JPS62258320A - 内服用新規医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は経口投与用のオメプラゾールを含有する新規安
定な医薬製剤、かかる製剤の製造方法ならびにその使用
時、胃酸の分泌に影響を与え、胃腸細胞保護効果を与え
る方法に関する。

〔従来技術〕

たとえばＨＰ＾１（１１）０５１２９からは、オメプラ
ゾール、すなわち５−メトキシ−２−（（（４−メトキ
シ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル）スル
フィニル）−ＩＨ−ベンズイミダゾールは胃酸分泌の強
力な抑制剤であることが知られている。

オメプラゾールは胃液の分泌に対して強力な抑制作用を
示しくＬａｎｃｅｔ、　Ｎｏｖ、　２７＋　１９８２＋
　ｐ、１２２３〜１２２４）　、胃、十二指腸潰瘍の治
療に使用することができる。しかしながら、オメプラゾ
ールは酸反応媒体や中性媒体で分解／変換を受ける。４
より小さいｐ１直の水溶液でのオメプラゾールの半減期
は１０分より短い、また中性のｐＨ値では分解は急速に
進み、例えばｐＨ＝７ではオメプラゾールの半減期は約
１４時間であるのに対し、高ｐＨ値では溶液中での安定
度はずっと良い（Ｐｉｌｂｒａｎｔ、　Ｃｅｄｅｒ−ｂ
ｅｒｇ：　５ｃａｎｄ、　Ｊ、　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅ
ｒｏｌｏｇｙ＋　１９８５；　２０（ｓｕｐｐｌ、１０
８）　ｐ、１１３−１２０）、安定度の側面は固相でも
同様である。オメプラゾールの分解は酸性反応化合物に
よって接触され、アルカリ性反応化合物との混合物で安
定化される。オメプラゾールの安定度は湿気や有ａ溶媒
によっても影響される。

オメプラゾールの安定性についていわれていることから
は、小腸に分解せずに到達するためにはオメプラゾール
の経口投薬形は酸性、反応性の胃液との接触から保護し
なければならないことは明らかである。

ヒトの薬学研究において、オメプラゾールの製剤投薬形
からの解離速崩はオメプラゾールの一般循環系への総吸
収度に影響しうろことが分かった（Ｐｉｌｂｒａｎｔ、
　Ｃｅｄｅｒｂｅｒｇ：　５ｃａｎｄ、　Ｊ、　Ｇａｓ
ｔｒｏｅｎｔｅｒ−ｏｌｏｇｙ、　１９８５；　２０（
ｓｕｐｐｌ、　１０Ｂ）　ｐ、１１３−１２０）−充分
生体で存効なオメプラゾールの投薬形は胃腸管の中央に
近い部分で急速に活性薬品を解離しなければならない。

オメプラゾールを酸性の胃液との接触から防ぐようなオ
メプラゾールの製剤投薬形を得るためには、核部分は腸
溶皮膜で被覆されなければならない。従来の腸溶皮膜は
、しかしながら、酸性化合物で作られている。もしその
ような従来の腸溶皮膜で被われるならば、オメプラゾー
ルはそれとの直接、間接の接触によって急速に分解し、
その結果その製剤はひどく変色し、時間の経過とともに
オメプラゾール含量を失う。

貯蔵安定性を向上させるためには、オメプラゾールを含
む核部分はアルカリ反応成分をも含まなければならない
。そのようなアルカリ性核部分が成る量の従来の腸溶皮
膜用ポリマー、たとえばセルロースアセテートフタレー
ト−それはその皮膜と核に含まれる活性医薬品との小腸
の中央部での溶解を可能にするが−でＵＡｔ＠皮膜を施
されるとき、それは胃液、水を腸溶皮膜を通って核部分
内にある程度拡散させることもでき、その間、その投薬
形は小腸に注がれる迄は胃の中に存在する。胃液の拡散
水は腸溶皮膜層の極めて近くで核部分を溶解し、そこで
被覆投薬形の内部でアルカリ溶液を形成する。このアル
カリ溶液は腸溶皮膜と干渉し、最終的にはそれを溶解す
る。

オメプラゾールの腸溶皮膜を施した投薬形は上に引用し
た５ｃａｎｄ、　Ｊ、　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏ
ｇＶ、　１９８５；２０（ｓｕｐｐｌ、）　１１３４２
０頁にＰｉｌｂｒａｎｔとＣｅｄｅｒｂｅｒｇによって
報告された。この文献は従来の腸溶皮膜を施した投薬形
を述べており、それが臨床研究には受容できる貯蔵安定
性を持つと述べている。この投薬形の安定性は市販され
る製剤の投薬形に要求される長期貯蔵の間には不充分で
あることが後になって分かった。

もしオメプラゾールを従来通りに調製するならば、特に
耐湿性の点で、安定性は満足できないものであるので、
その不都合をできるだけ少なくするために特殊な防湿包
装が採用された。しかしながらこれは今日の医薬品流通
システムではその問題点に対する満足すべき解決を何ら
もたらさないのみならず、コストの増大に導く。この様
な事情から、安定性の良いオメプラゾールの新規な腸溶
製剤の開発が要請されていた。

ＤＢ−Ａｔ　３０４６５５９には投薬形に被覆する方法
が記載されている。最初、投薬形は微結晶性セルロース
を含む水不溶性層で、次いで結腸で活性医薬を解離する
投薬形を達成するために第２腸溶皮膜で、被覆される。

この製剤方法では、オメプラゾールが小腸で所望の解離
を行わないであろう。

ＵＳ−Ａ　２５４０９７９は腸溶皮膜を施した経口投薬
形を記載しているが、それによれば、腸溶皮膜は水不溶
性“ワックス”層の第２および／または第１コーテイン
グと組み合わせられている。この調製方法はオメプラゾ
ールを含む核部分には適用できない、というのはセルロ
ースアセテートフタレート（ＣＡＰ）のような物質とオ
メプラゾールとの直接接触がオメプラゾールの分解と変
色を惹き起こすからである。

ＤＢ−Ｂ２２３３６２１８は１種以上の従来の腸溶皮膜
ポリマーと１種以上の不溶性セルロース誘与体との混合
物からなる透析膜を製造する方法を記載する。この様な
膜は胃液中でオメプラゾールを適切に保護しない。

ＤＨ−Ａｔ　１２０４３６３は３層被覆方法を説明する
。

第１層は胃液で溶解するが、腸液では不溶性である。第
２層はｐｌ−１に係わりなく水溶性であり、第３層は腸
溶皮膜である。ＤＨ−Ａｌ　１６１７６１５に記載され
た製剤法のみならず、この製剤法もまた胃液中では溶け
ないが腸液中ではゆっくり溶ける投薬形をもたらす。こ
のような製剤法はオメプラゾールには用いることができ
ず、この場合、小腸での医薬品の急速な解離が必要とさ
れる。

ＤＥ−＾１１２０４３６３は回腸での医薬品の解離を達
成するために３層を被覆することを述べているが、この
ような目的は本発明の範囲外である。

ＧＢ−＾１４８５６７６は活性医薬および泡起系、たと
えば炭酸塩および／または重炭酸塩と製薬上受容される
酸との組合わせ、を含む核に腸溶皮膜を施すことにより
小腸内で泡立つような製剤を得る方法を述べている。こ
の製剤はオメプラゾールを含む医薬品投薬形には採用す
ることができない、というのは核の中のオメプラゾール
と接する酸の存在がオメプラゾールの分解をもたらすこ
とになるからである。

ＷＯ／８５１０３４３６は一定のｐＮと一定の拡散速度
を保持するために、たとえば燐酸二水素ナトリウムのよ
うな緩衝剤成分を混合した活性医薬を含む核部分が、拡
散を制御する第１コーテイングで被覆された医薬製剤を
記載する。この製剤は小腸での迅速な解離が望ましい場
合、オメプラゾールに採用できない。腸溶皮膜を核部分
に直接適用することはまた、オメプラゾールを含むその
〆・うな投薬形の貯蔵安定性に悪影響を与える。

〔発明が解決しようとする問題点〕

このようにオメプラゾール製剤の安定性は充分なもので
はなく、また耐湿性に乏しいため、従来は特殊な防湿包
装が施されていたが、この様な方法は現実の医薬の流通
状態を考えると必ずしも万全なものとは言い難く、かつ
特殊な防湿包装の使用は経済上不利である。従って、安
定性のよいオフプラゾール腸溶性製剤の開発が必要であ
った。

本発明の目的は酸媒体中で耐溶解性であり、中性からア
ルカリ性媒体中で迅速に溶解し、長期貯蔵中皮定性の良
い、腸溶皮膜を施したオメプラゾールの投薬形を提供す
ることである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の新規投薬形は次のような特徴を有する。

即ちオメプラゾールをアルカリ化合物と混合し、または
オメプラゾールのアルカリ塩を任意にアルカリ化合物と
混合したものからなる核部分を２以上の層（特に、２ま
たは３層）で被覆し、その場合第１ＦＪ／複数の第１層
は水溶性であるか、水で急速に分解し、非酸性かまたは
不活性の製薬上受容できる物質から成っている。この第
１層はアルカリ性核部分を腸溶皮膜である外層から分離
する。

最後の腸溶皮膜を施された投薬形は、長期貯蔵中その投
薬形の良好な安定性を得るために適当な方法で処理され
て、水分を極く低レベルに減らしている。

ｋ要分 最終混合物における好ましい濃度のオメプラゾールを得
るために、オメプラゾールは不活性の、。

好ましくは水溶性の、慣用の医薬成分と、そしてアルカ
リ反応性または不活性の、製薬上受容される物質（それ
は水が混合物の粒子に吸着されるかまたは少量の水が混
合物に添加されるとき、各オメプラゾール粒子の回りに
ｐｌｌ−７以上、好ましくはｐｌｌ−８以上の“局所的
ｐＨ（ｍｉｃｒｏ−ｐＨ）”を作り出す）と混合される
。このような物質は燐酸、炭酸、クエン酸または弱い無
機酸または有機酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩；制酸製剤に
普通使用される物質、たとえば水酸化アルミニウム、水
酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等；酸化マグネシ
ウムまたは複合物質、たとえばＡＩｔｏｓ・６ＭｇＯ・
ＣＯ８・１２１１．０　（ＭｇｈＡｌｔ（０１１）＋１
ＣＯｉ・４Ｈ！Ｏ）、−ｇｏ・＾１．０゜・２ＳｉＯ１
・ｎ１ｌｚｏ（但し、ｎは２未満の非整数）または類偵
化合物；有機ｐｉ緩衝剤、たとえばトリヒドロキシメチ
ルアミノメタンまたは他の類似の製薬上受容されるｐＨ
！１衝剤の中から選ぶことができるが、これらに限定さ
れるものではない、粉末混合物の安定な高ｐＨ値はオメ
プラゾールのアルカリ反応性塩、たとえばオメプラゾー
ルのナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カル
シウム塩等を用いることにより達成することができるが
、これら物質はたとえばＥＰ−Ａ２−１２４４９５に、
単独または既述のように慣用の緩衝剤との組み合わせの
形で記載されている。

粉末混合物は次いで慣用の製薬工程で小球、例えばペレ
ット、錠剤、軟または硬ゼラチンカプセルに調製される
。ペレット、錠剤、ゼラチンカプセルは次の加工のため
の核部分として使用される。

分星豆　　　　　　・ オメプラゾールを含有するアルカリ反応性核部分は遊離
のカルボキシル基を含む腸溶皮膜ポリマーから分離しな
ければならない、そのポリマーはさもないと被覆工程中
または貯蔵中にオメプラゾールの分解／変色を引き起こ
すからである。次に分離層と称する中間被覆層はまたｐ
Ｈ緩衝帯の作用をするが、その中で、外側からアルカリ
核部分内に拡散する水素イオンは、そのアルカリ核部分
から被覆された物質の表面へ拡散する水酸イオンと反応
することができる０分離層のｐＨ緩衝性はさらにその層
に、通常の制酸製剤のｉｌｌ！！に使用される化合物群
、たとえば酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭
酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウ
ム、炭酸アルミニウム、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミ
ニウム、ケイ酸カルシウム；アルミニウム／マグネシウ
ム複合物質、たとえばＡｈＯ＋・６ＭｇＯ−　Ｃｏ、・
１２１１ｚＯ（ＭｇａＡＩｚ（Ｏｆｆ）　＋ｈＣＯｓ　
’　４Ｈ！Ｏ）、ＭｇＯ・Ａｌ２Ｏ３・２Ｓｉ（ｈ　・
ｎＨ２Ｏ（ｎは前記と同意義）または類似化合物；ある
いは他の製薬上受容されるρ１１緩衝剤、たとえば燐酸
、クエン酸または他の適当な弱ｐｉＥ、機または有機酸
のナトリラム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩、アルミニウム塩から選ばれた物質を導入するこ
とにより強化することができる。

分離層は１以上の水溶性不活性層からなり、任意にｐＨ
緩衝性化合物を含んでいる。

分離層は核部分−ペレットまたは錠剤−に対し、慣用の
コーティング方法により、適当なコーティング用パンか
またはコーティング溶液として水および／または慣用の
有機溶媒を使用した流動床装置において適用することが
できる。分離層用物質は製薬上受容される水溶性の不活
性化合物またはフィルムコーティングの適用に使用され
るポリマー、たとえば糖、ポリエチレングリコール、ポ
リビニルとロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキ
シプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルアセクールジエチルアミノアセテート等
の中から選ばれる。分離層の厚さは２戸以上であり、小
球ペレットの場合、好ましくは４戸以上、錠剤の場合、
好ましくは１０戸以上である。

錠剤の場合、コーティングを適用するための他の方法は
乾燥コーティング技術によって行うことができる。最初
、オメプラゾールを含む錠剤は前記したように、圧縮さ
れる。この錠剤の周囲に適当な錠剤成形機を用いてＩＪ
！Ｊが圧縮される。外側の分離層は製薬上受容される水
溶性か水で急速に分解する錠剤の賦形剤から成っている
。分離層は１篇重以上の厚さを存する０通常の可塑剤、
着色剤、色素、二酸化チタン、タルクおよび他の添加剤
もまた分離層に含有させることができる。

ゼラチンカプセルの場合、ゼラチンカプセルは自身分離
層としての作用をする。

腸痘皮玖履 腸溶皮膜層は慣用のコーティング技術、たとえばパンコ
ーティングまたはポリマーの水および／または適当な有
機溶媒のＷｌ液を用いるか、前記ポリマーのラテックス
サスペンションを用いた流動床コーティングによって、
前記中間被覆を施された核部分に通用される。腸溶皮膜
ポリマーとしては、たとえば、セルロースアセテートフ
タレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、ポリビニルアセテートツクレート、カルボキシメ
チルエチルセルロース、メタクリル酸／メタクリル酸メ
チルエステル共重合体、たとえば商品名［！ｕｄｒａｇ
ｉＦ　Ｌ　１２．５またばＥｕｄｒａｇｉＰＬ　１（１
１）　（Ｒ４ｊｈｍＰｈａｒｍａ）として知られる化合
物、または腸溶皮膜として使用される類慎化合物が使用
される。

腸溶皮膜はまた水をベースにしたポリマー分散液、たと
えば商品名へｑｕａｔｅｒｉＰ（ＦＭＣＣｏｒｐｏｒａ
ｔｉｏｎ）＋Ｅｕｄｒａｇｉｔ”し　１（１１）−５５
　　（Ｒ８ｈｍ　　Ｐｈａｒｍａ）、　　Ｃｏａｔｉｎ
ｇ　　ＣＥ５１４２　（［１ＡＳＦ）を使用して適用す
ることができる。

腸溶皮膜層は任意に、製薬上受容される可塑剤、たとえ
ばセタノール、トリアセチン、クエン酸エステル、たと
えば商品名Ｃ１ｔｒｏｆｌｅｘ’　（Ｐｆｉｚｅｒ）と
して知られるもの、フタール酸エステル、コハク酸ジブ
チル、または類偵の可塑剤を含むことができる。可塑剤
の量は通常各腸溶皮膜ポリマーに応じて最適な世にする
ことができ、通常は腸溶皮膜ポリマーの１〜２０％の範
囲である。タルク、着色剤、色素などの分散剤もまた腸
溶皮膜層に含ませることができる。

かくして、本発明による特別な製剤はオメプラゾールと
アルカリ反応化合物を含む核部分あるいはオメプラゾー
ルのアルカリ塩と任意にアルカリ反応化合物々含む核部
分からなる。アルカリ反応核部分および／または活性成
分（オメプラゾール）のアルカリ塩はオメプラゾールの
安定性を高める。

水にｌｌｌ！濁された核部分は腸溶皮膜に使用されるポ
リマーが丁度溶解する溶液のｐｌ＋より高いｐｌ＋を持
つ溶液または懸濁液を形成する。核部分は、任意に腸溶
皮膜からアルカリ核部分を分離するρＩ＋緩衝物質を含
む、不活性水溶性のまたは水で急速に分解するコーティ
ングで被覆される。この分離層がないと、胃液に対する
抵抗性があまりにも短くなりそして／または投薬形の貯
蔵安定性が掻端に短くなる。中間被覆された投薬形は最
終的にその投薬形を酸媒体に不溶性にするが、中性から
アルカリ性の媒体、たとえば小腸の中心部分（？８解が
求められる場所）に存在する液体では急速に分解／？８
解する、腸溶皮膜で被覆される。

星肢皮策形 最終投薬形は腸溶皮膜を施された錠剤またはカプセルの
いずれでもよく、あるいはＩＩ　ｔ’Ｊ皮膜ペレットの
場合、硬ゼラチンカプセルまたはサツシュ（Ｓａｃｈｅ
ｔｓ）に分散されたペレット、または錠剤に調製された
ペレットでもよい、オメプラゾールを含む最終投薬形（
腸溶皮膜錠剤、カプセルまたはペレット）中の水分量は
低く、好ましくは１．５重量％以下に保つことが、貯蔵
中長期安定性にとって不可欠である。従って、腸溶皮膜
ペレットで充填された硬ゼラチンカプセルを含む最終包
装は乾燥剤も含んでいるが、それはカプセル内に充填さ
れたＩＩｉ溶皮膜ベレフト中の水分量が１．５重量％を
超えないレベルに、ゼラチン酸の水分を減らす。

甚 経口投薬形の製造方法は本発明の他の側面である。核部
分の形成後、核部分は初めに分離層で、次いで腸溶皮膜
層で被覆される。コーティングは上述のように行なわれ
る。

び／または胃腸細胞保護効果を与える点において特に有
利であ。それは１日当たり１回から数回投与される。活
性物質の代表的な１日当たり投与量は色々であり、種々
の要因たとえば患者の個別の要求、投与方法、疾病など
による。一般に、１日当たり投与量はオメプラゾール１
〜４（１１）ｗの範囲である。、新規経口投薬形を用い
たこの様な条件の治療方法は本発明の更に他の側面をな
すものである。

〔実施例〕

本発明は以下の実施例で詳細に説明する。

実施例１ 色々なマグネシウム化合物の効果を腸溶皮膜錠剤の形で
評価した。錠剤核部分は最初第１表に掲げた配合処方に
従って公知の技術により作り、続いて第２表に示す分離
層と腸溶皮膜層を適用した。

〔以下余白〕

第２表　皮膜用配合処方（ｗ） 処方Ｎｌ　　　　　　　　　　　ｒ　　　■　　ｍｒｖ
分離Ｎ（内側）： 七Ｆｏキシブ■ピルセルＩＩ−Ｘ　　　　　　　　　　
　　−２，０２，０２，０水酸化マグネシウム　　　　
　　　　　　　　　−　　　　　−０，３−合成しドｏ
Ｉｌルサイト　　　　　　　　　　　　−　　　　　−
−０，３分離層（外側）： 七Ｆｕキシブａピルセルｕ−ｘ　　　　　　　　　　　
　　−２，０２，０２，Ｑ腸溶皮膜層： 七ドＵキシブＵピルメチルセルａ−スフクレー）　　　
７．０　　　７．０　　　７．０　　　　？、０セチル
アルコール　　　　　　　　　　　　　　　　０．５　
　　０．５　　　０．５　　　０．５かくして得られた
錠剤をそのままオープンで所謂促進条件、即ち４０℃、
７５％相対湿度で貯蔵して、外観の経時変化を観察した
。このような条件下での６ケ月の貯蔵は常温での３年間
の貯蔵に相当する。この事はもし医薬品が上記条件で約
１週間元のままであるならば、実地の使用にとって充分
な高安定性が確保されうろことを意味する。

その結果は第３表にまとめて示す。同表から明らかなよ
うに、マグネシウム化合物が内側分離店に含まれるとき
顕著な安定化効果が達成される。

〔以下余白〕

上の表でＡ（白色）と評価された試料はすべて、割れた
表面でも変色を示さなかった。Ｂ（褐色がかった白色）
と評価された試料は外観の変化を殆ど示さなかったが、
割れた表面では変色が少し見られた。

第４表は実施例１　（処方１ｔｈ４−ｒＶ）によるオメ
プラゾール製剤に関する安定度試験の結果を示す。

この製剤は室温で、表示した時間、密閉ガラス瓶中で貯
蔵した。これは明らかに著しく高い安定度を有する製剤
が得られたことを実証する。

第４表　腸溶皮膜オメプラゾール製剤の安定性（処方患
４−ＩＭの錠７ＦＪ） 貯蔵時間　　　外観　オメプラゾール含量（％）試験開
始時　　白色　　　　　１（１１）．０室温で１年　　
白色　　　　　９９．９室温で２年　　白色　　　　　
１（１１）．０実施例２ 乾燥成分日）をミキサーで予備混合した。稈屑したオメ
プラゾールを含む顆粒化液体（ＩＩ）を添加し、得られ
た塊を適当な粘度に湿潤混合した。

湿った塊を押出機でプレスし、ペレットに球状化した。

ベレットを乾燥し、適当な粒径範囲に分粒した。

土工妻Ｊし左ヒム１ 中間被覆層なしのオメプラゾール ベレット　　　　　　　　　　　６（１１）０ｇ■　［
七ド吋ジプロピルメチルセルトス　　　　　　　　　　
　　　　　　２４０ｇＬ蒸溜水　　　　　　　　　　　
　４８（１１）ｇポリマー溶液（Ｉ［［）を中間被覆層
なしのベレット上に流動床装置でスプレーした。スプレ
ーガンは流動床の上に置かれた。

泊　・　　ペレット 中間被覆ペレット　　　　　　　　　５（１１）　ｇポ
リマー溶液（ＩＶ）を流動床装置内で床の上に置いたス
プレーガンで中間被覆ペレットの上にスプレーした。水
分含有１ｔｏ、５％に乾燥後、腸溶皮膜ペレットを分粒
し、硬ゼラチンカプセルに２２５■の量を充填したが、
この量はオメプラゾール２０■に相当した。３０個のカ
プセルを乾燥剤と共に密閉容器に詰めた。

実施例３ 本実施例では、中間被覆層として種々のポリマー、たと
えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチ
レングリコール、ポリビニルアルコールを使用すること
ができることを示す。

中間被覆層のないペレットは実施例２に記載の通り調製
された。

止１膚＋ヒＬ工 中間被覆層なしのオメプラゾール ペレット　　　　　　　　　５（１１）　　ｇ中間被覆
ペレットは実施例２に記載した通りに８周製された。

ン内　　　１ペレツト 中間被覆ペレット　　　　　　　　５（１１）　　ｇＬ
ｍ　９　／　−ｋ　　　　　　　６３０　。

腸溶皮膜を施したペレットは実施例２に記載したように
調製した。

実施例４ 中間被覆層のないペレットは実施例２に記載した通りに
ｉＡ製された。

土朋妻ＬＬｉヒム上 中間被覆層なしのオメプラゾール ペレット　　　　　　　　　　　　　５（１１）　ｇ中
間被覆ペレットは実施例２に記載した通りに調製された
。

腸溶皮膜被覆ペレット 中間被覆ペレット　　　　　　　　　５（１１）　［Ｉ
Ｖ　　「ヒトロキンブＵビルメチルセルロースフタレー
ト　　　　　　　　　　　　　４５ｇ腸溶皮膜ペレット
は実施例２に記載の通りに調製された。

実施例５ 本実施例は腸溶皮膜材料として種々のポリマーたとえば
、セルロースアセテートフタレート、ポリ　（ビニルア
セテート／ビニルアルコールフタレ−ト）、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、ポリ　（メタク
リル酸／メタクリル酸メチルエステル）、ポリ　（アク
リル酸／メタクリル酸メチルエステル）を使用すること
ができることを示す。そのポリマーは可塑剤、たとえば
ポリエチレングリコール、トリアセチン、ジメチルポリ
ノロキサン、Ｃｉ　Ｌｒｏｆ　ｌｅＲ商品名）、セチル
アルコール、ステアリルアルコール、ジエチルフタレー
トと共に／なしで適用することができる。

ＩＷ　ｉ８皮膜ペレ、トもまた水をヘースにしたポリマ
ー分１１り液、たとえばＡｑｕａＬｅｒｉｃ　（商品名
二ＦＭＣＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、　Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ■Ｌ　１（１１）−５５　　（商品名）。

Ｃｏａｔｉｎｇ　Ｃ１ｉ　５１４２　（ＢＡＳＦ）から
製造゛ごきる。

■「オノプラゾール　　　　　　　　　　５０　　ｇ中
間被覆なしのペレットは前記と同様にして調製した。

恵皿被又ヱと１上 中間被覆層なしのペレットは実施例２に記載した通りに
中間被覆層を施した。

ｎ沖　■　イペレノト 中間被覆ペレット　　　　　　　５（１１）ｇ腸溶皮膜
ベレットは上記と同様に調製した。

実施例６ オメプラゾール゛のナトリウム塩の場合の配合処方 り三水フクトース　　　　　　　　　　１２０ｇドロキ
ンプロピルセルロース　　　９０ｇ結晶セルロース　　
　　　　　　　６０ｇ製剤はオメプラゾールナトリウム
塩を混合物■の他の成分と共に添加する以外は実施例２
に記載した通りに調製された。

生温り工 中間被覆層なしのペレット　　　　５（１１）ｇ酸化ア
ルミニウム／炭酸マグネシウム　　　　　　　　　　　
４ｇ留水　　　　　　　　　　　　　４（１１）ｇ旧で
中間被覆したペレット　　　　　５（１１）ｇ２つの中
間被覆層、■と■は前述したように流動床装置で連続的
に中間被覆なしのペレットに適用された。

脱ユ叉双兼５ペレフト 中間被覆ペレット　　　　　　　　　５（１１）ｇ■　
「ヒドロキンプロピルメチルセルロースフタレート　　
　　　　　　　　　　５７ｇ腸溶皮膜を被覆したペレッ
トの製造は実施例２に記載した通りに行われた。

実施例７．８ オメプラゾールのマグネシウム塩の場合の配合処方 中間被覆なしのペレット 実施例階 ’ｚｋａイｆｓ７？’ｔ＞つＡ　　　−２（１１）ｇ■
　−ウリル硫酸ナトリウム　　　５ｇ　　　５ｇ「′ ７Ｍ留水　　　　　　　　　　５（１１）　ｇ　　３７
５ｇ製剤はオメプラゾールマグネシウム塩を混合物■の
他の成分と共に添加する以外は実施例２に記載の通りに
作られた。

主１にヒＬ工 実施例陽 ７．８ 中間被覆層なしのペレット　　５（１１）ｇペレットは
実施例２に記載した通りに調製された。

？　　　　ペレット 実施例寛 ７．８ 中間被覆ペレット　　　　　　５（１１）ｇ腸溶皮膜ペ
レンペレット例２に記載した通りに調製された。

実施例９．１０ 錠剤の製造 に爪板要分 実施例隘 ステアリン　酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　
　３０ｇ　　　　　３０ｇ粉末粉末物工は溶液■により
注意深く均質化し、粒状化された。湿ったその塊を流動
層乾燥機で５０℃の導入空気を用いて３０分間乾燥した
。乾燥混合物は次いで０．５鰭の孔を有する篩を通過さ
せた。

ステアリン酸マグネシウムと混合後、顆粒を錠剤成形機
で６ｆｉ°パンチを用いて錠剤にした０錠剤の重量は１
（１１）ｗであった。

ｌ　　コーティング オメプラゾールを含む錠剤に、穿孔コーティングパン装
置を用いて水溶液から約１０重量％のヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースで中間被覆コーティングをした。

オメプラゾールナトリウム塩を含む錠剤に乾燥コーティ
ング技術を用いて中間被覆層をコーティングした。次の
成分を含む錠剤顆粒： 無水ラクトース　　　　　　　４（１１）０　ｇポリビ
ニルピロリドン（ＰＶＰ）　　　　１８０　ｇエタノー
ル９５％　　　　　　　４２０ｇステアリン酸マグネシ
ウム　　　４２　ｇを次のようにして製剤した。ラクト
ースをＰＶＰのエタノール溶液で粒状化し、乾燥した。

乾燥後、ステアリン酸マグネシウムを混合した。

粒状塊を実施例９の錠剤核部分の周囲にマネスティドラ
イコタ■（Ｍａｎｅｓｔｙ　Ｄｒｙ　Ｃｏｔａ　：商品
名）錠剤成形機を用いて乾燥被覆した。乾燥被覆された
錠剤の錠剤重量は４７５■であった。各錠剤はオメプラ
ゾール２０１１１ｒを含んでいた。

Ｐ　　コーティング かくして得られた中間被覆された錠剤に同じコーティン
グ溶液を用いて腸溶皮膜を被覆した二ヒドロキシプロピ
ルメチルセルトスフタレート　　　　１　５（１１）　
　ｇセチルアルコール　　　　　　１０５ｇメチレンク
ロライド　　　１５（１１）０　ｇイソプロパツール　
　　　１５（１１）０　ｇ蒸留水　　　　　　　　　　
３１５０　ｇこの皮膜は穿孔コーティングパン装置で適
用された。錠剤１　ｋｇにつきほぼ１　ｋｇの量のコー
ティング溶液を適用した。

上較班 比較例■、■、■ これら比較例は中間被覆石が存在しない場合には、使用
した緩衝塩が腸溶皮膜を施したオメプラゾールベレフト
の性質に影響を与えることを示す。

製品に長期貯蔵期間を得るためには、大量の緩衝剤塩が
必要である。同時に、このタイプのベレットは耐酸性が
劣っている（上記実施例４を参照）。

。　　　なしのベレット 比較例隘 中間被ｆｆ１層なしのベレットは前記実施例２に記載の
通りに調製された。

易泊　　ン　ベレット 中間被覆層なしのベレット　　　５（１１）　ｇ腸溶皮
膜を施したベレットは前記実施例２に記載の通り調製し
た。

比較例■ この配合処方は前記実施例６と同じであるが、中間被覆
層は使用しなかった。

製剤は実施例６に記載した通りに調製された。

１泊　ｎ　　ベレット 中間被覆層なしのベレット　　　　　５（１１）ｇ腸熔
皮膜を施したベレットは実施例２に記載したように製剤
した。

比較例Ｖ この配合処方は前記実施例８と同じであるが、中間被覆
層は使用しなかった。

製剤は実施例日に記載した通りに調製された。

腸沖　　皮イペレット 中間被覆層なしのベレット５（１１ ）ｇペレットは実施例２に記載した通りに調製した。

易溶　汀　　ベレットの 前記実施例２〜８と比較例ｒ−ｖとによる製剤について
次の研究を行なった。

旦鼓枚 配合組成物の耐性を次のようして調べた。配合組成物を
胃液ＵＳＰ　（酵素なし）に３７℃で（櫂状攪拌棒）　
　１（１１）ｒ／ｍｉｎで添加した。２時間後、組成物
中の元のままで残っているオメプラゾールの量を測定し
た。

皐′多゛溶ンでの？六”東門 小腸での溶解速度を確かめるために、配合組成物を緩衝
溶液に添加した。緩衝溶液３７℃、ＵＳＰ溶解装置ｌｌ
＆Ｌ２（櫂状攪拌棒）　　１（１１）ｒ／ｍｉｎ　、　
１０分または３０分後、溶解したオメプラゾールの量を
測定した。結果は次の第５表に示す。

ｃ以下余白〕 傘）配合組成物の安定性は乾燥具をも含むガラス瓶内で
の貯蔵中に調べた。５０℃で１ケ月貯蔵後、実施例４に
よる組成物は外観または物理化学的特性の変化なく、実
質的に元のままであった。比較例Ｉと■によるペレット
は分解のために褐色になるが、比較例■によるペレット
は元の白色のままであった。

零本）実施例７．８による組成物は白色でコーティング
工程によって影響を受けなかった。比較例■による腸溶
皮膜被覆ペレットは、腸溶皮膜コーティングが実施例８
による核部分に直接適用された場合、腸溶皮膜コーティ
ング工程中にすでに変色した。

その也の　串六テスト この例は本発明による製剤の湿分が貯蔵安定性に及ぼす
効果を証明する。

本発明によるオメプラゾールペレフトの安定性が高水分
含有量を有するオメプラゾールのそれと比較された。オ
メプラゾールペレフトは本発明により１％の水分量で調
製された。同じ組成物の他の２つの部分をそれぞれ２％
と５％の水分量に調整した。乾燥剤を含まない密閉容器
に詰めた３つの組成物を５０℃で１ケ月間貯蔵した。こ
の後、その包装を開けて、ペレットをオメプラゾールの
量についてＨＰＬＣによって分析した。本発明による組
成物は当初の値の９８．５％のオメプラゾール含量を有
していた。水分２％、５％をそれぞれ有する他の２つの
組成物は実質上完全に分解され、元のままのオメプラゾ
ールはほんの痕跡量を有するにすぎなかった。

考察 第５表に示した結果から、受容できる耐酸性を有するオ
メプラゾール含有配合組成物は慣用の腸溶皮膜コーティ
ング技術を用いることによって調製することができる（
例えば比較例Ｉ、■、■参照）ことが分かる。しかし、
比較例■、■、■による組成物の貯蔵安定性は、昇温貯
蔵温度で短時間貯蔵中（比較例！、■）または腸溶皮膜
コーティング工程中（比較例■）に既にオメプラゾール
の分解を示す変色が起こっているので、許容できないこ
とも明らかである。

核部分におけるアルカリ物質の量がオメプラゾールが受
容できる貯蔵安定性を有する（比較例■）レベルまで増
加させられるか、またはオメプラゾールのアルカリ反応
塩が核部分の調製に使用（比較例■）されるならば、そ
の場合、本発明の分離層がないと、酸媒体中での耐溶解
性は受は入れ難いほど低（なり、活性物質の大部分また
はすべてが胃の中で既に分解して、従ってそれは胃酸分
泌に何の効果も持たない。

調製が本発明によってたとえば実施例４のように行われ
るとき、長期貯蔵中良好な安定性のみならず胃液に対す
る良好な耐性が得られる。これは許容できる耐酸性と許
容できる貯蔵安定性のどちらかが達成できるが、両方と
もはそうでない比較例Ｉ、■、■の配合組成物と対照的
である。同じ比較は本発明の実施例７と８による配合組
成物と、分離層がない比較例Ｖによる配合組成物との間
ですることができる。実施例７と８は緩衝剤、水酸化マ
グネシウムが実施例８の核部分に含まれていた点て異な
る。これは実施例７と比較して、実施例８の貯蔵安定性
のみならず耐酸性をさらに改善する。

さらに他の比較テストは製剤中における低水分の重要性
が大きいことを示す。

かくして、長期貯蔵中良好な安定性と投与後背に滞留中
良好な安定性を与えるオメプラゾールの経口投与用医薬
製剤を調製するためには、その製剤は次のようにして作
られる： （ａｌ　　オメプラゾールをアルカリ反応化合物と共に
またはオメプラゾールのアルカリ反応塩を所望によりア
ルカリ反応化合物と共に混合したものを核部分中に入れ
る。

（ｂｌ　　核部分を１層以上の不活性、水溶性か水で急
速に分解する層で中間被覆するが、この層はアルカリ反
応核を腸溶皮膜と分は隔てる。中間被覆層は任意にｐ　
Ｈ４１街剤化合物を含んでいてもよい。

ｆｅｌ　　中間被覆された核部分は、任意に可塑剤を含
む酸不溶性腸溶皮膜で被覆される。

生立ｌ亙ヱ煎鼠叉 実施例２による硬ゼラチンカプセルが１２人の健康な若
い男性ボランティアに、次の様に投与された： 実験口の前夜午後１０時以降断食した後の朝にボランテ
ィアが実験室にやって来た。０時間の血液試料が取られ
た。実施例２によるオフプラゾールカプセル１個が１５
０ｄの水道水と共に投与された。その日のうちにさらに
血液試料が取られた。

別の実験において、同じボランティアは、重炭酸ナトリ
ウム水溶液に微粉砕オメプラゾールを懸濁した液の形で
２０■のオメプラゾールを投与された。オメプラゾール
の胃の中での分解を最小に減らすために、重炭酸ナトリ
ウム溶液がオメプラゾール懸濁液の投与直前と、さらに
薬品服用後１０分間隔で４回、与えられた。オメプラゾ
ールの血漿中の濃度は高圧液体クロマトグラフィーによ
って分析された（Ｐｅｒｓｓｏｎ、　Ｌａｇｅｒｓｔｒ
；ｍ、　Ｇｒｕｎｄｅｖｉｋ：５ｃａｎｄ、　Ｊ、　Ｇ
ａ５ｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１．１９８５＋　２０（Ｓｕｐ
ｐｌ、１０８）。

７ｌ−７７）、平均血漿濃度を第６表に示す。

第６表 実施例２による硬ゼラチンカプセルとして、および微粉
砕オメプラゾールの重炭酸ナトリウム溶液での）脈濁液
として、オメプラゾール２０ｗの１凹径口投薬量が与え
られた後の血ａ＝　ｒ３度（μｍｏｌ／Ｉ）。

時間（分）　　　カプセル　　　懸濁液１０　　　　　
　　　　　　　　０、８４２０　　　　　　　　　　　
　　０、９０３０　　　　　　０、０３　　　　０．８
４４５　　　　　　　　　　　　　０．６４６０　　　
　　　０、２２　　　　０．４４９０　　　　　　０、
３６　　　　０．２４１２０　　　　　　０、３９　　
　　０．１３１５０　　　　　　　　　０．２９ １８０　　　　　　０、２０　　　　０．０４２１０　
　　　　　　　０．１０ ２４０　　　　　　０、０５　　　　０．０１３（１１
）　　　　　　０．０２　　　　０３６０　　　　　　
０．０１ 血３’ｔ？Ｈ度は異なる時間でピークに達するが、２つ
の組成物は生物的に等価である。懸ｆ；Ｊ液と比較した
カプセルの平均相対パイオアへイラビリティは８５±２
３％（Ｓ、０．）であった。この比較は個々の血漿濃度
対時間カーブでの総面積に基づいていた。

従って、本発明によるカプセルを調製することによって
、同量の超微粉砕活性化合物を含むＱＪ液と同じパイオ
アへイラビリティを持った製剤を得ることができる。し
かしながら、懸濁液を投与するときは１．患者にはオメ
プラゾールの胃内での予備吸収・分解を最小にするため
に、屡々重炭酸ナトリウムも与えなければならないこと
にン主意すべきである。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）活性成分としてオメプラゾールを含有する経口医
   薬製剤において、オメプラゾールとアルカリ反応化合物
   とを含むか、またはオメプラゾールのアルカリ塩と任意
   にアルカリ反応化合物とを含む核部分、および該核部分
   の上に、１層以上の不活性中間被覆層とから構成されて
   おり、前記中間被覆層は、水溶性ないし水で急速に分解
   する錠剤の賦形剤、または重合体で水溶性のフィルム形
   成化合物と、任意にｐＨ緩衝性アルカリ化合物とからな
   り、かつアルカリ反応性核部分と腸溶皮膜である外層と
   の間にあることを特徴とする、経口医薬製剤。
2. （２）前記中間被覆層が１種以上の酸化マグネシウム、
   水酸化マグネシウムまたは複合物質〔Ａｌ＿２Ｏ＿３・
   ６ＭｇＯ・ＣＯ＿２・１２Ｈ＿２ＯまたはＭｇＯ・Ａｌ
   ＿２Ｏ＿３・２ＳｉＯ＿２・ｎＨ＿２Ｏ〕（但し、式中
   ｎは２未満の非整数である）からなることを特徴とする
   特許請求の範囲第（１）項記載の製剤。
3. （３）前記中間被覆層が２層以上からなることを特徴と
   する特許請求の範囲第（１）項記載の製剤。
4. （４）前記中間被覆層がヒドロキシプロピルメチルセル
   ロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリビニ
   ルピロリドンからなることを特徴とする特許請求の範囲
   第（３）項記載の製剤。
5. （５）前記アルカリ核部分がオメプラゾールと、オメプ
   ラゾールの微小周囲を７〜１２のｐＨ値とするｐＨ緩衝
   性アルカリ化合物からなることを特徴とする特許請求の
   範囲第（１）項記載の製剤。
6. （６）前記アルカリ化合物が１種以上の、酸化マグネシ
   ウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化
   アルミニウム、炭酸、燐酸またはクエン酸の各アルミニ
   ウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩
   、複合アルミニウム／マグネシウム化合物：Ａｌ＿２Ｏ
   ＿３・６ＭｇＯ・ＣＯ＿２・１２Ｈ＿２ＯまたはＭｇＯ
   ・Ａｌ＿２Ｏ＿３・２ＳｉＯ＿２・ｎＨ＿２Ｏ（但し、
   ｎは２未満の非整数）からなることを特徴とする特許請
   求の範囲第（５）項記載の製剤。
7. （７）前記アルカリ核部分がオメプラゾールのナトリウ
   ム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩また
   はアンモニウム塩のようなアルカリ塩からなることを特
   徴とする特許請求の範囲第（１）項記載の製剤。
8. （８）前記アルカリ核部分が不活性アルカリ化合物と混
   合されたオメプラゾールのアルカリ塩からなることを特
   徴とする特許請求の範囲第（７）項記載の製剤。
9. （９）前記腸溶皮膜がヒドロキシプロピルメチルセルロ
   ースフタレート、セルロースアセテートフタレート、メ
   タクリル酸／メタクリル酸メチルエステル共重合体また
   はポリビニルアセテートフタレートからなり、任意に可
   塑剤を含むことを特徴とする特許請求の範囲第（１）項
   記載の製剤。
10. （１０）オメプラゾールを含む最終投薬形の水分量が１
    ．５重量％を超えないことを特徴とする特許請求の範囲
    第（１）項記載の製剤。
11. （１１）オメプラゾールに１種以上のアルカリ反応化合
    物を混合した核部分またはオメプラゾールのアルカリ塩
    に任意に１種以上のアルカリ反応化合物を混合した核部
    分を、１層以上の不活性中間被覆層で被覆し、その後、
    該中間被覆層を有する核部分をさらに腸溶皮膜で被覆す
    ることからなる、オメプラゾールを含有する経口医薬組
    成物を調製する方法。