，但不用底衣层。
未包衣的么剂
Figure 871032848_IMG30
按实例8所述方法进行制备。
包有肠溶衣的丸剂
未包衣的丸剂    500克
Figure 871032848_IMG31
该丸剂按以上实例2所述方法制备。
肠溶衣丸剂的特性
对于以上实例2～8和比较例Ⅰ-Ⅴ，进行以下一项或两项的研究。
抗酸性
按以下方法进行下面配方抗酸性的研究：将配方组合物加到美国药典规定的胃液〔不用酶，37℃（桨式搅棒）100转/分〕中。2小时后，测定配方中实际仍然完整的奥美普拉唑的量。
在缓冲溶液中的溶解速率
为了确定在小肠中的溶解速率，将配方加入到缓冲溶液中。缓冲溶液于37℃，置于美国药典规定的溶解仪NO.2（桨式搅棒）上，100转/分。10或30分钟后测定溶解的奥美普拉唑的量。结果列于下面表5。
表5
例号    奥美普拉唑含量    抗酸性，2小时后未    10或30分钟后，不同
毫克/克    受损的奥美普拉唑    PH∶S条件下溶解的奥
的量（%）    美普拉唑（%）
%    PH    分
2    89.2    95    100    6.8    10
3    90    96    91    6.0    10
4    88    89    ＊）
5    82    93    70    7.5    30
6    81.3    87    93    6.8    10
7    91    95    ＊＊）
8    89    98    ＊＊）
Ⅰ    93    97    ＊）
Ⅱ    92    94    ＊）
Ⅲ    94    58    ＊）
Ⅳ    86.5    4
Ⅴ    91    93    ＊＊）
＊）研究配方在附有干燥装置的玻璃瓶中贮存期间的稳定性。实例4的配方于+50℃贮存一个月后，在外观或理化性质上无实质变化。例Ⅰ和Ⅱ的丸剂由于降解变成棕色，而例Ⅲ的丸剂仍保持原有的白色。
＊＊）实例7和8的配方为白色，并不受包衣方法的影响。例Ⅴ的肠溶衣丸剂的肠包衣过程中已经变色，其中肠溶衣直接应用在实例8的芯上。
进一步的比较试验
本实例表明了本发明制剂水份含量对贮存稳定性的影响。
将本发明的奥美普拉唑丸剂与水份含量较高的奥美普拉唑丸剂的稳定性进行比较。根据本发明，制备含水量为1%的奥美普拉唑丸剂。其它二个相同配方规定含水量分别为2%和5%。将三个配方装入不含干燥剂的密闭容器内，于+50%贮存一个月，一个月后打开密闭容器，用高压液相色谱分析奥美普拉唑的含量。根据本发明制备的配方，奥美普拉唑的开始的含量为98.5%，其它二个含水量分别为2%和5%的配方实际上完全降解了或仅含微量未降解的奥美普拉唑。
讨论
从表5所示的结果可以看出，抗酸性合格的含有奥美普拉唑的制剂可应用常规的肠溶衣技术制备（见例Ⅰ，Ⅱ和Ⅴ）。显然，在提高贮存温度的短期贮存试验（例Ⅰ和Ⅱ）中由于出现了变色，或在包肠溶衣过程中已经出现降解，可见例Ⅰ、Ⅱ）中由于出现了变色，或在包肠溶衣过程中已经出现变色（实例Ⅴ），这些均表明奥美普拉唑已经降解，可见例Ⅰ、Ⅱ和Ⅴ制剂的贮存稳定性是不合格的。
如果芯子中碱性物质的量增加到一定水平，其中奥美普拉唑具有满意的贮存稳定性（例Ⅲ），或如果在芯子制备中应用奥美普拉唑的碱性盐（例Ⅳ），而且没有本发明的隔离层，那么抵抗在酸性介质中溶解的能力就会变得很低，结果大部份或所有的有效物质早在胃中降解，因此它对胃酸分泌不产生影响。
当按照本发明实例4进行制备时，可获得抗胃液效果好并在长期贮存中具有良好稳定性的制剂。这与实例Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中的制剂大不相同，实例Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的制剂或者可以得到合格的抗酸性或者可以得到合格的贮存稳定性，但不是两者都可得到。可以在本发明实例7和8的制剂与省去隔离层的例Ⅴ的制剂之间进行同样的比较，实例8的芯子中包含缓冲物质，氢氧化镁，对于这一点实例7和8是不同的。与实例7相比，这进一步提高了实例8的抗酸性和贮存稳定性。
进一步的比较试验表明，制剂中水份含量低是十分重要的。
为了制备奥美普拉唑的药用口服制剂，该制剂在长期贮存中具有较好的稳定性并在服药后在胃中停留期间也具有较好的稳定性，可按下述方法进行制备：
a）芯子材料包括奥美普拉唑与一个或多个呈碱性反应的化合物的混合物，或奥美普拉唑有选择的呈碱性反应的盐与呈碱性反应的化合物的混合物。
b）芯子材料用一种或几种惰性的、在水中可溶的或在水中能迅速崩解的层包底衣，底衣层把呈碱性反应的芯子与肠溶衣隔开。底衣层可有选择的含有pH缓冲化合物。
c）底包衣的芯子用不溶于酸的肠溶衣包衣，肠溶衣中可有选择地含有增塑剂。
生物药剂学的研究
给12名健康的，青年男性志愿者按以下方法服用实例2的硬明胶囊剂：
志愿者从实验前一天晚上10点种开始禁食。早晨来到实验室，采O时血样，将一粒按实例2制备的奥美普拉唑胶囊和150毫升自来水一起服用，当天再采血样。
另一实验中相同志愿者服用20毫克奥美普拉唑（为奥美普拉唑的微小颗在碳酸氢钠水溶液中的混悬剂）。为了使奥美普拉唑在胃中降解减低到最小，在服用奥美普拉唑混悬剂之前给受试者服碳酸氢钠溶液，并且在服奥美普拉唑之后，每隔10分钟再四次给受试者服碳酸氢钠溶液。用高压液相色谱测定奥美普拉唑在血浆中的浓度（Persson，Lagerstrom和Grundevik.Scand    J.Gastroenterol    1985，20，（Suppl.108），71～77。表6列出血浆中药物的平均浓度。
表6
单次口服按实例2制备的含20毫克奥美普拉唑的硬明胶胶囊、20毫克奥美普拉唑的微小颗粒在碳酸氢钠水溶液中的混悬剂之后，血浆中的药物浓度（微摩尔/升）
时间（分钟）    胶囊剂    混悬剂
10    0.84
20    0.90
30    0.03    0.84
45    0.64
60    0.22    0.44
90    0.36    0.24
120    0.39    0.13
150    0.29
180    0.20    0.04
210    0.10
240    0.05    0.01
300    0.02    0
360    0.01
420    0
虽然两个制剂中奥美普拉唑在血浆中的浓度达到峰值的时间不同，但是两个制剂在生物学上是等效的。与混悬剂相比，胶囊剂的相对平均生物利用度为85%+23%（标准差）。比较是以各个血浆浓度与时间的关系曲线下的总面积为基础。
因此应用根据本发明制备的胶囊剂，可以得到与含有相同量微小颗 粒有效成分的混悬剂相同的生物利用度。但是应该注意，服用混悬剂时还必须时常给患者服碳酸氢钠，以便使吸收之前于胃中降解的奥美普拉唑减低到最少。

Claims (7)

1、一种制备用于治疗胃肠疾病的含有奥美普拉唑作为有效成分的口服药用制剂的方法，该方法包括：
a)制备芯子材料，包括将奥美普拉唑与一种或多种呈碱性反应的化合物混合制成片或小球，或将奥美普拉唑有选择的呈碱性反应的盐与呈碱性反应的化合物制成片或小球；所说呈碱性反应的化合物是选自氧化镁，氢氧化镁或碳酸镁，氢氧化铝，碳酸，磷酸或柠檬酸的铝、钙、钠或钾盐，复合的铝/镁化合物Al2O3、6MgO、CO2·12H2O或MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O，其中n不是整数，并且小于2；
b)将芯子材料包上一层或多层呈惰性反应的底包衣层，该底包衣层含有在水中可溶的或能迅速崩解的片剂赋形剂或水可溶的能形成膜的聚合化合物，在呈碱性反应的芯子和外层肠溶衣之间的底包衣层，还可以有选择地含有缓冲pH的碱性化合物；所说底包衣层选自氧化镁、氢氧化镁或复合物Al2O3·6MgO·CO2·12H2O或MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O中一种或一种以上的物质，其中n不是整数，并且小于2，或选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；
c)将包有底包衣层的芯子用不溶于酸的肠溶衣包衣，肠溶衣中可有选择地含有增塑剂。
2、按照权利要求1所述的方法，其中底包衣包括二层或多层底层。
3、按照权利要求1所述的方法，其中碱性芯子含有奥美普拉唑和使奥美普拉唑微小环境的pH值为7～12的缓冲pH的碱性化合物。
4、按照权利要求1所述的方法，其中碱性芯子含的奥美普拉唑的碱性盐是其钠、钾、镁、钙或铵盐。
5、按照权利要求4所述的方法，其中碱性芯子含有奥美普拉唑的碱性盐与惰性的碱性化合物的混合物。
6、按照权利要求1所述的方法，其中肠溶衣包括邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯或聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯，并可以有选择地含有增塑剂。
7、按照权利要求1所述的方法，其中制得的含有奥美普拉唑制剂是水份含量不超过1.5%（重量）的最后剂型。
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